S1P调节剂的制造方法与工艺

S1P调节剂优先权的要求本申请要求2013年8月14日提交的美国临时申请号61/865,846和2013年1月29日提交的美国临时申请号61/757,952的优先权，所述临时申请各自以引用的方式全文并入。技术领域本发明涉及作为S1P调节剂的化合物，和制造并使用所述化合物的方法。背景1-磷酸鞘氨醇(S1P)是通过刺激内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的五个成员，即S1P1、S1P2、S1P3、S1P4以及S1P5(先前为EDG1、EDG5、EDG3、EDG6以及EDG8)引起多种细胞反应的溶血磷脂介体。所述EDG受体是G蛋白偶联受体(GPCR)并且在受刺激时经由激活异源三聚G蛋白α(Gα)亚单位和β-γ(Gβγ)二聚体传播第二信使信号。这些受体共享50-55％氨基酸序列同一性并且与三种其它结构上相关的溶血磷脂酸(LPA)受体，即LPA1、LPA2以及LPA3(先前为EDG2、EDG4以及EDG7)成簇。靶向S1P受体的激动剂的最近发展已经提供了关于这种信号传导系统在生理稳态中的作用的洞察力。例如，在磷酸化后为5种S1P受体中的4种(即，S1P1、S1P3、S1P4以及S1P5)的激动剂的免疫调节剂FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1,3-二醇)披露了影响S1P受体活性会影响淋巴细胞迁移。尤其，S1P类型4受体(S1P4)主要在白细胞中表达，并且具体说来S1P4通过抑制效应子细胞因子的增殖和分泌，同时增强抑制性细胞因子IL-10的分泌来介导S1P的免疫抑制效应。参见例如Wang,W.等人,(2005)FASEBJ.19(12):1731-3，其以引用的方式全文并入。S1P类型5受体(S1P5)主要在白质纤维束、少突胶质前体细胞(OPC)中表达，并且保持在成熟髓鞘化少突胶质细胞中表达。在中枢神经系统中，OPC在受限的原始室周中出现并且迁移至发展中的白质，在白质中它们分化并且在隔离其的轴突周围形成髓鞘并且增强电脉冲的传导速度。S1P结合于S1P5受体已经显示为OPC通过Rho激酶依赖性途径的运动的负调节剂，所述途径涉及塌陷反应介导蛋白(CRMP2)的磷酸化。然而，在成熟少突胶质细胞中，S1P结合于S1P5受体引起通过Akt信号传导途径介导的增加的细胞存活。(Novgorodov,A.等人,(2007)FASEBJ,21:1503-1514和Jaillard等人,TheJournalofNeuroscience(2005),25(6):1459-1469，均以引用的方式全文并入)。这项资料表明S1P5受体牵涉于调节髓鞘形成中。多种疾病或病症涉及中枢或周围神经系统的脱髓鞘，所述脱髓鞘可由于多种原因而发生，如免疫功能紊乱，如在多发性硬化、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎以及视神经炎中；归因于如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、急性缺血性视神经病变或其它缺血、大脑性麻痹、神经病变(例如，归因于糖尿病、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫(例如在贝尔氏麻痹中)的神经病变)、放射后损伤以及脑桥中央髓鞘分解(CPM)的损伤的脱髓鞘；遗传病况，如夏科-马里-图斯病(CMT)、舍格伦-拉松综合征、雷夫叙姆病、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、弗里德希氏共济失调、梅-佩二氏病、巴-科综合征、异染性脑白质营养不良(MLD)、肾上腺脑白质营养不良以及归因于恶性贫血的神经损害；病毒感染，如进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病或归因于未治疗梅毒的脊髓痨；归因于慢性酒精中毒(其为马-毕二氏病的可能原因)、化学疗法或暴露于如有机磷酸盐的化学品的毒性暴露；或饮食缺乏，如维生素B12缺乏、维生素E缺乏以及铜缺乏。其它脱髓鞘病症可具有未知的原因或多种原因，如三叉神经痛、马-毕二氏病以及贝尔氏麻痹。一种实践上成功的治疗通过自身免疫功能紊乱引起的脱髓鞘病症的方法已经尝试通过用免疫调节药物治疗患者来限制脱髓鞘的程度。然而，典型地这种方法仅推迟但未避免这些患者中失能的发作。归因于其它原因而具有脱髓鞘的患者具有甚至更少的治疗选项。因此，存在开发针对具有脱髓鞘疾病或病症的患者的新型治疗的需要。此外，改变的鞘脂类代谢已经显示在认知和神经退行性疾病中起作用。已经观察到，具有阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)痴呆的患者的脑已经显示与认知正常的个体相比具有提高的神经酰胺和鞘氨醇以及低S1P。在具有阿尔茨海默氏病的患者中，已经显示负责神经酰胺合成和S1P降解的基因上调，而负责S1P合成的基因保持与认知正常的个体相同(Mielke,M.M.和Lyketsos,C.G.,NeuromolecularMed.(2010),12(4):331-340)。这项资料表明高神经酰胺和低S1P为神经退行性疾病的标志。虽然神经酰胺已经显示为促细胞凋亡的，但S1P结合于S1P受体已经与细胞凋亡抗性、增加的细胞迁移和分裂以及少突胶质细胞分化和存活有关。预期可能使神经酰胺/S1P的平衡有利于S1P介导的存活并且远离神经酰胺介导的细胞死亡移动或可能模拟脑中S1P的活性的化合物在治疗神经退行性和认知病症中具有益处。概述本发明涉及调节S1P5受体活性的化合物。在脱髓鞘病症中，髓鞘再生可在脱髓鞘后发生并且可有助于功能恢复。髓鞘再生由已经分化为髓鞘化细胞的OPC介导。调节OPC和成熟髓鞘化细胞的S1P5受体活性的化合物可适用于刺激髓鞘再生，引起脱髓鞘疾病和病症中的功能恢复。此外，由于S1P5受体在中枢神经系统中主要在少突胶质细胞和神经元上表达，S1P5调节剂可通过使脑中的神经酰胺/S1P平衡有利于S1P介导的存活移动和/或通过模拟脑中S1P的活性而在神经退行性和认知疾病中具有治疗益处。一方面，一种化合物由式(I)表示：或其药学上可接受的盐，其中：X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。A1可为CR2或N。A2可为CR3或N。A3、A4、A5以及A6可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19。“------”可表示双键或单键。R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中所述杂环基和所述杂芳基可包含1至10个独立地选自N、S或O的杂原子，并且其中R1可任选地被1至6个独立地选择的R6取代。R2和R3在每次出现时可独立地选自由氢、卤基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、C3-8卤环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基以及C1-6烷基磺酰胺基组成的组。R5可为C1-6烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统；或由下式表示的双环系统：其中B’和B”可独立地选自由单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基组成的组；其中R5可任选地被1至4个独立地选择的R7取代。R6在每次出现时可独立地选自由卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基以及三-(C1-6烷基)硅烷基组成的组；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。R7在每次出现时可独立地为卤基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。R8和R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8和R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。R10和R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。R11可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN或选自由式(a)-(i’)组成的组的杂芳基或杂环基：R15在每次出现时可独立地选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基以及3至15元杂环基组成的组；其中所述杂芳基或杂环基可包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中R15可任选地被1至3个独立地选自由卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基以及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基组成的组的取代基取代。R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基可包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自由卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基以及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基组成的组的取代基取代。R17和R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤基或C1-4卤烷基。R19在每次出现时可独立地选自由氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、C3-8卤环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基以及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基组成的组。Ra和Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤环烷基。Rc为氢或C1-4烷基。m可为0或1，其条件是当m为0时，R5可包含至少一个氮。n可为整数1至6。p可为0或整数1至6。r在每次出现时可独立地为0、1或2。所述化合物不为：2-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸甲酯；2-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸；4-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丁酸；1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；3-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丙酸乙酯；3-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丙酸；1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯；或1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸。在一些实施方案中，R3可为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基或氰基。R5可被-(CR17R18)p-R7取代并且可任选地被1至3个独立地选择的R11取代。R1可为可任选地被1至3个独立地选择的R6取代的环己基。m可为1并且R5可为C1-6烷基。在一些实施方案中，m可为0；并且R5可选自由以下组成的组：在一些实施方案中，R7可为COOH。A1可为CR2并且A2可为CR3。A4和A6可各自独立地为CR2。在一些实施方案中，A2可为CR3，并且A1、A3、A4、A5以及A6中的每一者独立地可为CR2。在一些实施方案中，X可为O。另一方面，一种化合物可选自由以下组成的组：2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸；4-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丁酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；3-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丙酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸；3-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-碘萘-1-基)甲基)氨基)丙酸；1-((2-(反-4-叔丁基环己基氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；4-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；3-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；4-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)环己烷甲酸；3-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)环戊烷甲酸；2-(1-((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸；2-(1-((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸；2-(1-((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酸；1-((2-(环己基氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((反-4-(叔戊基)环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((反-4-苯基环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-((顺-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-((顺-4-乙基环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((顺-4-苯基环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((反-4-(三甲基硅烷基)环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((顺-4-(三甲基硅烷基)环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-(三氟甲基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-碘萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-8-甲基萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸；(S)-1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸；以及1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；或其药学上可接受的盐。另一方面，一种药物组合物包括药学上可接受的载体或赋形剂和根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，一种预防、治疗或减少哺乳动物中通过S1P活性(如S1P5活性)介导的病况的症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述病况可选自由哺乳动物中的多发性硬化、自身免疫性疾病、慢性发炎病症、哮喘、发炎性神经病变、关节炎、移植排斥反应、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、肿瘤转移、与血管生成相关的疾病、血管疾病、疼痛病况、急性病毒性疾病、发炎性肠病况、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、肺纤维化或肺恶性疾病组成的组。在另一实施方案中，所述病况可为类风湿性关节炎。在另一实施方案中，本发明涉及一种预防、治疗或减少哺乳动物中的脱髓鞘病症的症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述脱髓鞘病症通过免疫功能紊乱引起并且选自由多发性硬化、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎以及视神经炎组成的组。在另一实施方案中，所述脱髓鞘病症归因于损伤，如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、急性缺血性视神经病变或其它缺血、大脑性麻痹、神经病变(例如，归因于糖尿病、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫(例如在贝尔氏麻痹中)的神经病变)、放射后损伤以及脑桥中央髓鞘分解(CPM)。在另一实施方案中，所述脱髓鞘病症为遗传病况，如夏科-马里-图斯病(CMT)、舍格伦-拉松综合征、雷夫叙姆病、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、弗里德希氏共济失调、梅-佩二氏病、巴-科综合征、异染性脑白质营养不良(MLD)、肾上腺脑白质营养不良以及归因于恶性贫血的神经损害。在另一实施方案中，所述脱髓鞘病症为病毒感染，如进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病或归因于未治疗梅毒的脊髓痨。在另一实施方案中，所述脱髓鞘病症归因于毒性暴露，所述毒性暴露归因于慢性酒精中毒(其为马-毕二氏病的可能原因)、化学疗法或暴露于如有机磷酸盐的化学品。在另一实施方案中，所述脱髓鞘病症归因于饮食缺乏，如维生素B12缺乏、维生素E缺乏或铜缺乏。在另一实施方案中，所述脱髓鞘病症可具有未知的原因或多种原因，如三叉神经痛、马-毕二氏病以及贝尔氏麻痹。在一个具体实施方案中，所述脱髓鞘病症为多发性硬化。在另一实施方案中，本发明涉及一种预防、治疗或减少神经退行性或认知疾病的症状的方法。在一个实施方案中，所述神经退行性或认知疾病为阿尔茨海默氏病、ALS或AIDS痴呆。所述方法可进一步包括向所述哺乳动物施用有效量的选自由以下组成的组的一种或多种药物：皮质类固醇、支气管扩张剂、止喘药、消炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调节剂、抗牛皮癣药以及抗糖尿病药。另一方面，一种预防、治疗或减少哺乳动物中的慢性疼痛的方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述慢性疼痛可为炎性疼痛。所述慢性疼痛可为神经性疼痛。其它特征或优点将由若干实施方案的以下详述以及由随附权利要求书显而易知。详述所公开的化合物可为S1P调节剂。换句话说，所公开的化合物可具有作为一种或多种S1P受体的受体激动剂或受体拮抗剂的活性。尤其，所述化合物可为S1P5拮抗剂。一种化合物或其药学上可接受的盐可由式(I)表示：X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。A1可为CR2或N。A2可为CR3或N。A3、A4、A5以及A6可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19。“------”可表示双键或单键。R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中所述杂环基和所述杂芳基可包含1至10个独立地选自N、S或O的杂原子，并且其中R1可任选地被1至6个独立地选择的R6取代。R2和R3在每次出现时可独立地选自由氢、卤基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、C3-8卤环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基以及C1-6烷基磺酰胺基组成的组。R5可为C1-6烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统；或由下式表示的双环系统：其中B’和B”可独立地选自由单环C38碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基组成的组；其中R5可任选地被1至4个独立地选择的R7取代。R6在每次出现时可独立地选自由卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基以及三-(C1-6烷基)硅烷基组成的组；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。R7在每次出现时可独立地为卤基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。R8和R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8和R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。R10和R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。R11可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN或选自由式(a)-(i’)组成的组的杂芳基或杂环基：R15在每次出现时可独立地选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基以及3至15元杂环基组成的组；其中所述杂芳基或杂环基可包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中R15可任选地被1至3个独立地选自由卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基以及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基组成的组的取代基取代。R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基可包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自由卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基以及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基组成的组的取代基取代。R17和R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤基或C1-4卤烷基。R19在每次出现时可独立地选自由氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、C3-8卤环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基以及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基组成的组。Ra和Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤环烷基。Rc为氢或C1-4烷基。m可为0或1，其条件是当m为0时，R5可包含至少一个氮。n可为整数1至6。p可为0或整数1至6。r在每次出现时可独立地为0、1或2，所述化合物不为：2-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸甲酯；2-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸；4-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丁酸；1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；3-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丙酸乙酯；3-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丙酸；1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯；或1-((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸。在一些实施方案中，R3可为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基或氰基。R5可被-(CR17R18)p-R7取代并且可任选地被1至3个独立地选择的R11取代。R1可为可任选地被1至3个独立地选择的R6取代的环己基。m可为1并且R5可为C1-6烷基。在一些实施方案中，m可为0；并且R5可选自由以下组成的组：在一些实施方案中，R7可为COOH。A1可为CR2并且A2可为CR3。A4和A6可各自独立地为CR2。在一些实施方案中，A2可为CR3，并且A1、A3、A4、A5以及A6中的每一者独立地可为CR2。在一些实施方案中，X可为O。所述化合物可选自由以下组成的组：2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸；4-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丁酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；3-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丙酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸；3-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-碘萘-1-基)甲基)氨基)丙酸；1-((2-(反-4-叔丁基环己基氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；4-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；3-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；4-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)环己烷甲酸；3-(((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)环戊烷甲酸；2-(1-((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸；2-(1-((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸；2-(1-((2-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酸；1-((2-(环己基氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((反-4-(叔戊基)环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((反-4-苯基环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-((顺-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-((顺-4-乙基环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((顺-4-苯基环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((反-4-(三甲基硅烷基)环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((4-甲基-2-((顺-4-(三甲基硅烷基)环己基)氧基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-(三氟甲基)萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-碘萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-8-甲基萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸；(S)-1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸；以及1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸；或其药学上可接受的盐。如本文所用的术语“稠环系统”为具有两个或三个独立地选自碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环的环(优选地，两个环)的环系统，所述两个或三个环共享一面。稠环系统可具有4-15个环成员，优选地5-10个环成员。稠环系统的实例包括八氢异喹啉-2(1H)-基、2,3-二氢-1H-茚基、八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基以及十氢异喹啉基)。如本文所用的术语“桥环系统”为具有碳环基或杂环基环的环系统，其中所述环的两个非相邻原子通过一个或多个(优选地一个至三个)选自C、N、O或S的原子连接(桥接)。桥环系统可在所述环系统内具有超过一个桥(例如，金刚烷基)。桥环系统可具有6-10个环成员，优选地7-10个环成员。桥环系统的实例包括金刚烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、(1R,5S)-双环[3.2.1]辛基、3-氮杂双环[3.3.1]壬基以及双环[2.2.1]庚基。更优选地，所述桥环系统选自由9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基以及双环[2.2.2]辛基组成的组。如本文所用的术语“螺环系统”为具有两个环的环系统，所述两个环中的每一者独立地选自碳环基或杂环基，其中所述两个环的结构共有一个原子。螺环系统具有5至14个环成员。螺环系统的实例包括2-氮杂螺[3.3]庚基、螺戊基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、5-氮杂螺[2.3]己基以及2,8-二氮杂螺[4.5]癸基。如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的支链或无支链烃部分。优选地，烷基包含1至20个碳原子，更优选地1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含6至20个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。“亚烷基”是指二价烷基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键连接至分子的剩余部分并且通过单键连接至自由基。亚烷基与分子的剩余部分并且与自由基的连接点可通过碳链内的一个碳或任何两个碳。如本文所用，术语“卤烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的烷基。优选地，卤烷基可为单卤烷基、二卤烷基或多卤烷基，包括全卤烷基。单卤烷基可具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤烷基和多卤烷基可被两个或更多个相同卤原子或不同卤基的组合取代。卤烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。全卤烷基是指所有氢原子均被卤原子置换的烷基。优选的卤烷基为三氟甲基和二氟甲基。“卤素”或“卤基”可为氟、氯、溴或碘。如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基在上文中定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。优选地，烷氧基具有约1-6个碳原子，更优选地约1-4个碳原子。如本文所用，术语“卤烷氧基”是指卤烷基-O-，其中卤烷基在上文中定义。卤烷氧基的代表性实例为三氟甲氧基、二氟甲氧基以及1,2-二氯乙氧基。优选地，卤烷氧基具有约1-6个碳原子，更优选地约1-4个碳原子。如本文所用，术语“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基在上文中定义。如本文所用，术语“碳环基”是指3-14个碳原子、优选地3-9个或更优选地3-8个碳原子的饱和或部分不饱和(但非芳香族)单环、双环或三环烃基。碳环基包括稠环或桥环系统。术语“碳环基”包含环烷基。术语“环烷基”是指3-12个碳原子、优选地3-9个或更优选地3-8个碳原子的完全饱和单环、双环或三环烃基。示例性单环碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。示例性双环碳环基包括冰片基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。示例性三环碳环基包括金刚烷基。如本文所用，术语“卤环烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的环烷基。优选地，卤环烷基可为单卤环烷基、二卤环烷基或多卤环烷基，包括全卤环烷基。单卤环烷基可具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤环烷基和多卤环烷基可被两个或更多个相同卤原子或不同卤基的组合取代。如本文所用，术语“环烷氧基”是指环烷基-O-，其中环烷基在上文中定义。如本文所用，术语“卤环烷氧基”是指卤环烷基-O-，其中卤环烷基在上文中定义。如本文所用的术语“螺环烷基”为与其所连接的基团共有一个环原子的环烷基。螺环烷基可具有3至14个环成员。在一个优选实施方案中，螺环烷基具有3至8个环碳原子并且为单环的。术语“芳基”是指在环部分中具有6至14个碳原子的单环、双环或三环烃基。在一个实施方案中，术语芳基是指具有6至10个碳原子的单环和双环芳香族烃基。芳基的代表性实例包括苯基、萘基、芴基以及蒽基。术语“芳基”还指其中至少一个环为芳香族并且稠合至一个或两个非芳香族烃环的双环或三环基团。非限制性实例包括四氢萘、二氢萘基以及茚满基。如本文所用，术语“杂环基”是指具有3个至15个环成员的饱和或不饱和、非芳香族单环、双环或三环系统，所述环成员中的至少一者为杂原子，并且所述环成员中的多达10者可为杂原子，其中所述杂原子独立地选自O、S以及N，并且其中N和S可任选地氧化为各种氧化态。在一个实施方案中，杂环基为3-8元单环的。在另一实施方案中，杂环基为6-12元双环的。在另一实施方案中，杂环基为10-15元三环系统。杂环基可在杂原子或碳原子处连接。杂环基包括稠环或桥环系统。术语“杂环基”包含杂环烷基。术语“杂环烷基”是指包含3-15个环成员的完全饱和单环、双环或三环杂环基，所述环成员中的至少一者为杂原子，并且所述环成员中的多达10者可为杂原子，其中所述杂原子独立地选自O、S以及N，并且其中N和S可任选地氧化为各种氧化态。杂环基的实例包括二氢呋喃基、[1,3]二氧戊环、1,4-二噁烷、1,4-二噻烷、哌嗪基、1,3-二氧戊环、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、I,3-二噁烷、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己基、硫吗啉基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、氧氮杂卓基以及二氮杂卓基。如本文所用的术语“螺杂环烷基”为与其所连接的基团共有一个环原子的杂环烷基。螺杂环烷基可具有3至15个环成员。在一个优选实施方案中，螺杂环烷基具有3至8个选自碳、氮、硫以及氧的环原子并且为单环的。如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至10个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元单环、双环或三环系统，其中N和S可任选地氧化为各种氧化态，并且其中所述环系统中的至少一个环为芳香族的。在一个实施方案中，杂芳基为单环的并且具有5或6个环成员。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基以及四唑基。在另一实施方案中，杂芳基为双环的并且具有8至10个环成员。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基(quinolinyl)、5,6,7,8-四氢喹啉以及6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。氨基为具有式NH2-的基团。术语N-烷基氨基为其中一个氢原子被烷基置换的氨基。术语N,N-二烷基氨基为其中各氢原子被可能相同或不同的烷基置换的氨基。术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-，其中烷基如上文定义。术语“烷氧羰基”是指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如上文定义。术语“烷酰氧基”是指烷基-C(O)O-，其中烷基如上文定义。氨甲酰基为具有式NH2C(O)-的基团。术语N-烷基氨甲酰基为其中一个氢原子被烷基置换的氨甲酰基。术语N,N-二烷基氨甲酰基为其中各氢原子被可能相同或不同的烷基置换的氨甲酰基。术语“烷基酰胺基”是指具有式烷基-C(O)-NH-的基团。如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指具有式烷基-SO2-的基团。氨磺酰基为具有式NH2S(O)2-的基团。术语N-烷基氨磺酰基为其中一个氢原子被烷基置换的氨磺酰基。术语N,N-二烷基氨磺酰基为其中各氢原子被可能相同或不同的烷基置换的氨磺酰基。术语“烷基磺酰胺基”是指具有式烷基-S(O)2-NH-的基团。术语“三烷基硅烷基”是指(烷基)3-Si-，其中各烷基可相同或不同。基团中碳原子的数目在本文中由前缀“Cx-xx”指定，其中x和xx为整数。例如，“C1-4烷基”为具有1至4个碳原子的烷基；C1-6烷氧基为具有1至6个碳原子的烷氧基；C6-10芳基为具有6至10个碳原子的芳基；C1-4卤烷基为具有1至4个碳原子的卤烷基；以及N,N-二-C1-6烷基氨基为其中氮被两个烷基取代的N,N-二烷基氨基，所述两个烷基中的每一者独立地为1至6个碳原子。所公开的化合物可在分子中含有一个或多个不对称中心。根据本公开，不指明立体化学的任何结构均应理解为包含呈纯或基本上纯形式的所有各种光学异构体(例如非对映体和对映体)，以及其混合物(如外消旋混合物，或对映体富集混合物)。本领域中众所周知如何制备所述光学活性形式(例如，通过再结晶技术拆分外消旋形式、通过手性合成从光学活性起始材料合成或使用手性固定相色谱分离)。所述化合物可为同位素标记化合物，例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯的各种同位素的化合物。所公开的化合物可以互变异构体形式存在并且涵盖混合物和单独的个别互变异构体。另外，一些化合物可展现多形现象。式(I)化合物可调节S1P受体的活性。式(I)化合物可具有S1P受体激动剂或拮抗剂活性。所述化合物可对S1P5受体具选择性。在一个实施方案中，所述化合物可为选择性S1P5拮抗剂。在另一实施方案中，所述化合物可为选择性S1P5激动剂。具选择性可意味着所述化合物结合于呈复杂混合物形式的受体(或相关分子或蛋白的相对小基团)，或换句话说，当暴露于多种密切相关的受体类型时，所述化合物可优先结合于所述受体类型中的仅一者。所述化合物对S1P5受体的亲和力可比对S1P1受体、S1P2受体、S1P3受体或S1P4受体大至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。S1P5介导活性的抑制剂可阻断S1P与S1P5受体的相互作用。例如，所述抑制剂可为S1P5受体的拮抗剂。拮抗剂可为对受体具有亲和力但不从所述受体诱导活性或比活性的分子。拮抗剂可以小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM或小于100nM的IC50值与S1P5受体结合。拮抗剂可以在1nM与1μM之间、在1nM与500nM之间、在10nM与250nM之间、在25nm与100nM之间或在50nM与100nM之间的范围内的IC50值与S1P5受体结合。在一些情况下，所述化合物还可促进少突胶质祖细胞分化。所述化合物可促进髓鞘形成或髓鞘再生。S1P结合于S1P5受体可抑制细胞迁移。例如，S1P特异性结合于S1P5受体会阻断OPC迁移。参见例如Novgorodov,A.S.等人,“Activationofsphingosine-1-phosphatereceptorS1P5inhibitsoligodendrocyteprogenitormigration,”FASEBJ.21,1503-1514(2007)，其以引用的方式全文并入。因此，S1P可为调节OPC迁移的神经元-少突胶质通信网络的一部分并且可提供用于使OPC在发展中的脑中迁移的定向导向提示。另外，当用S1P5转染时，人类食管癌细胞的S1P介导的增殖反应较低(Hu,W.-M.等人,“EffectofS1P5onproliferationandmigrationofhumanesophagealcancercells,”WorldJ.Gastroenterol.16,1859-1866(2010)，其以引用的方式全文并入)。因此，在一些情况下，所述化合物可抑制细胞迁移，包括OPC的迁移。S1P5表达可以其它方式影响细胞迁移。S1P5缺陷小鼠展现天然杀手细胞从淋巴结排出方面的缺陷。参见Jenne,C.N.等人,“T-bet-dependentS1P5expressioninNKcellspromotesegressfromlymphnodesandbonemarrow,”J.Exp.Med206,2469-2481(2009)，其以引用的方式全文并入。S1P5也有助于血脑屏障的形成和维持所述屏障的内皮细胞的免疫静止。参见vanDoorn,R.等人,“Sphingosine1-phosphatereceptor5mediatestheimmunequiescenceofthehumanbrainendothelialbarrier,”J.Neuroinflammation,9:133(2012)，其以引用的方式全文并入。“S1P调节剂”指能够体内或体外诱导S1P受体活性的可检测改变(例如，S1P受体活性的至少10％增加或降低，如通过给定的测定所测量，所述测定如实施例中所述并且本领域中已知的测定)的化合物或组合物。除非指示具体亚型，否则“S1P受体”是指所有S1P受体亚型(例如，S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5)。本领域中众所周知如何使用本文所述的标准测试或使用本领域中众所周知的其它类似测试来确定S1P激动剂或拮抗剂活性。在一些情况下，视所使用的细胞类型和条件而定，S1P调节剂可具有激动剂或拮抗剂活性，甚至在相同受体亚型处。S1P调节剂的生物效应视所述化合物具有S1P受体激动剂或拮抗剂活性而变化。S1P调节剂的潜在用途包括但不限于哺乳动物中的病理性病况或症状的预防或治疗。举例来说，所述病况可包括哮喘、发炎性神经病、关节炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血再灌注损伤、实体肿瘤、肿瘤转移、与血管生成相关的疾病、血管疾病、疼痛病况、急性病毒性疾病或胰岛素依赖性糖尿病以及非胰岛素依赖性糖尿病。所述病况可改变淋巴细胞迁移，作为神经性疼痛、发炎诱导的疼痛(例如，其中涉及前列腺素)的治疗或如葡萄膜炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎、慢性发炎病症、发炎性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)以及多发性硬化的自身免疫病理的治疗的方法。另外，S1P调节化合物可适用于药物洗脱支架以减少发炎。额外用途可包括脑退行性疾病、心脏病、癌症或丙型肝炎的治疗。参见例如WO2005/085295、WO2004/010987、WO03/097028以及WO2006/072562，所述专利中的每一者均以引用的方式全文并入。一类S1P受体激动剂描述于2007年8月15日提交的临时美国申请号60/956,111和2008年8月15日提交的PCT/US2008/073378中，所述申请中的每一者均以引用的方式全文并入。还参见2009年8月5日提交的临时美国申请号61/231,539和2010年8月5日提交的PCT/US2010/44607，所述申请中的每一者均以引用的方式全文并入。还参见2011年2月7日提交的临时美国申请号61/440,254和2012年2月6日提交的PCT/US2012/23799，所述申请中的每一者均以引用的方式全文并入。S1P调节剂的额外潜在用途包括但不限于哺乳动物中的病理性病况或症状的预防或治疗。在一个实施方案中，所述病理性病况通过OPC的被抑制的细胞迁移来治疗或预防。在另一实施方案中，所述病理性病况通过促进少突胶质细胞的存活来治疗或预防。S1P受体拮抗剂或激动剂和S1P5受体类型选择性拮抗剂或激动剂的潜在用途包括但不限于哺乳动物中的病理性病况或症状的预防或治疗。LPA已经显示牵涉于淋巴细胞迁移中并且帮助促进淋巴细胞进入二级淋巴器官中(参见Kanda等人,Nat.Immunology(2008),9:415-423)。因此，预期所公开的化合物适用于改变淋巴细胞迁移，作为用于延长同种异体移植存活的方法，例如移植，包括实质器官移植、移植物抗宿主疾病的治疗、骨髓移植等。另外，所公开的化合物可适用作大麻素CB1受体的拮抗剂。CB1拮抗作用与体重减轻和血脂谱的改进有关。所述CB1拮抗作用可能与S1P受体活性一致，或独立于任何S1P受体的活性。另外，所公开的化合物可适用于IVA族细胞溶质PLA2(cPLA2)的抑制。cPLA2催化花生酸(例如花生四烯酸)的释放。所述花生酸转化为促炎性类花生酸，如前列腺素和白细胞三烯。因此，所公开的化合物可适用作消炎剂。这种抑制可能与S1P受体活性一致，或独立于任何S1P受体的活性。另外，所公开的化合物可适用于多底物脂质激酶(MuLK)的抑制。MuLK在多种人类肿瘤细胞中高度表达并且因此其抑制可能减慢肿瘤的生长或扩散。神经病症S1P5受体主要在白质纤维束、OPC中表达，并且保持在成熟髓鞘化少突胶质细胞中表达。有迹象表明S1P5受体牵涉于调节髓鞘形成中，因为在成熟少突胶质细胞中S1P结合于S1P5受体会促进其存活，而在OPC上S1P结合于S1P5受体会抑制其运动。因为髓鞘再生可在脱髓鞘后发生并且可有助于功能恢复，预期S1P5调节剂(例如S1P5激动剂或S1P5拮抗剂)适用于治疗或预防脱髓鞘病症。例如，MS可以神经受累的复发-缓解性模式开始，所述模式接着可进展至具有增加的神经损害的慢性期。MS可与定位于慢性病灶的髓鞘、少突胶质细胞或轴突受到的破坏有关。然而，在MS中观察到的脱髓鞘不可能始终持久并且在所述疾病的早期阶段已经有文件证明髓鞘再生。神经元的髓鞘再生可需要少突胶质细胞。因此，将预期增加成熟少突胶质细胞的存活的S1P5激动剂或将预期增加OPC的运动的S1P5拮抗剂视所述疾病的阶段而定将预期适用于治疗或预防MS和其它脱髓鞘病症。因此，预期本发明化合物适用于治疗或预防脱髓鞘病症，所述脱髓鞘病症包括但不限于归因于免疫功能紊乱的脱髓鞘，如在多发性硬化、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎以及视神经炎中；归因于如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、急性缺血性视神经病变或其它缺血、大脑性麻痹、神经病变(例如，归因于糖尿病、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫(例如在贝尔氏麻痹中)的神经病变)、放射后损伤以及脑桥中央髓鞘分解(CPM)的损伤的脱髓鞘；归因于遗传病况的脱髓鞘，所述遗传病况如夏科-马里-图斯病(CMT)、舍格伦-拉松综合征、雷夫叙姆病、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、弗里德希氏共济失调、梅-佩二氏病、巴-科综合征、异染性脑白质营养不良(MLD)、肾上腺脑白质营养不良以及归因于恶性贫血的神经损害；归因于病毒感染的脱髓鞘，所述病毒感染如进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病或归因于未治疗梅毒的脊髓痨；归因于如慢性酒精中毒(其为马-毕二氏病的可能原因)、化学疗法或暴露于如有机磷酸盐的化学品的毒性暴露的脱髓鞘；归因于饮食缺乏的脱髓鞘，所述饮食缺乏如维生素B12缺乏、维生素E缺乏以及铜缺乏；或具有未知的原因或多种原因的脱髓鞘，如三叉神经痛、马-毕二氏病以及贝尔氏麻痹。在这些疾病中，MS可为最普遍的，在世界范围内影响了大约250万人。多种疾病修饰治疗可用于MS，包括皮质类固醇和免疫调节剂(如干扰素β或)的使用。另外，由于少突胶质细胞和髓鞘形成在MS中的重要作用，已经致力于开发疗法来增加少突胶质细胞数目或存活以增强髓鞘形成。参见例如Cohen等人,美国专利号5,574,009；Chang等人,N.Engl.J.Med.346:165-73(2002)，其中每一者均以引用的方式全文并入。然而，仍迫切需要设计MS和其它脱髓鞘病症的额外疗法。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可促进髓鞘形成或髓鞘再生。一种方法可包括向细胞施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。一种促进少突胶质细胞存活的方法可包括向细胞施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。一种治疗多发性硬化的方法可包括向受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)的S1P受体调节剂(例如S1P5调节剂)可用于预防、治疗或减少MS的多种形式的症状，所述形式包括复发-缓解性、继发进展性、原发进展性以及进展复发性形式。另外，式(I)的S1P受体调节剂(例如S1P5调节剂)可单独或结合其它试剂使用以治疗或预防MS。在优选的实施方案中，式(I)化合物可结合免疫调节疗法用于治疗或预防MS，所述免疫调节疗法如皮质类固醇、β干扰素-1a(如或)、β干扰素-1b()、那他珠单抗()、格拉默(glatiramer)以及米托蒽醌。此外，改变的鞘脂类代谢已经显示在认知和神经退行性疾病中起作用。已经观察到，具有阿尔茨海默氏病、ALS以及AIDS痴呆的患者的脑已经显示与认知正常的个体相比具有提高的神经酰胺和鞘氨醇以及低S1P，指示所述谱为神经退行性疾病的特征。(Mielke,M.M.和Lyketsos,C.G.,NeuromolecularMed.(2010),12(4):331-340)。由于神经酰胺已经显示为促细胞凋亡的，而S1P结合于S1P受体已经与细胞凋亡抗性、增加的细胞迁移和分裂以及少突胶质细胞分化和存活有关，预期可能使神经酰胺/S1P的平衡有利于S1P介导的存活并且远离神经酰胺介导的细胞死亡移动的化合物在治疗神经退行性和认知病症中具有益处。因此，预期本发明化合物和其药学上可接受的盐适用于治疗或预防神经退行性和认知疾病。在一个实施方案中，所述神经退行性或认知疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、脊髓小脑性共济失调(例如SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7以及SCA17)、脊髓延髓肌萎缩(SBMA)或肯尼迪病、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、ALS以及AIDS痴呆。在另一实施方案中，所述神经退行性或认知疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、ALS以及AIDS痴呆。在另一实施方案中，所述神经退行性疾病为影响认知的疾病(例如阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、克雅二氏病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征以及致死性家族性失眠)。在另一实施方案中，所述神经退行性疾病为影响运动的疾病(例如帕金森氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、亨廷顿氏病以及多系统萎缩)。在另一实施方案中，所述神经退行性疾病为影响力量的疾病(例如ALS、额颞叶痴呆以及遗传性痉挛性截瘫)。自身免疫病症天然杀手(NK)细胞为先天免疫系统中防治病毒和细胞内细菌和寄生虫的感染的淋巴细胞。NK细胞在骨髓中发育，接着释放至血液中的循环中并且在脾、肝脏以及淋巴结中大量发现。NK细胞选择性表达S1P5受体并且最近已经发现缺乏S1P5受体的小鼠具有改变的NK细胞分布，显示血液和脾中降低的含量以及骨髓和淋巴结中增加的含量(参见Jenne等人,JEM(2009),206:2469-2481)。这一观察结果引起如下假设，即S1P5受体牵涉于介导NK细胞从淋巴结和骨髓排出至循环中。因此，将预期S1P5受体的调节剂改变NK细胞的活性。在具有多发性硬化的患者中，NK细胞的富集已经显示改善所述疾病，而回归至CNS的NK细胞的选择性阻断已经显示导致疾病恶化(参见Hao等人,J.ofExp.Medicine(2010),207(9):1907-1921)。在临床试验中，用达利珠单抗疗法治疗MS患者引起CNS中NK细胞的子集CD56brightNK细胞的逐渐扩增，所述CD56brightNK细胞强烈地与降低的脑发炎活性有关。CD56brightNK细胞的扩增限制了激活的T细胞的存活，并且从用达利珠单抗治疗的患者分离的NK细胞直接对自体激活的T细胞具有细胞毒性。NK细胞对激活的T细胞的这种细胞毒性表明，NK细胞可牵涉于终止适应性免疫反应中并且可在控制MS中CNS发炎的程度方面起关键作用(参见Bielekova等人,PNAS(2006),103(15):5941-5946)。相比之下，NK细胞被认为在促进或恶化多种自身免疫病症的病理方面起作用。例如，已经证明NK细胞的子集CD56brightNK细胞在具有发炎性关节炎(类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、痛风以及幼年特发性关节炎)的患者的滑液中极大地扩增，并且在发炎位点处的NK细胞比外周NK细胞产生更多IFN-γ。NK细胞可分为CD56dim子集和CD56bright子集。CD56brightNK细胞占循环NK细胞的约10％，但为淋巴结中的NK细胞的优势子集。CD56brightNK细胞具有较大的在暴露于低浓度单核因子时产生促炎性细胞因子的能力并且有可能在维持发炎性关节炎中可见的慢性发炎方面至关重要(参见Dalbeth等人,J.ofImmunology(2004),173:6418-6426)。1型糖尿病为自身免疫疾病，其中胰岛中产胰岛素的β细胞被自身反应性T细胞破坏。然而，NK细胞被认为在疾病发展中起关键作用。研究指示，NK细胞的缺乏抑制了非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中糖尿病的发展(参见Alba等人,ClinicalandExp.Immunology(2008),151:467-475)。此外，在NK细胞表面上的天然细胞毒性受体NKp46已经显示识别且结合于胰腺β细胞上的人类配体，导致所述NK细胞的脱粒。在注射有链脲佐菌素以诱导糖尿病发作的NOD小鼠中，可溶性NKp46受体的注射提供了几乎完全的保护以免于糖尿病发作。因此，具有功能性NKp46受体的NK细胞被认为是1型糖尿病的发展所必需的(参见Gur等人,NatureImmunology(2010),11(2):121-129)。因此，调节NK细胞或NK细胞的子集(如CD56brightNK细胞)的扩增或回归的S1P5调节剂可适用于治疗自身免疫病症，如MS、发炎性关节炎以及糖尿病。疼痛调解哺乳动物所经历的疼痛可分为两个主要类别：急性疼痛(或伤害感受性)和慢性疼痛，慢性疼痛可再分为慢性炎性疼痛和慢性神经性疼痛。急性疼痛是对引起组织损坏的刺激物的反应并且为远离所述刺激物移动以使组织损害减至最少的信号。另一方面，慢性疼痛不发挥生物功能并且由于组织损害(炎性疼痛)或如脱髓鞘的神经系统损害(神经性疼痛)所致的发炎而发展。慢性疼痛的特征一般在于刺激物独立性、持久疼痛或由无害刺激物触发的异常痛觉。已经发现作为S1P1、S1P3、S1P4以及S1P5激动剂的FTY720降低哺乳动物中对伤害感受性和神经性疼痛的反应。在针对神经性疼痛的脊神经损伤模式中，FTY720类似于加巴喷丁降低伤害感受性行为，加巴喷丁为通常用于治疗神经性疼痛的药物。然而，SEW2871(所选的S1P1激动剂)不影响疼痛行为(Coste等人,J.ofCell.Mol.Med.(2008),12:995-1004)。这些结果加上中枢神经系统(CNS)中S1P5的高表达表明，S1P5受体介导FTY720对疼痛的效应。因此，预期调节S1P5受体活性并且促进髓鞘再生的本发明化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗或预防哺乳动物中的疼痛，如伤害感受性或慢性疼痛(炎性疼痛和神经性疼痛)。在其中式(I)化合物可充分地具碱性或具酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，呈药学上可接受的盐形式的所述化合物的制备和施用可为适当的。药学上可接受的盐的实例可为由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮基戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。也可形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐以及碳酸盐。药学上可接受的盐可使用本领域中众所周知的标准程序，例如通过使充分地具碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适酸反应来获得。也可制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如，钙)盐。药学上可接受的碱加成盐可由无机和有机碱制备。由无机碱制备的盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙或镁盐。源于有机碱的盐可包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，所述胺如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、被取代的烷基胺、二(被取代的烷基)胺、三(被取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、被取代的烯基胺、二(被取代的烯基)胺、三(被取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、被取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、被取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺或混合的二胺或三胺，其中所述胺上的至少两个取代基可不同并且可为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环基等。还可包括其中两个或三个取代基连同胺氮形成杂环基或杂芳基的胺。胺的非限制性实例可包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉或N-乙基哌啶等。其它羧酸衍生物可为适用的，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺、低碳烷基羧酰胺或二烷基羧酰胺等。药物组合物可包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体说来，所述化合物可使用本领域技术人员已知的标准的药学上可接受的载体、填充剂、增溶剂以及稳定剂配制为药物组合物。例如，如本文所述的包括式(I)化合物或其盐、类似物、衍生物或修饰物的药物组合物用于向受试者施用所述适当化合物。所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗与S1P受体活性有关的疾病或病症。在一个实施方案中，治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。在另一实施方案中，包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物施用于有需要的受试者。式(I)化合物可与至少一种其它活性成分组合使用，所述其它活性成分如用于治疗多发性硬化的药剂，如反丁烯二酸二甲酯、干扰素(如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素，优选地干扰素β-1a或聚乙二醇化干扰素β-1a)、乙酸格拉替雷(glatirameracetate)、改进血管功能的化合物、免疫调节剂(如芬戈莫德、环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制性类似物，例如环孢霉素A、环孢霉素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等)；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；米托蒽醌、甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；吗替麦考酚酯；15-脱氧精胍菌素；戊酸二氟米松；二氟泼尼酯；二丙酸别氯地米松；安西缩松；安吖啶；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠(betamethasonephosphatesodique)；戊酸倍他米松；布地奈德；卡托普利；氮芥盐酸盐；丙酸氯倍他索；乙酸可的松；可的发唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；放线菌素；地奈德；去羟米松；地塞米松；乙酸地塞米松；异烟酸地塞米松；地塞米松间磺苯甲酸钠；磷酸地塞米松；地塞米松叔丁乙酯；乙酸二氯松；阿霉素盐酸盐；表柔比星盐酸盐；氟氯奈德；乙酸氟氢可的松；氟氢缩松；特戊酸氟米松；氟尼缩松；氟轻松；乙酸氟轻松；氟可龙；己酸氟可龙；特戊酸氟可龙；氟米龙；乙酸氟泼尼定；丙酸氟替卡松；吉西他滨盐酸盐；氯氟松；氢化可的松；乙酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；半丁二酸氢化可的松；美法仑；甲泼尼松；巯基嘌呤；甲泼尼龙；乙酸甲泼尼龙；半丁二酸甲泼尼龙；米索前列醇；莫罗单抗-cd3；吗替麦考酚酯；乙酸对米松；泼那唑啉、泼尼松龙；乙酸泼尼松龙；己酸泼尼松龙；泼尼松龙间磺苯甲酸钠；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；噻替派；特戊酸替可的松；去炎松；半丁二酸曲安奈德；苯曲安缩松；二乙酸去炎松；己曲安奈德；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD20(例如利妥昔单抗和奥利珠单抗(ocrelizumab))、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD56(例如达克珠单抗)或CD58或其配体；或其它免疫调节剂化合物，例如CTLA41g，或其它粘着分子抑制剂，例如mAb或低分子量抑制剂，包括选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂(如)；髓鞘再生剂，如BIIB033。式(I)化合物也可与治疗多发性硬化的症状的药剂(如氨吡啶)组合使用。施用于受试者的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量可小于10μg、小于25μg、小于50μg、小于75μg、小于0.10mg、小于0.25mg、小于0.5mg、小于1mg、小于2.5mg、小于5mg、小于10mg、小于15mg、小于20mg、小于50mg、小于75mg、小于100mg或小于500mg。施用可包括通过表面、肠、肠胃外、经皮、经粘膜、吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用来施用。施用的持续时间可为少于30秒、少于1分钟、约1分钟、在1分钟与5分钟之间、在5分钟与10分钟之间、在10分钟与20分钟之间、在20分钟与30分钟之间、在30分钟与1小时之间、在1小时与3小时之间、在3小时与6小时之间、在6小时与12小时之间、在12小时与24小时之间或持续超过24小时。施用所述抑制剂或化合物可包括多次施用。在施用之间的持续时间可为少于30秒、少于1分钟、约1分钟、在1分钟与5分钟之间、在5分钟与10分钟之间、在10分钟与20分钟之间、在20分钟与30分钟之间、在30分钟与1小时之间、在1小时与3小时之间、在3小时与6小时之间、在6小时与12小时之间、在12小时与24小时之间或持续超过24小时。在连续施用之间的持续时间可为少于30秒、少于1分钟、约1分钟、在1分钟与5分钟之间、在5分钟与10分钟之间、在10分钟与20分钟之间、在20分钟与30分钟之间、在30分钟与1小时之间、在1小时与3小时之间、在3小时与6小时之间、在6小时与12小时之间、在12小时与24小时之间、在24小时与48小时之间、在48小时与72小时之间、在72小时与1周之间或在1周与2周之间。向细胞施用抑制剂或化合物可包括体外或体内系统或模型的细胞。所述细胞可为细胞系的一部分。所述细胞系可为初级或次级细胞系。所述细胞系可为永生细胞系。所述细胞可破裂并且呈细胞溶解产物的形式。所述细胞可为活生物体(即受试者，例如哺乳动物)的一部分。哺乳动物可包括大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、兔或人。人可为受试者或患者。一种方法可进一步包括监测样品或受试者的特性。样品可从受试者中移出。例如，样品可包括来自受试者的细胞或组织的样品。样品可包括血液、血浆或神经元组织(包括神经元或胶质细胞)。样品也可保留于受试者中。例如，样品可为在患者体内观察的组织或细胞。一种方法可进一步包括提供未处理的对照细胞、样品或受试者以及测量所述未处理的对照细胞、样品或受试者的特性。特性可包括分子的存在或不存在、分子的浓度，所述分子例如髓鞘碱性蛋白、髓鞘相关糖蛋白或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。在一些实施方案中，确定分子的存在可包括确定所述分子的浓度、确定所述分子的纯度或确定所述分子的量。特性可为组织或细胞的传导性。特性可为发射，例如电磁辐射。监测特性可包括单独观察所述样品或受试者的所述特性。监测特性可包括在所述样品或受试者已经被施用式(I)化合物之前监测所述特性。监测特性可包括在所述样品或受试者已经被施用化合物之后监测所述特性。监测特性可包括在所述样品或受试者已经被施用已知浓度的化合物之后监测特性。监测样品或受试者的特性可包括通过显微镜观察所述特性。监测所述组合物的特性可包括使用显微镜测量所述特性。监测所述组合物的特性可包括使用静物摄象或影片监测所述特性。所述摄象或影片可呈胶卷媒介或数字形式。监测特性可包括进行扫描，例如MRI或CT扫描。促进髓鞘形成、髓鞘再生或少突胶质祖细胞分化可预防或可治疗哺乳动物中的病理性病况或症状。多种疾病或病症涉及中枢或周围神经系统的脱髓鞘，所述脱髓鞘可由于多种原因而发生，如免疫功能紊乱，如在多发性硬化、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎以及视神经炎中；归因于如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、急性缺血性视神经病变或其它缺血、大脑性麻痹、神经病变(例如，归因于糖尿病、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫的神经病变)、放射后损伤以及脑桥中央髓鞘分解(CPM)的损伤的脱髓鞘；遗传病况，如夏科-马里-图斯病(CMT)、舍格伦-拉松综合征、雷夫叙姆病、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、弗里德希氏共济失调、梅-佩二氏病、巴-科综合征、异染性脑白质营养不良(MLD)、肾上腺脑白质营养不良以及归因于恶性贫血的神经损害；病毒感染，如进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病或归因于未治疗梅毒的脊髓痨；归因于慢性酒精中毒(其为马-毕二氏病的可能原因)、化学疗法或暴露于如有机磷酸盐的化学品的毒性暴露；或饮食缺乏，如维生素B12缺乏、维生素E缺乏以及铜缺乏。一些脱髓鞘病症可具有未知的原因或多种原因，如三叉神经痛、马-毕二氏病以及贝尔氏麻痹。另外，脱髓鞘可促进神经性疼痛。预期式(I)化合物适用于治疗脱髓鞘病症。式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制为药物组合物并且以适于所选施用途径的多种形式施用于哺乳动物宿主，如人类患者，所选施用途径例如经口或肠胃外、呈滴眼液、通过静脉内、肌肉内、表面或皮下途径。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒介物(如惰性稀释剂或可同化食用载体)组合全身性施用，例如经口。其可封入硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接与患者的饮食的食物合并。对于经口治疗性施用，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取的片剂、口含片剂、糖锭、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆或糯米纸囊剂等形式使用。所述组合物和制剂应含有至少约0.1％的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比当然可变化并且可便利地在给定的单位剂型的重量的约2％至约60％之间。所述治疗上适用的组合物中活性化合物的量可使得将获得有效剂量含量。所述片剂、糖锭、药丸、胶囊等可包括以下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；或甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可添加调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香精。当所述单位剂型为胶囊时，除了上述类型的材料以外，其还可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。多种其它材料可作为包衣存在或以便在其它方面修饰固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、药丸或胶囊可包覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、染料以及如樱桃或橙香精的调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料均应为药学上可接受的并且在所用的量下基本上无毒。另外，活性化合物可并入缓释制剂和装置中。活性化合物也可通过输注或注射在静脉内或在腹膜内施用。活性化合物或其盐的溶液可在任选地与无毒表面活性剂混合的水中制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精以及其混合物中和在油中制备。在普通存储和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。用于注射或输注的示例性药物剂型可包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散液或无菌粉末，其适于任选地封装于脂质体中的无菌可注射或可输注溶液或分散液的临时制备。在所有情况下，最终剂型均应为无菌的、流体并且在制造和存储条件下稳定。所述液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油或无毒甘油酯以及其混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需的粒径或通过使用表面活性剂来维持。微生物的作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞等来实现。在多种情况下，应优选包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶来实现。无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物并入根据需要具有多种上文所列举的其它成分的适当溶剂中，接着过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可为真空干燥和冷冻干燥技术，其可产生活性成分加上存在于先前无菌过滤的溶液中的任何额外所需成分的粉末。对于局部施用，式(I)化合物可以纯形式应用，例如当其为液体时。然而，一般可需要将其与可为固体或液体的皮肤学上可接受的载体组合以组合物或制剂形式施用于皮肤。示例性固体载体可包括磨碎的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本发明化合物可任选地借助于无毒表面活性剂以有效含量溶解或分散。可添加如香料和额外抗微生物剂的佐剂以针对给定的用途优化所述特性。所得的液体组合物可从吸收垫应用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷洒至受影响的区域上。如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐或酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂也可与液体载体一起使用以形成可涂抹糊剂、凝胶、软膏、皂等，用于直接应用于用户的皮肤。可用于递送式(I)化合物至皮肤的适用的皮肤学组合物的实例为本领域中已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等人(美国专利号4,559,157)以及Wortzman(美国专利号4,820,508)，所述专利中的每一者均以引用的方式全文并入。式(I)化合物的适用剂量可通过在动物模型中比较其体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法为本领域中已知的；例如参见美国专利号4,938,949，其以引用的方式全文并入。一般来说，液体组合物(如洗液)中式(I)化合物的浓度可为约0.1至约25重量％，优选地约0.5-10重量％。半固体或固体组合物(如凝胶或粉末)中的浓度以所述组合物的总重量计可为约0.1-5wt-％，优选地约0.5-2.5重量％。需要用于治疗的所述化合物或其活性盐或衍生物的量可不仅随所选的特定盐而变化，而且随施用途径、所治疗的病况的性质以及患者的年龄和健康状况而变化，并且最终可由助理医师或临床医生判断。然而，一般来说，剂量可在每天约0.1至约10mg/kg体重范围内。所述化合物可便利地以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少的剂量可为合适的。可施用所述活性成分以便实现活性化合物的所需峰值血浆浓度。所需峰值血浆浓度可为约0.5μM至约75μM，优选地约1μM至50μM，或约2μM至约30μM。这种浓度可例如通过静脉内注射所述活性成分任选地在生理盐水中的0.05至5％溶液来实现，或以含有约1mg至约100mg之间的所述活性成分的大丸剂形式经口施用。所需剂量可便利地以单一剂量或呈以适当时间间隔施用的分剂量提供，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量本身可进一步分为例如多次不连续的松散间隔的施用；如来自吹入器的多次吸入或通过在眼睛中应用多滴。所公开的方法可包括包含式(I)化合物和指导材料的试剂盒，所述指导材料可描述将所述化合物或包含所述化合物的组合物施用于细胞或受试者。这种试剂盒应被解释为包括本领域技术人员已知的试剂盒的其它实施方案，如包含在将所述化合物或组合物施用于细胞或受试者之前用于溶解或悬浮所述化合物或组合物的(优选地，无菌)溶剂的试剂盒。优选地，所述受试者可为人。根据所公开的方法，如上文所述或如以下实施例中所讨论，可使用本领域技术人员已知的常规化学、细胞、组织化学、生物化学、分子生物学、微生物学以及体内技术。所述技术在文献中充分解释。实施例实施例1：2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸步骤1：4-甲氧基戊-3-烯-2-酮2,4-戊二酮(100g，1mol)、原甲酸三甲酯(106g，1mol)、p-TsOH.H2O(2.16g，11.4mmol)于MeOH(248mL)中的溶液在55℃下加热5小时。所述混合物冷却至室温并且浓缩。残留物用CCl4(100mL)稀释并且再次浓缩混合物以生成呈暗棕色油状物的粗产物(～100g)。这种残留物经受真空蒸馏以生成无色油状物(58.0g，产率：50％)。bp32-33℃/3托)。步骤2：3-甲氧基-1-甲基萘t-BuOH(44.5g，600mmol)于无水THF(240mL)中的溶液在氮气下逐滴添加至NaNH2(84.4g，2.2mmol)于无水THF(480mL)中的悬浮液中。所得的混合物在40-45℃下加热2小时。在混合物冷却后，在30-40℃下逐滴添加4-甲氧基戊-3-烯-2-酮(68.5g，600mmol)于无水THF(480mL)中的溶液。所得的混合物在45℃下搅拌2小时。添加溴苯(47.1g，300mmol)于无水THF(240mL)中的溶液并且混合物在55℃下搅拌6小时。使所述混合物冷却至室温过夜。所述混合物倒入冰中，用3MHCl水溶液酸化至pH4-5并且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物在减压下浓缩，并且残留物用丙酮(480mL)稀释并且与浓HCl溶液(24mL)一起搅拌10分钟。混合物用EtOAc(200mL)稀释并且用饱和盐水(200mL)洗涤。水层用EtOAc萃取，并且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物经受快速色谱(具有干式负载的700g硅胶，通过庚烷中的2％EtOAc洗脱以生成橙色油状物(19g，产率：37％)。步骤3：4-甲基萘-2-酚在-78℃下在氮气下向4-甲基萘-2-酚化合物(22g，128mmol)和n-Bu4I(52g，141mmol)于无水二氯甲烷(650mL)中的溶液中添加BCl3于二氯甲烷(192mL，192mmol)中的1.0M溶液。5分钟后，使所述溶液温至0℃并且搅拌1小时。反应用冷水(200mL)淬灭并且用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。残留物经受用庚烷中10％至50％EtOAc的梯度洗脱的快速色谱以生成棕色固体产物(16g，产率：79％)。步骤4：3-(4-叔丁基-环己基氧基)-1-甲基-萘4-甲基-萘-2-酚(0.60g，3.8mmol)、甲烷磺酸4-叔丁基-环己酯(1.9g，7.6mmol)以及碳酸铯(3.7g，11mmol)于t-BuOH(10mL)和2-丁酮(7mL)中的混合物在80℃下加热过夜。在冷却至室温后，混合物用水和醚处理。有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗物质用甲醇处理以生成固体产物(0.55g，产率：48％)。ESI-MS:297.20(M+H)+。步骤5：2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基-1-萘甲醛在0℃下向3-(4-叔丁基-环己基氧基)-1-甲基-萘(450mg，1.5mmol)于1,2-二氯乙烷(9mL)中的混合物中添加四氯化锡(236uL，2mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加二氯甲基甲醚(183uL，2mmol)。所述溶液在0℃下搅拌1小时并且接着温至室温。向混合物中添加冰水并且搅拌1小时，接着所述暗色溶液用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，并且经MgSO4干燥。滤出干燥剂并且浓缩溶剂至干以生成暗色固体产物(0.48g，产率：97％)。ESI-MS:325.20(M+H)+。步骤6：2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸甲酯2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基-1-萘甲醛(50mg，0.15mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(27mg，0.22mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(34uL)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(52mg，0.25mmol)并且搅拌3小时。反应用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。粗物质经用二氯甲烷中的0-5％MeOH洗脱的硅胶柱色谱纯化以生成浅棕色固体(53mg，产率：86％)。ESI-MS:420.30(M+23)+。步骤7：2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸甲酯(40mg，0.1mmol)和氢氧化锂(16mg，0.67mmol)于THF(1.4mL)和水(0.5)中的溶液在22℃下搅拌过夜。在浓缩溶剂后，残留物用水处理。过滤所得的固体并且用水洗涤并且经HPLC纯化以生成呈TFA盐的白色沉淀物(24mg，产率：48％)。ESI-MS:406.30(M+23)+；1HNMR(400MHz,MeOD)δ＝8.075(d,1H),8.065(d,1H),7.62(t,1H),7.48(dd,1H),7.38(s,1H),4.78(s,2H),4.52(m,1H),3.86(s,1H),2.75(s,3H),2.66(s,1H),2.27(d,2H),1.926(d,2H),1.557(m,2H),1.256(m,2H),1.152(m,1H),0.92(s,9H)。实施例2：4-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)丁酸2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基-1-萘甲醛(50mg，0.15mmol)和4-氨基丁酸(20mg，0.19mmol)于乙醇(0.5mL)中的溶液加热至回流持续2小时。所述黄色溶液冷却至室温并且添加氰基硼氢化钠(52mg)。混合物在50℃下加热过夜。粗产物经HPLC纯化以生成呈TFA盐的白色固体(9mg，产率：11％)。ESI-MS:412.30(M+H)+；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.06(d,1H),8.03(d,1H),7.58-7.65(m,1H),7.48(t,J＝7.15Hz,1H),7.38(s,1H),4.68(s,2H),4.53(m,1H),3.20(t,2H),2.75(s,3H),2.48(t,J＝6.90Hz,2H),2.29(d,J＝10.54Hz,2H),2.04(五重峰,J＝7.34Hz,2H),1.94(d,2H),1.54(m,2H),1.28(m,2H),1.16(m,1H),0.93(s,9H)。实施例3：1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸步骤1：1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯如关于2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸甲酯所述进行合成(40mg，产率：51％)。ESI-MS:424.30(M+H)+。步骤2：1-((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸如关于2-(((2-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氧基)-4-甲基萘-1-基)甲基)氨基)乙酸所述进行合成。产物用1NHCl水溶液处理，生成呈HCl盐的浅黄色固体(30mg，产率：86％)。ESI-MS...