技术领域本发明涉及化学药领域，具体涉及凝胶型阳离子交换树脂在提升卫矛醇溴化反应收率的用途。
背景技术：
二溴卫矛醇又称二溴半乳糖醇，为二溴甘露醇的异构体，结构如下：二溴卫矛醇本身具有药理活性，也是很多化合物的前体。关于二溴卫矛醇的合成，已公开了以下制备方法：“抗癌剂二溴卫茅醇的合成”《江西医学院学报》1984年第二期公开的制备方法为：在常压下从卫茅醇合成二溴卫茅醇最佳温度为90℃(±1℃)适宜加热时间为9小时；氢溴酸浓度应不低于69-70％，否则收率大大降低；重结晶溶液沸点不能太高，加热时间不能太长，否则都会显著降低产率。采用该方法得到的重结晶二溴卫矛醇最高收率为40％(以摩尔计)。“水溶液中二溴卫茅醇的稳定性指示高压液相色谱”《国外医药.合成药.生化药.制剂分册》1989年第10卷第4期，亦提到了二溴卫矛醇的制备方法：将半乳糖醇400mg置于冷冻玻璃反应釜并溶于浓HBr1.2ml中，密闭该容器，在70水浴中加热12小时，将混合液倒入3g冰中，DBD立即结晶，待冰全部溶解后，滤过，滤渣溶于热甲醇中，重结晶。”该方法所得二溴卫矛醇的收率没有公开，且浓HBr指的是HBr的醋酸溶液。按目前已公开的技术方法，所得的二溴卫矛醇结晶纯度低、收率不稳定；相应的精制手段也未见任何的公开报道。卫矛醇几乎不溶于常规溶媒中。上述报道使用溴化氢的冰醋酸溶液进行溴代反应，所得结晶晶粒很小，颜色偏深，不易清洗及过滤，收率不高；用氢溴酸法制备时，氢溴酸浓度要求含量在69％以上，对熟练的操作人员，才能获得少量的二溴卫矛醇，只有当氢溴酸浓度在80％以上时，才能获得30％左右的收率，但产品颜色为棕褐色；同时，目前市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62％，超过此浓度，必须自己配制，工艺复杂，不适用于公斤级以上的产业化合成。阳离子交换树脂，一种化学物质，主要用于制造精糖和高级食用糖浆的提纯。凝胶型阳离子交换树脂的高分子骨架，在干燥的情况下内部没有毛细孔。它在吸水时润胀，在大分子链节间形成很微细的孔隙，通常称为显微孔(micro-pore)。湿润树脂的平均孔径为2～4nm。这类树脂较适合用于吸附无机离子，它们的直径较小，一般为0.3～0.6nm。这类树脂不能吸附大分子有机物质，因后者的尺寸较大，如蛋白质分子直径为5～20nm，不能进入这类树脂的显微孔隙中。目前未见有凝胶型阳离子交换树脂在卫矛醇溴化过程中的应用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供凝胶型阳离子交换树脂提升卫矛醇溴化反应收率的用途。优选地，凝胶型阳离子交换树脂为：AmberliteIR120Na，Amberjet1200Na型。优选地，所述凝胶型阳离子交换树脂使用量为卫矛醇重量的0.1-20％。优选地，所述凝胶型阳离子交换树脂用酸处理至pH为2-4后再加入反应溶液中。优选地，所述的凝胶型阳离子交换树脂使用方法为：将卫矛醇投入反应容器中后，即将凝胶型阳离子交换树脂与混合氢溴酸溶液一同加入反应容器，加热并不断反应，使卫矛醇溴化为二溴卫矛醇；或者在卫矛醇投入反应容器中，加入混合氢溴酸溶液反应至出现结晶后，再加入凝胶型阳离子交换树脂、有机酸或溴化氢有机酸溶液，保持加热和不断搅拌，继续反应2～20小时，放冷至室温，静置5小时以上，使卫矛醇溴化为二溴卫矛醇；所述混合氢溴酸溶液为氢溴酸水溶液与有机酸的混合液，或氢溴酸水溶液与溴化氢有机酸溶液的混合液。优选地，所述卫矛醇溴化反应包括如下步骤：(a)将卫矛醇投入反应容器中，加入混合氢溴酸溶液和凝胶型阳离子交换树脂；所述混合氢溴酸溶液为氢溴酸水溶液与有机酸的混合液，或氢溴酸水溶液与溴化氢有机酸溶液的混合液；(b)加热并不断搅拌，使卫矛醇溶解，继续加热并搅拌至出现结晶；(c)加入有机酸或溴化氢有机酸溶液，保持步骤b)的温度并不断搅拌，继续反应2～20小时，放冷至室温，静置5小时以上；(d)过滤清洗，干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；优选地，所述卫矛醇溴化反应包括如下步骤：(a)将卫矛醇投入反应容器中，加入混合氢溴酸溶液；所述混合氢溴酸溶液为氢溴酸水溶液与有机酸的混合液，或氢溴酸水溶液与溴化氢有机酸溶液的混合液；(b)加热并不断搅拌，使卫矛醇溶解，继续加热并搅拌至出现结晶；(c)加入凝胶型阳离子交换树脂、有机酸或溴化氢有机酸溶液，保持步骤b)的温度并不断搅拌，继续反应2～20小时，放冷至室温，静置5小时以上；(d)过滤清洗，干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；优选地，所述步骤(a)中卫矛醇与混合氢溴酸溶液的质量比为1:1-10。优选地，所述步骤(a)中氢溴酸水溶液的浓度为30-70％。优选地，所述步骤(a)中氢溴酸水溶液与有机酸或溴化氢有机酸溶液的混合液，质量比为1:0.01～3。优选地，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；所述溴化氢有机酸溶液为含溴化氢浓度为0.1％～53％的甲酸溶液、乙酸溶液、丙酸溶液或丁酸溶液。由于卫矛醇生成二溴卫矛醇的反应为可逆反应，反应刚开始时，由于反应物料中溴含量高，反应过度，易生成三溴化合物、四溴化合物、多溴取代物及其他反应产物；随着反应的进行，原料浓度降低，二溴卫矛醇的生成越来越难，且会因为取代反应时加溴不足，生成一溴化合物；以上因素是致使二溴卫矛醇收率过低的主要原因。为使工艺简化，并且获得高收率的二溴卫矛醇，本发明人找到一种简单、安全的解决方法，通过在反应过程中加入凝胶型阳离子交换树脂，使二溴卫矛醇的收率得到大幅度提高。卫矛醇经加热溶解后被树脂吸附在表面，在不断搅拌过程中，溴离子与阳离子发生离子交换，进入树脂的活性中心，此时，吸附在树脂表面的卫矛醇与进入树脂活性中心的溴离子发生反应，从而生成二溴卫矛醇。阳离子交换在反应过程中起到载体作用，加入阳离子树脂交换后提高了二溴卫矛醇生成的选择性，因此提高了收率。使用不同溴化剂，在不同浓度、不同温度的反应条件下，加树脂反应所得二溴卫矛醇与未加树脂所得二溴卫矛醇相比，收率提高50％以上。本发明提供的凝胶型阳离子交换树脂提升卫矛醇溴化反应收率的用途具有以下优点：1、使用不同溴化剂，在不同浓度、不同温度的反应条件下，加凝胶型阳离子交换树脂树脂反应所得二溴卫矛醇与未加树脂所得二溴卫矛醇相比，收率提高50％以上。2、凝胶型阳离子交换树脂容易获得，并且降低了为了获得高收率，使用危险试剂对操作人员健康的伤害及减少环境污染。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。实施例1：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入100g用酸处理至PH为4的凝胶型阳离子树脂AmberliteIR-120，同时加入70％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:3(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的2倍；(b)水浴加热至65℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入卫矛醇重量5倍的含0.1％溴化氢的甲酸，保持65℃不断搅拌，继续反应15小时，放冷至室温，静置5小时；(d)反应液加1倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加0.5倍体积百分比浓度为60％的乙醇浸泡0.1小时，抽干，25℃减压至-0.01MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率55％，平均纯度为94％。实施例2：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入30％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:2(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的5倍；(b)水浴加热至50℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入500g用酸处理至PH值为2的凝胶型型阳离子树脂Amberjet1200Na，同时加入卫矛醇重量3倍的甲酸，保持50℃不断搅拌，继续反应20小时，放冷至室温，静置8小时；(d)反应液加2倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加1倍体积百分比浓度为50％的乙醇浸泡0.2小时，抽干，30℃减压至-0.02MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加70倍粗结晶重量的甲醇，在6℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率50％，平均纯度为92％。实施例3：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入10g用酸处理至PH为3的凝胶型型阳离子树脂AmberliteIR-120，同时加入40％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:0.01(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的1倍；(b)水浴加热至70℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入卫矛醇重量1倍的乙酸，保持70℃不断搅拌，继续反应2小时，放冷至室温，静置9小时；(d)反应液加3倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加5倍体积百分比浓度为65％的乙醇浸泡0.5小时，抽干，50℃减压至-0.05MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加80倍粗结晶重量的甲醇，在2℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率50％，平均纯度为91％。实施例4：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入50％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:0.1(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的10倍；(b)水浴加热至40℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入2000g用酸处理至PH值为2.5的凝胶型型阳离子树脂Amberjet1200Na，同时加入卫矛醇重量0.01倍含53％溴化氢的乙酸，保持40℃不断搅拌，继续反应8小时，放冷至室温，静置7小时；(d)反应液加2倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加100倍体积百分比浓度为70％的乙醇浸泡1小时，抽干，65℃减压至-0.1MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加150倍粗结晶重量的甲醇，在5℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率51％，平均纯度为93％。实施例5：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入1000g用酸处理至PH为3.5的凝胶型型阳离子树脂AmberliteIR-120，同时加入45％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:1(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的3倍；(b)水浴加热至30℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入卫矛醇重量0.1倍的含1％溴化氢的丙酸，保持30℃不断搅拌，继续反应10小时，放冷至室温，静置12小时；(d)反应液加1倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加50倍体积百分比浓度为55％的乙醇浸泡2小时，抽干，40℃减压至-0.5MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加90倍粗结晶重量的甲醇，在3℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率52％，平均纯度为90％。实施例6：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入65％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:0.5(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的6倍；(b)水浴加热至60℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入50g用酸处理至PH值为4的凝胶型型阳离子树脂Amberjet1200Na，同时加入卫矛醇重量0.5倍的丙酸，保持60℃不断搅拌，继续反应5小时，放冷至室温，静置10小时；(d)反应液加3倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加10倍体积百分比浓度为60％的乙醇浸泡0.5小时，抽干，50℃减压至-0.03MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率54％，平均纯度为96％。实施例7：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入1500g用酸处理至PH为2的凝胶型型阳离子树脂AmberliteIR-120，同时加入55％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:2(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的8倍；(b)水浴加热至45℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入卫矛醇重量2倍的丁酸，保持45℃不断搅拌，继续反应12小时，放冷至室温，静置5小时；(d)反应液加2倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加0.5倍体积百分比浓度为70％的乙醇浸泡1小时，抽干，25℃减压至-0.1MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加90倍粗结晶重量的甲醇，在3℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率54％，平均纯度为95％。实施例8：(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入60％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:1(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的7倍；(b)水浴加热至35℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入200g用酸处理至PH值为3.3的凝胶型型阳离子树脂Amberjet1200Na，同时加入卫矛醇重量1倍的含33％溴化氢的丁酸，保持35℃不断搅拌，继续反应18小时，放冷至室温，静置8小时；(d)反应液加5倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加100倍体积百分比浓度为55％的乙醇浸泡0.1小时，抽干，25℃减压至-1MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加150倍粗结晶重量的甲醇，在5℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率54％，平均纯度为92％。对比例1：参考本发明实施例1，无树脂，步骤C无有机酸或溴化氢有机酸溶液(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入70％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:3(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的2倍；(b)水浴加热至65℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)保持65℃不断搅拌，继续反应15小时，放冷至室温，静置5小时；(d)反应液加1倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加0.5倍体积百分比浓度为60％的乙醇浸泡0.1小时，抽干，25℃减压至-0.01MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率33％，平均纯度为70％。对比例2：参考本发明实施例2，无树脂，步骤C无有机酸或溴化氢有机酸溶液(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入30％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:2(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的5倍；(b)水浴加热至50℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)保持50℃不断搅拌，继续反应20小时，放冷至室温，静置8小时；(d)反应液加2倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加1倍体积百分比浓度为50％的乙醇浸泡0.2小时，抽干，30℃减压至-0.02MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加70倍粗结晶重量的甲醇，在6℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率37％，平均纯度为68％。对比例3：参考本发明实施例3，无树脂，步骤C无有机酸或溴化氢有机酸溶液(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入40％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:0.01(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的1倍；(b)水浴加热至70℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)保持70℃不断搅拌，继续反应2小时，放冷至室温，静置9小时；(d)反应液加3倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加5倍体积百分比浓度为65％的乙醇浸泡0.5小时，抽干，50℃减压至-0.05MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加80倍粗结晶重量的甲醇，在2℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率36％，平均纯度为65％。对比例4：参考本发明实施例3，无树脂(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入50％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:0.1(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的10倍；(b)水浴加热至40℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入卫矛醇重量0.01倍含53％溴化氢的乙酸，保持40℃不断搅拌，继续反应8小时，放冷至室温，静置7小时；(d)反应液加2倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加100倍体积百分比浓度为70％的乙醇浸泡1小时，抽干，65℃减压至-0.1MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加150倍粗结晶重量的甲醇，在5℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率40％，平均纯度为71％。对比例5：参考本发明实施例6，步骤c有机酸或溴化氢有机酸溶液加到步骤a中(a)将10kg卫矛醇投入反应釜中，加入65％氢溴酸水溶液:乙酸＝1:0.5(重量比)的混合液，加入量为卫矛醇重量的6倍，同时加入卫矛醇重量0.5倍的丙酸；(b)水浴加热至60℃并不断搅拌，使卫矛醇溶解，然后继续加热并搅拌直至出现结晶；(c)加入50g用酸处理至PH值为4的凝胶型型阳离子树脂Amberjet1200Na，保持60℃不断搅拌，继续反应5小时，放冷至室温，静置10小时；(d)反应液加3倍量水稀释，过滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干，加10倍体积百分比浓度为60％的乙醇浸泡0.5小时，抽干，50℃减压至-0.03MPa干燥，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。实验结果：二溴卫矛醇平均收率46％，平均纯度为82％。工艺对比实验：实验方法：依据本发明公开的反应压力、反应温度及氢溴酸溶液浓度，制备实施例1－8样品；要实施例1－3的制备方法基础上，减去加压的反应条件，分别制备对比例1－3样品；采用不在本发明公开的反应温度及氢溴酸浓度范围内的反应参数，制备对比例4、5。结果见表1。收率计算方法：纯度测定方法：纯度测定方法：照高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得。对照品为实验室自制，纯度为98.57％。表1：卫矛醇溴化反应实验结果表1结果显示：1、对比例1、2、3分别对应实施例1、2、3的操作步骤，减去树脂，步骤C无有机酸或溴化氢有机酸溶液条件，其二溴卫矛醇的收率与纯度与实施例相比有极显著性差异(P<0.01)。2、所有对比例组分别与实施例组相比，收率与纯度均有极显著性(P<0.01)。实验结果表明：按本发明提供的反应参数，可以得到明显优于现有技术方案制备所得二溴卫矛醇的效果。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。