本发明涉及新颖的苯基吡唑衍生物、含有它们的组合物以及使用它们例如用于治疗 或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
发明背景
Rho-激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型(ROCK1和 ROCK2)存在(Ishizaki，T.等人，EMBO J.，15:1885-1893(1996))。ROCK已鉴别为RhoA的 效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。 ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如肌 动蛋白组织(actin organization)、细胞粘附、细胞迁移和胞质分裂(Riento，K.等人，Nat.Rev. Mol.Cell Biol.，4:446-456(2003))。其也直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo，A.P.，Nature， 389:908-911(1997))。在活化RhoA受体后，RhoA被活化，且相应地，其活化ROCK。活化 的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，从而抑制磷酸酯酶的活性 并导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。
文献中有大量证据证明Rho A/ROCK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性因 子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II(Yamakawa，T.等人，Hypertension， 35:313-318(2000))、尾加压素II(Sauzeau，V.等人，Circ.Res.，88:1102-1104(2001))、内皮 素-1(Tangkijvanich，P.等人，Hepatology，33:74-80(2001))、血清素(Shimokawa，H.，Jpn. Circ.J.，64:1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez，M.C.等人，Am.J.Physiol.，279:H1228- H1238(2000))和血小板衍生生长因子(PDGF)(Kishi，H.等人，J.Biochem.，128:719-722 (2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。
文献中的其他研究(一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(Asano，T.等人，J. Pharmacol.Exp.Ther.，241:1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，389:990- 994(1997)))进一步阐释ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生的关联(Mukai，Y. 等人，FASEB J.，15:1062-1064(2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632(Uehata，M.等人， Nature，ibid.)可使三种大鼠高血压模型(包括自发性高血压大鼠模型、肾性高血压大鼠模型和醋酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型(deoxycortisone acetate salt hypertensive rat model))中的血压显著降低，而对对照大鼠中的血压仅具有较小效应。这增强ROCK与高血压之间的关联。
其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的基因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成(Eto，Y.等人，Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，278:H1744-H1750 (2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632也抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada，N.等人，Circulation，101:2030-2033 (2000))。在猪的IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗渐进地减少冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩性重塑的消退(Shimokawa，H.等人，Cardiovascular Res.，51:169-177 (2001))。
其他调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其他心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，显示法舒地尔减小梗塞面积和神经缺陷二者(Toshima，Y.，Stroke，31:2245-2250 (2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl 盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中的心室肥大、纤维变性和功能(Kobayashi，N.等人，Cardiovascular Res.，55:757-767 (2002))。
其他动物或临床研究已暗示包括以下的其他疾病中的ROCK：冠状动脉血管痉挛(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc. Res.，43:1029-1039 (1999))、脑血管痉挛(Sato，M.等人，Circ. Res.，87:195-200 (2000))、缺血/再灌注损伤(Yada，T.等人，J. Am. Coll. Cardiol.，45:599-607 (2005))、肺高血压(Fukumoto，Y.等人，Heart，91:391-392 (2005))、心绞痛(Shimokawa，H.等人，J. Cardiovasc. Pharmacol.，39:319-327 (2002))、肾病(Satoh，S.等人，Eur. J. Pharmacol.，455:169-174 (2002))和勃起功能障碍(Gonzalez-Cadavid，N.F.等人，Endocrine，23:167-176 (2004))。
在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细胞的产生性迁移的多个竞争性板状伪足(Worthylake，R.A.等人，J. Biol. Chem.，278:13578-13584 (2003))。也已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-1介导的趋化性(Iijima，H.，Bioorg. Med. Chem.，15:1022-1033 (2007))。由于免疫细胞迁移依赖RhoA/ROCK信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应为诸如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病的疾病提供益处。
上述研究提供ROCK与心血管疾病(包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛)以及肾病和勃起功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK 对平滑肌的效应，ROCK抑制剂也可用于涉及平滑肌高反应性的其他疾病(包括哮喘和青光眼)中(Shimokawa，H.等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，25:1767-1775 (2005))。此外，已指示Rho-激酶作为用于治疗各种其他疾病的药物靶标，包括气道发炎和高反应性(Henry，P.J.等人，Pulm. Pharmacol. Ther.，18:67-74 (2005))、癌症(Rattan，R.等人，J. Neurosci. Res.，83:243-255 (2006)；Lepley，D.等人，Cancer Res.，65:3788-3795 (2005))、纤维变性疾病(Jiang，C.等人，Int. J. Mol. Sci.，13:8293-8307 (2012)；Zhou，L.等人，Am. J. Nephrol.，34:468-475 (2011))，以及神经病症，诸如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风和神经性疼痛(Mueller，B.K.等人，Nat. Rev. Drug Disc.，4:387-398 (2005)；Sun，X.等人，J. Neuroimmunol.，180:126-134 (2006))。
对治疗心血管疾病的新药仍存在未满足的医学需求。在美国心脏病协会的心脏病和中风统计(Heart Disease and Stroke Statistics)的2012更新(Circulation，125:e2-e220 (2012))中，已报导心血管疾病占美国所有死亡的32.8%，且冠心病占美国总体死亡的~1/6。对这些数字有贡献的，已发现，~33.5%的成年美国人口患有高血压，且据估计在2010年，~660万美国成年人将患有心力衰竭。因此，尽管存在大量可用于治疗心血管疾病(CVD)的药物(包括利尿剂、β阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素阻断剂和钙通道阻断剂)，但对于许多患者而言，CVD仍然控制不良或对当前药物有抗性。
尽管调查中有ROCK抑制剂的许多报导(参见，例如，US 2008/0275062 A1)，但法舒地尔是此时唯一销售的ROCK抑制剂。日本已批准静脉注射制剂用于治疗脑血管痉挛。仍需要用于治疗心血管疾病、癌症、神经病、肾病、纤维变性疾病、支气管哮喘、勃起功能障碍和青光眼的新的治疗剂(包括ROCK抑制剂)。
发明概要
本发明提供新颖的苯基吡唑衍生物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作Rho激酶的选择性抑制剂。
本发明也提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制造用来治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态的药物。
在另一方面，本发明针对治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。可治疗的此类疾病的实例包括，例如，高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、心绞痛、勃起功能障碍和肾病。
在另一方面，本发明针对治疗涉及平滑肌高反应性的疾病(包括哮喘、勃起功能障碍和青光眼)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在另一方面，本发明针对治疗至少部分由Rho激酶介导的疾病(包括纤维变性疾病、肿瘤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风、神经性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在其他方面，本发明针对包含上述化合物的药物组合物、制备上述化合物的方法和这些方法中所使用的中间体。
本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合、或与一种或多种(优选一至两种)其它药剂组合使用。
本发明的这些和其它特征将随本公开内容的继续以展开形式阐述。
发明详述
I. 本发明化合物
在一个方面，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、被0至3个Re取代的-OC1-4烷基及被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基及被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R3独立地选自F、Cl、Br、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基及被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0至3个Re取代的OC1-4 烷基及被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R5独立地选自H及被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R6及R7独立地选自H、CN、被0至4个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基及被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R6及R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或者，当n为2或3时，两个毗邻R6基团可形成被0至5个Re取代的环烷基，且两个R7基团皆为氢；
R8选自芳基及杂芳基，其各自被0至5个R9取代；
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基及-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
或者，两个毗邻R9基团组合以形成包含碳原子及1至3个选自N、O及S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述碳环及杂环被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H及被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，或Rf及Rf连同其二者所连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1、2和3；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、OH、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自F、Cl、Br、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、CN、被0至4个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或者，当n为2或3时，两个毗邻R6基团可形成被0至5个Re取代的环烷基且两个R7基团皆为氢；
R8独立地选自芳基和杂芳基，其各自被0至3个R9取代；且
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代，且
其它变量为如上文在式(I)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自F、Cl、Br、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0至3个Re取代的OC1-4 烷基和被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、CN、被0至4个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或者，当n为2或3时，两个毗邻R6基团可形成被0至5个Re取代的环烷基且两个R7基团皆为氢；
R9选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同其二者所连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时独立地选自1和2；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自F、Cl、Br、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、CN、被0至4个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或者，当n为2或3时，两个毗邻R6基团可形成被0至5个Re取代的环烷基，且两个R7基团皆为氢；
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同其二者所连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
其它变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自F、Cl、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br和被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、CN、被0至4个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
其它变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自F、Cl、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-ORb、S(O)2Rc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、甲基和乙基；
R6和R7独立地选自H、CN、被0至4个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R9选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、-NHS(O)2Rc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
其它变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3独立地选自F、Cl、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的-OC1-4烷基、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb和S(O)2C1-4 烷基；
R4独立地选自H和F；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNHS(O)2C1-4烷基、被0至3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的C3-6环烷基；
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、-NHS(O)2C1-4烷基、-S(O)2NRaRa、-ORb、-C(=O)ORb、-NHC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、被0至3个Re取代的C(=O)NHC1-4烷基、C(=O)NH(CH2)rC3-6环烷基、C(=O)NH(CH2)r杂环，其中该杂环选自
、、、、
、和，
其中该烷基、环烷基或杂环基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
其它变量为如上文在式(I)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3独立地选自F、Cl、Br、CN、被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0至3个Re取代的OC1-4 烷基和被0至3个Re取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为被0至3个R9取代的杂芳基；
R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代，且
其它变量为如上文在式(I)中所定义。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R8独立地选自
、、、
、和；
R9为-OH；且
其它变量为如上文在式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、CN和C1-4烷基；
R2为H；
R3独立地选自F、被0至3个Re取代的C1-4烷基、被0至3个Re取代的-OC1-4烷基；
R4独立地选自H和F；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)Rb和-(CH2)rNHS(O)2Rc；
或者，R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或者，当n为2时，两个毗邻R6基团可形成环丙基且两个R7基团皆为氢；
R8选自
、、、
和；
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、-NHS(O)2C1-4烷基、-S(O)2NRaRa、-ORb、-C(=O)ORb、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)NH(CH2)rC3-6环烷基、C(=O)NH(CH2)r-杂环，其中该杂环选自
、、、和
，
其中该烷基、环烷基或杂环基被0至4个Re取代
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-4烷基、被0至5个Re取代的-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-6烷基；
Rc在每次出现时独立地选自C1-4烷基和C3-6环烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、F和OH；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基和C3-6环烷基；
n在每次出现时独立地选自1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、OH、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基或被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4为H、F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基和C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或当n大于1时两个毗邻R6基团形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为芳基或杂芳基，其各自被0至5个R9取代；且
R9为F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、OH、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基或被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4为H、F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基和C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基，或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或当n大于1时两个毗邻R6基团形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为被0至5个R9取代的芳基；且
R9为F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、OH、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基或被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4为H、F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基和C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基，或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；或当n大于1时两个毗邻R6基团形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为被0至5个R9取代的杂芳基；且
R9为F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代。
在另一实施方案中，本发明提供式(II)和(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、OH、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基或被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4为H、F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基和C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基，或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为芳基；
R9选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，本发明提供式(II)和(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R2独立地选自H、OH、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb和被0至4个Re取代的C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br、CN和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基或被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R4为H、F、Cl、Br、OH、OC1-4烷基和C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0至3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基，或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为杂芳基；
R9选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，本发明提供式(II)和(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1和R2独立地为H或C1-4烷基；
R3为F、Cl和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb或S(O)2Rc；
R4为H、Me或F；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基；或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为苯基；且
R9为F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0至4个Re取代。
在另一实施方案中，本发明提供式(II)和(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1和R2独立地为H或C1-4烷基；
R3为F、Cl和被0至3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb或S(O)2Rc；
R4为H、Me或F；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基；或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8为苯基；
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、-NHS(O)2C1-4烷基、-S(O)2NRaRa、-ORb、-C(=O)ORb、-NHC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、被0至3个Re取代的C(=O)NHC1-4烷基、C(=O)NH(CH2)rC3-6环烷基、C(=O)NH(CH2)r杂环，其中该杂环选自
、、、、
、和，
其中该烷基、环烷基或杂环基被0至4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同其二者所连接的氮原子一起形成被0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、被0至5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0至5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0至5个Re取代的C1-6烷基、被0至5个Re取代的C2-6烯基、被0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0至5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，本发明提供式(II)和(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
R1和R2独立地为H或C1-4烷基；
R3为F、Cl和C1-4烷基、-(CH2)rORb或S(O)2Me，
R4为H、F、Cl或甲基；
R6和R7独立地选自H、被0至4个Re取代的C1-4烷基和被0至3个Re取代的-(CH2)r-杂环基，或R6和R7连同其二者所连接的碳原子一起形成被0至5个Re取代的环烷基；
R8选自
、、、
、和；
R9为-OH；
Re在每次出现时独立地选自被0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供选自本申请中所例示化合物的任何子列表的化合物。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤10 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤1 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.1 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.05 µM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.01 µM的ROCK IC50值。
II. 本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供进一步包含其它治疗剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病状态，并且包括：(a)抑制所述疾病状态，即，阻止其进展；和/或(b)减轻所述疾病状态，即，引起所述疾病状态消退。
如本文所用，“预防(prophylaxis或prevention)”涵盖预防性治疗哺乳动物(尤其人类)的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的可能性。基于已知与一般群体相比患有临床疾病状态的风险增加的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的患者，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。在另一实施方案中，本发明提供同时、单独或相继用于疗法中的本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂。
本发明可在不偏离其精神或基本属性下以其它特定形式体现。本发明涵盖本文所提及的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与用于描述另外的实施方案的任何其它一个或多个实施方案结合。还应理解，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述其它实施方案。
III. 化学
在说明书和随附权利要求书中，给定化学式或名称在存在这种异构体的情况下应涵盖所有立体和光学异构体和其外消旋体。除非另外指出，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。所述化合物中也可存在C=C双键、C=N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体都涵盖于本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所有方法都视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常用方法(例如通过色谱法或分级结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。若需要，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分上并由此重排分子原子间的化学键。应理解，可存在的所有互变异构体形式都包括在本发明内。
术语“立体异构体”是指构成相同但在其原子空间排列上不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子物质之一。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型且意欲如文献中所定义来使用(IUPAC Recommendations 1996，Pure and Applied Chemistry，68:2193-2222 (1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物在偏振光平面上旋转的程度。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有规定数量的碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或至少一个氢被另一化学基团替换而被取代。实例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有规定数量的碳原子和一个或多个、优选一至两个碳-碳双键(其可沿链存在于任何稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键(其可沿链存在于任何稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的具有规定数量碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，其意欲包括被1个或多个氟原子取代的具有规定数量碳原子的支链和直链二者的饱和脂肪族烃基团。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表通过氧桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定数量的碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、二环或多环环系统。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环烃环，任何所述环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥环也包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环基”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，出现桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环是桥接的时，对于该环所列举的取代基也可存在于桥上。
如本文所用，术语“二环碳环基”或“二环碳环基团”意指含有两个稠环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环系统。两个稠环中，一个环是稠合至第二个环的苯并环；且第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元碳环。二环碳环基团可在任何碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任何碳上被取代。二环碳环基团的实例是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包括例如苯基、萘基和菲基。芳基部分是众所周知的且描述于例如Lewis，R.J.编辑，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，John Wiley & Sons，Inc.，New York (1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未取代的或被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基，其中所述苯基可任选被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic ring)”意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，如果定义的话，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选为季铵化的。优选的是当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
桥环也包括于杂环的定义中。当一或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳或氮原子时，则产生桥环。桥环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。在环桥接时，针对环列举的取代基亦可存于桥上。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、菲罗啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
如本文所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意指稳定的9-或10-元杂环系统，其含有两个稠环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。两个稠环中，一个环是5-或6-元单环芳族环，其包含5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合至第二个环。第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元单环，且包含5-元杂环、6-元杂环或碳环(前提是当第二个环是碳环时，第一个环不为苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选的是当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例是但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所使用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”指被取代和未被取代的芳族5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，其在所述环中的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子的环优选地具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每一环可含有一或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，前提为每一环中杂原子的总数为4或更小，且每一环具有至少一个碳原子。杂芳基可被取代或未被取代。氮原子可被取代或未被取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(亦即，N→O和S(O)p)，且氮原子可任选被季铵化。
为双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但其它一或多个稠环可为芳族或非芳族。杂芳基可在任一环的任一可用氮或碳原子处连接。杂芳基环系统可含有0个、1个、2个或3个取代基。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二氧杂环己烷。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
当环结构内使用虚线环时，这指示所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文中所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替换，前提是维持正常的化合价且所述取代得到稳定化合物。当取代基是酮(keto)(即，=O)时，则原子上的2个氢被替换。酮取代基不存在于芳族部分上。当提及环系统(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指所述羰基或双键是环之一部分(即，在环内)。如本文所用，环双键为在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而将其转化成N-氧化物，获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为涵盖所显示氮和其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
当显示键合至取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可键合至所述环的任何原子上。当列举取代基但未指明所述取代基键合至给定式的化合物的其余部分上的原子时，则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来键合。取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比率相称。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括例如自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制备自有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备此类盐；通常，优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA (1990)中，其公开内容以引用方式并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药是在体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域熟知的。此类前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)，和Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology，112:309-396，Academic Press (1985)；
b) Bundgaard，H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard，H.，Adv. Drug Deliv. Rev.，8:1-38 (1992)；
d) Bundgaard，H.等人，J. Pharm. Sci.，77:285 (1988)；和
e) Kakeya，N.等人，Chem. Pharm. Bull.，32:692 (1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以得到式I化合物本身来用作前药。由于在许多情形下水解主要在消化酶的影响下发生，因此优选口服给予此类前药。肠胃外给予可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)酯和用于例如青霉素和头孢菌素领域中的其它熟知的生理上可水解的酯。可通过本领域已知的常用技术来制备此类酯。
前药的制备是本领域熟知的并描述于，例如，King，F.D.编辑，Medicinal Chemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK (1994)；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland (2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，CA (1999)中。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。藉助一般实例但不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子且其具有普通氢的两倍的质量。氘可通过诸如“2H”或“D”的符号来表示。在本文中术语“氘化”，其本身或用于修饰化合物或基团，是指用氘原子代替连接至碳的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术，或可通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如，作为测定潜在医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于使体内或体外结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲指示足够稳健以经受自反应混合物以有用纯度分离并配制成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键合。在某些情形下，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物二者。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域普遍已知的。
如本文所用的缩写定义如下：“1 x”为一次，“2 x”为两次，“3 x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓，“sat”或“saturated”为饱和的，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷雾离子化质谱，“HR”为高分辨，“HRMS”为高分辨质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高效液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振光谱，“nOe”为核欧沃豪斯效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”为质子，“δ”为德耳塔(delta)，“s”为单峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-甲亚胺酯
CBz 苄氧羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代-氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间-氯过氧苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
Dess-Martin 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或 Hunig碱 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N΄-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N΄-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs (II) (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1΄-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基团
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四-正丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
T3P 丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。
IV. 生物学
体外试验
可在30 µL 试验(含有20 mM HEPES，pH 7.5，20 mM MgCl2，0.015% Brij-35，4 mM DTT，5 µM ATP和1.5 µM肽底物(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH))中测定本发明化合物作为ROCK抑制剂的有效性。将化合物溶于DMSO中，从而使得DMSO的最终浓度为< 2%，并用Rho激酶变体起始反应。培育后，通过加入EDTA终止反应，并使用LABCHIP® 3000读取器(Caliper Life Sciences)分离磷酸化肽和非磷酸化肽。对照由不含有化合物的试验组成，并且背景由含有酶和底物但从反应开始具有EDTA以抑制激酶活性的试验组成。以剂量反应形式测试化合物，并计算每一化合物浓度下的激酶活性抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以测定IC50；即，抑制50%的激酶活性所需的化合物浓度。
在上文所述的ROCK试验中测试代表性实施例并发现具有ROCK抑制活性。观察到ROCK抑制活性(IC50值)的范围为≤ 50 µM (50000 nM)。下表A列出以下实施例测得的ROCK IC50值。
V. 药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以这样的口服剂型给予，如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂。其也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有均使用药学领域的普通技术人员所熟知的剂型。其可单独给予，但通常将与基于所选给予途径和标准药学实践选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物(尤其哺乳动物)的介质，包括，即，辅剂、赋形剂或溶媒，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给予模式和剂型的性质。根据本领域普通技术人员所知范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于：所配制活性剂的类型和性质；含有所述药剂的组合物欲给予的患者；组合物的预期给予途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂外的许多不同成份和添加剂，此类其它成份出于本领域普通技术人员所熟知的多种原因(例如，活性剂的稳定、粘合剂等)而包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体和其选择中所涉及的因素的描述见于多个容易获得的来源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版 (1990)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，诸如具体药剂的药效学特征和其给予模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学疾病状态和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径；患者的肾和肝功能；和期望效应。医师或兽医可确定和开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
根据通用指南，当用于所示效应时，各活性成分的每日口服剂量的范围将为约0.001-约1000mg/kg体重，优选约0.01-约100mg/kg体重/天，且最优选约0.1-约20mg/kg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量的范围将为约0.001-约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以每日单次剂量给予，或每日总剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量给予。
本发明化合物也可通过肠胃外给予(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给予时，所述剂量可连续或间歇给予。此外，可开发用于肌内和皮下递送以确保逐步释放活性药物成分的制剂。
本发明化合物可经由局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给予，或使用透皮皮肤贴剂经由透皮途径给予。当以透皮递送系统的形式进行给予时，整个剂量方案中剂量给予当然将为连续的而非间歇的。
所述化合物通常以与针对预期给予形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择并与常规药物实践相符的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给予。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给予，所述活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式的口服给予，所述口服药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以脂质体递送系统的形式给予，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可形成自多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给予的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约1000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，所述活性成分通常将以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂二者均可制成持续释放产品，以提供药物在数小时时段内的连续释放。压制片剂可以是包糖衣的或包薄膜衣的，以掩蔽任何不愉快的味道并保护片剂远离大气，或是包肠溶衣的，用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)以及相关的糖溶液和二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇为用于肠胃外溶液剂的合适载体。用于肠胃外给予的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和缓冲物质(如有必要)。抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)为合适的稳定剂。也使用柠檬酸和其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液剂可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物同时给予本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给予时，每一组分可同时给予或在不同时间点以任何顺序连续给予。因此，可单独给予每一组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物也可用作涉及抑制ROCK的测试或试验中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。此类化合物可提供于商业试剂盒中，例如，用于涉及ROCK的药物研究中。例如，本发明化合物可用作试验中的参考以与具有未知活性的化合物比较其已知活性。这将确保实验者合理实施试验且提供比较依据，尤其在测试化合物是参考化合物的衍生物的情形下。当开发新试验或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明也涵盖制品。如本文所用，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性病症(如前文所定义)。在另一实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文所定义)以治疗心血管和/或炎性病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内意指各容器将物品保留在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/批量销售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸盒或塑料盒)、篓、纸箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋和大袋。包装说明书可经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接至第一容器外部，或其可放在第二容器内部，而无需连接至第一容器的任何物理方式。替代地，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选的是包装说明书经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接。替代地，其可毗邻或接触第二容器外部而无物理连接。
包装说明书为标记、标签、标记物等，其记载与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常将由管理销售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药品管理局)确定。优选地，包装说明书具体记载药物组合物获批用于的适应症。包装说明书可由任何材料制成，人们可在所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选地，包装说明书为可印刷材料(例如，纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)期望的信息。
在下文描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制。以下实施例使用本文所公开的方法制备、分离和表征。
VI. 包括方案在内的一般合成
可通过有机化学领域技术人员可使用的许多方法来合成本发明化合物(Maffrand，J.P.等人，Heterocycles，16(1):35-37 (1981))。下文描述用于制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的且并非意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。此外，可以交替(alternate)顺序实施合成中的各个步骤以得到一种或多种期望化合物。
通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体和实施例部分中给出。可通过本领域技术人员已知的技术来实施制备纯手性实例。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。替代地，可通过已知获得富含对映异构体的产物的方法来制备实施例化合物。这些包括但不限于在外消旋中间体中掺入手性辅助官能团以用于控制转换的非对映异构选择性，从而在裂解手性辅助官能团后提供富含对映异构体的产物。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些。在适用于所使用试剂和材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性应与所提出的转变一致。这有时需要加以判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比)以获得期望的本发明化合物。
还将意识到，在计划该领域中的任何合成途径时的另一主要考虑为，谨慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。描述用于经培训从业人员的许多替代方式的权威性报告为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience (2006))。
方案1显示一般化合物1e自常见中间体1d的合成。在碱(例如K3PO4)和Pd催化剂(例如PdCl2(dppf))存在下实施吡唑硼酸或硼酸酯1a与芳基卤化物或其它Suzuki偶联反应配体1b之间的Suzuki-Miyaura偶联，随后去除保护基团，得到中间体1c。在碱性条件(例如LiOH (R’ = Me、Et等))或酸性条件(例如TFA (R’ = tert-Bu))或氢化条件(R’= Bn)下，将酯1c转化成酸中间体1d。藉由在偶联试剂(例如HATU或EDC)和碱(例如DIEA)存在下使中间体1d与适当胺偶联形成酰胺，得到目标1e。
或者，可如方案2中所显示制备具有一般结构1e的化合物。在诸如使用HATU或EDC作为偶联试剂以及碱(例如DIEA或TEA)的条件下，在取代的芳基羧酸2a与胺2b之间形成酰胺，得到2c。在碱(例如K3PO4)和催化剂(例如PdCl2(dppf))存在下在芳基卤化物2c与吡唑硼酸衍生物1a之间实施Suzuki-Miyaura偶联，随后去除保护基团(若需要)，得到目标化合物1e。
经由正相或反相色谱来实施中间体和最终产物的纯化。除非另外指明，否则使用预先充填的SiO2筒，使用己烷和EtOAc或DCM和MeOH的梯度洗脱实施正相色谱。使用以下实施反相制备型HPLC：C18管柱，使用溶剂A (90% H2O，10% MeOH，0.1% TFA)和溶剂B (10% H2O，90% MeOH，0.1% TFA，UV 220 nm)的梯度或溶剂A (90% H2O，10% CAN，0.1% TFA)和溶剂B (10% H2O，90% CAN，0.1% TFA，UV 220 nm)的梯度或溶剂A (98% H2O，2% CAN，0.05% TFA)和溶剂B (98% CAN，2% H2O，0.05% TFA，UV 220 nm)的梯度进行洗脱，(或) SunFire Prep C18 OBD 5µ 30 × 100 mm，25分钟，自0%至100% B的梯度，A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1，B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1 (或) Waters XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm颗粒；保护管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, 5 μm颗粒；溶剂A：具有20 mM乙酸铵的水；溶剂B：95:5乙腈:水(具有20 mM乙酸铵)；梯度：25-65% B经20分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20 mL/min，或利用溶剂A (5:95乙腈:水(具有0.1%甲酸))和溶剂B (95:5乙腈:水(具有0.1%甲酸))的梯度。
除非另有说明，否则藉由反相分析型HPLC来实施最终产物的分析。
方法A：Sunfire C18管柱(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。使用以下梯度洗脱(1.0 mL/min)：10-100%溶剂B (10分钟)，且然后100%溶剂B (5分钟)。溶剂A为(95%水，5%乙腈，0.05% TFA)且溶剂B为(5%水，95%乙腈，0.05% TFA，UV 254 nm)。
方法B：XBridge Phenyl管柱(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。使用以下梯度洗脱(1.0 mL/min)：10-100%溶剂B (10分钟)，且然后100%溶剂B (5分钟)。溶剂A为(95%水，5%乙腈，0.05% TFA)且溶剂B为(5%水，95%乙腈，0.05% TFA, UV 254 nm)。
方法C：Waters BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(具有10 mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(具有10 mM乙酸铵)；温度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分钟，0-100% B经4分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1 mL/min。
方法D：Waters BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:水(具有10 mM乙酸铵)；流动相B：95:5甲醇:水(具有10 mM乙酸铵)；温度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分钟，0-100% B经4分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：0.5 mL/min。
方法E：Waters BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(具有0.05% TFA)；流动相B：95:5乙腈:水(具有0.05% TFA)；温度：50℃；梯度：0-100% B经3分钟；流速：1.11 mL/min。
方法F：Waters BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(具有10 mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(具有10 mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：0-100% B经3分钟；流速：1.11 mL/min。
中间体1：3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体1A：3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32 g, 5.39 mmol)于二噁烷(30 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(1.901 g, 6.46 mmol)、磷酸钾(2.86 g, 13.47 mmol)和PdCl2(dppf) (0.197 g, 0.269 mmol)。将反应在氩气下在100℃下搅拌3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM (10 mL)中并添加TFA (5 mL)。将反应在室温下搅拌1.5小时。去除溶剂。将残余物吸收至EtOAc中，用NaHCO3(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物。分离出白色固体状期望产物(0.86g, 69%产率)。LCMS (ESI) m/z：233.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。
中间体1：
在室温下向中间体1A (860 mg, 3.70 mmol)于THF (10 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加LiOH (133 mg, 5.55 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌5小时。用1 N HCl溶液中和反应。去除溶剂，从而得到中间体1的浅色固体(810 mg，100%产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS (ESI) m/z：219.0 (M+H)+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br. s, 2H), 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
中间体2：2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体2为藉由遵循与中间体1类似的途径在步骤1A中使用4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯合成。LCMS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+。
中间体3：3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体3为藉由遵循与中间体1类似的途径在步骤1A中使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑合成。LCMS (ESI) m/z: 233.0 [M+H]+。
中间体4：3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体4A：4-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯和
中间体4B：3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.1 g, 4.8 mmol)于二噁烷(20 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(1.6 g, 5.3 mmol)、磷酸钾(2.6 g, 12 mmol)和PdCl2(dppf) (0.18 g, 0.24 mmol)。将反应在氩气下在90℃下搅拌3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体4A (1.1 g, 70%)和4B (0.28 g, 27%)。
中间体4A：LCMS (ESI) m/z：317.1 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (s, 9H)。
中间体4B：LCMS (ESI) m/z：217.1, [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 11.03 (br. s., 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
中间体4：
在室温下向中间体4A与中间体4B的混合物(4.7 mmol)于THF (15 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加LiOH (0.34 g, 14 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并干燥粗制产物，从而得到浅棕褐色固体状中间体4 (0.95 g, 100%)。LCMS (ESI) m/z：203.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, br., 3H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。
中间体5：3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体5A：4-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0.52 g, 2.3 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加K2CO3 (0.31 g, 2.3 mmol)和碘乙烷(0.22 mL, 2.7 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体5A (0.55 g, 95%)。LC-MS (ESI) m/z：259.0/261.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
中间体5B：3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下向中间体5A (0.55 g, 2.1 mmol)于二噁烷(15 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(0.75 g, 2.6 mmol)、K3PO4 (1.1 g, 5.3 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (34 mg, 0.043 mmol)。将反应在氩气下在90℃下搅拌2小时，并冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM (10 mL)中，并添加TFA (3 mL)。在室温下搅拌1小时后，去除溶剂。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体5B (0.49 g, 92%)。LC-MS (ESI) m/z：247.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (br. s., 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.54 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
中间体5C、中间体5：
在室温下向中间体5B (0.49 g, 2.0 mmol)于THF (15 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加LiOH (0.24 g, 9.9 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。用HCl (1.0 N)酸化反应。去除溶剂，并在真空中干燥残余物，从而得到白色固体状中间体5 (0.46 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z：233.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J=6.9 Hz, 3H)。
中间体6：3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体6A：4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0.66 g, 2.9 mmol)于DMF (9 mL)和水(1 mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.7 g, 11 mmol)和K2CO3 (0.79 g, 5.7 mmol)。将反应在氩气下在100℃下搅拌4小时，且然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体6A (0.62 g, 77%)。LCMS (ESI) m/z：280.9/282.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 6.59 (t, J=73.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
中间体6B：3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下向中间体6A (0.22 g, 0.78 mmol)于二噁烷(8 mL)和水(2 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(0.28 g, 0.94 mmol)、K3PO4 (0.42 g, 2.0 mmol)和PdCl2(dppf) (29 mg, 0.039 mmol)。将反应在氩气下在90℃下搅拌2小时，并冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O洗涤。浓缩有机相。向残余物中添加DCM (3 mL)和TFA (1 mL)。将其在室温下搅拌1h，并去除溶剂。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到浅褐色固体状中间体6B (0.12 g, 59%)。(ESI) m/z：269.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.12 (br. s., 2H), 7.91 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.81 - 6.37 (t, J=72 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。
中间体6：
在室温下向中间体6B (0.12 g, 0.46 mmol)于THF (4 mL)和水(1 mL)中的溶液中添加LiOH (55 mg, 2.3 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌18小时。在减压下去除溶剂，并在真空中干燥残余物，从而得到灰白色固体状中间体6 (0.12 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z：255.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=75.7 Hz, 1H)。
中间体7：3-氰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体7A：4-溴-3-氰基苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g, 5.0 mmol)于乙腈(5 mL)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.82 g, 5.0 mmol)、Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol)和亚硝酸叔丁基酯(1.8 mL, 15 mmol)。将反应在氩气下在80℃搅拌24小时，且然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体7A (0.65 g, 54%)。LC-MS (ESI) m/z：249.9/241.9 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
中间体7B：3-氰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下向中间体7A (0.25 g, 1.0 mmol)于二噁烷(10 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(0.37 g, 1.3 mmol)、K3PO4 (1 M, 3.1 ml, 3.1 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (16 mg, 0.021 mmol)。将反应在氩气下在90℃下搅拌2小时。使反应冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体7B (0.22 g, 93%)。LC-MS (ESI) m/z：228.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 11.27 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
中间体7：
在室温下向中间体7B (0.22 g, 0.97 mmol)于THF (7 mL)和水(3 mL)中的溶液中添加LiOH (70 mg, 2.9 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌5小时。用1.0 N HCl中和反应。去除溶剂，从而得到白色固体状中间体7 (0.21 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z：214.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H)。
中间体8：(S)-2-叠氮基-1-苯基乙胺三氟乙酸盐
中间体8A：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙基甲烷磺酸酯
在-5℃下向(S)-氨基甲酸(2-羟基-1-苯基乙基)叔丁基酯(3.5 g, 15 mmol)于DCM (40 mL)中的溶液中添加TEA (3.0 mL, 22 mmol)和甲烷磺酰氯(1.3 mL, 16 mmol)。将反应在氩气下在-5℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到白色固体状中间体8A (4.6 g, 100%)。LCMS (ESI) m/z：316.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 5.14 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
中间体8B：(S)-(2-叠氮基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下向中间体8A (4.6 g, 15 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液中添加NaN3(1.9 g, 29 mmol)。将反应在氩气下在65℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，用水稀释反应。藉由过滤收集所形成的白色沉淀，并用水进一步洗涤，然后在真空中干燥，从而得到白色固体状中间体8B (3.0 g, 79%)。LCMS (ESI) m/z：263.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 5.05 (br. s., 1H), 4.88 (br. s., 1H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
中间体8：
在室温下向中间体8B (0.30 g, 1.1 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加TFA (1 mL, 13 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2小时。去除溶剂，并干燥残余物，从而得到白色固体状中间体8 (0.31 g, 100%)。LCMS (ESI) m/z: 163.1[M+H]+。
中间体9：2-氨基-2-(2-氟苯基)乙醇
在0℃下向2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯HCl盐(0.52 g, 2.2 mmol)于THF (15 mL)中的溶液中添加1 M LiAlH4 (6.7 mL, 6.7 mmol)。将反应在氩气下在0℃下搅拌2小时。藉由添加酒石酸钾钠溶液淬灭反应。用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到中间体9的粗制产物(0.33 g, 95%)，将其干燥且未经进一步纯化即使用。LC-MS (ESI) m/z: 156.0[M+H]+。
中间体10：1-氨基-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
中间体10A：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯
在0℃下向2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯HCl盐(2.3 g, 9.8 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加TEA (4.1 mL, 29 mmol)和Boc2O (2.4 mL, 10 mmol)。将反应在氩气下在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，用1M HCl和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到澄清无色油状中间体10A (2.2 g, 76%)。LC-MS (ESI) m/z：298.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.13 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.79 - 5.33 (m, 2H), 4.18 (qq, J=10.7, 7.2 Hz, 2H), 1.43 (br. s., 9H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
中间体10B：(1-(2-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下向中间体10A (2.0 g, 6.6 mmol)于THF (30 mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3 M于乙醚中, 11 mL, 33 mmol)。将反应在氩气下在0℃下搅拌1小时。用NH4Cl溶液淬灭反应。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体泡沫状中间体10B (1.7 g, 88%)。LC-MS (ESI) m/z：284.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.32 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (t, J=9.4 Hz, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 4.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 12H), 1.09 (s, 3H)
中间体10：
将中间体10B (1.7 g, 5.8 mmol)于存于二噁烷中的4 M HCl (10 ml, 40 mmol)中的溶液在氩下在室温下搅拌1小时。去除溶剂，从而得到浅褐色固体状中间体10 (1.3 g, 99%)。LC-MS (ESI) m/z：184.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.60 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J=10.7, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
中间体11：(S)-2-氨基-2-(2,6-二氟苯基)乙醇
中间体11A：(S)-N-(2,6-二氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5 g, 21 mmol)和Cs2CO3 (10 g, 31 mmol)于DCM (30 mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加2,6-二氟苯甲醛于DCM中的溶液(3.2 g, 23 mmol, 于5 mL DCM中)。然后，将溶液在室温下搅拌5小时。过滤掉固体，并自滤液去除溶剂。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到澄清无色油状中间体11A (4.8 g, 95%)。LC-MS (ESI) m/z：246.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 (tt, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
中间体11B：(S)-N-((R)-1-(2,6-二氟苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下向(S)-N-(2,6-二氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.7 g, 15 mmol)于THF (30 mL)中的溶液中添加乙烯基溴化镁(18 mL, 18 mmol)。将反应在氩气下自-78℃至0℃搅拌2小时。藉由添加NH4Cl溶液淬灭反应。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到澄清无色油状中间体11B (3.6 g, 88%)。产物污染有约20% (S)-N-((S)-1-(2,6-二氟苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS (ESI) m/z：274.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.33 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 2H), 6.30 - 6.01 (m, 1H), 5.46 - 5.12 (m, 3H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.17 (s, 7H)。
中间体11C：(R)-1-(2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-胺HCl盐
在室温下向中间体11B (1.5 g, 5.4 mmol)于MeOH (15 mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4 M HCl (6.7 mL, 27 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2 h。去除溶剂，并在真空中干燥残余物，从而得到白色固体状中间体11C (0.91 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 170.0[M+H]+。
中间体11D：(R)-(1-(2,6-二氟苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下向中间体11C (1.1 g, 5.4 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加TEA (2.3 mL, 16 mmol)和Boc2O (1.5 mL, 6.5 mmol)。将反应在氩气下自0℃至室温搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体11D (1.4 g, 99%)。LC-MS (ESI) m/z：270.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.22 (tt, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 5.99 (ddd, J=16.6, 10.8, 5.4 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
中间体11E：(S)-(1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下向中间体11D (1.4 g, 5.4 mmol)于二噁烷(20 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加NaIO4 (3.3 g, 16 mmol)和OsO4 (1.3 mL, 0.11 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。过滤固体并用EtOAc洗涤。自滤液去除溶剂，从而得到深褐色固体状粗制中间体11E (1.5 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 272.1[M+H]+。
中间体11F：(S)-(1-(2,6-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下向中间体11E (1.5 g, 5.4 mmol)于MeOH (20 mL)中的溶液中添加NaBH4(0.20 g, 5.4 mmol)。将反应在氩气下在0℃下搅拌1小时，并藉由添加1.0 N HCl溶液淬灭。去除大部分溶剂。用EtOAc稀释反应混合物，用1N HCl、K2HPO4和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体11F (0.70 g, 48%)。LC-MS (ESI) m/z：274.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.31 - 7.19 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 5.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.67 (m, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 9H)。
中间体11：
在室温下向含有中间体11F (0.70 g, 2.6 mmol)的烧瓶中添加于二噁烷中的4 N HCl (10 mL, 40 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2小时。去除溶剂，从而得到白色固体状中间体11 (0.54 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z：174.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.52 (tt, J=8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 4.71 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H)。
中间体12：5-(氨基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
中间体12A：5-(叠氮基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
在室温下向5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.50 g, 2.0 mmol)于DMF (4 mL)中的溶液中添加NaN3 (0.40 g, 6.1 mmol)。将反应在氩气和60℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到无色油状中间体12A (0.42 g, 98%)。LC-MS (ESI) m/z：210.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.91 (dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.5, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.3, 8.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。
中间体12B、中间体12：
向5-(叠氮基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.42 g, 2.0 mmol)于MeOH (10 mL)中的溶液中添加催化量的5% Pd/C。将反应在氢气球下在室温下搅拌5小时。过滤催化剂，并去除溶剂，从而得到白色固体状中间体12 (0.34 g, 94%)。LC-MS (ESI) m/z: 184.0[M+H]+。
中间体13：6-(1-氨基乙基)吡啶-2-醇
中间体13A：(R)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0 g, 8.3 mmol)和Cs2CO3 (4.0 g, 12 mmol)于DCM (15 mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加6-甲氧基吡啶-2-甲醛于DCM中的溶液(1.1 mL, 9.1 mmol, 于3 mL DCM中)。然后，将溶液在室温下搅拌5小时。过滤掉固体，并去除溶剂。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到澄清无色油状中间体13A (1.9 g, 96%)。LC-MS (ESI) m/z：241.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 6.85 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
中间体13B：(R)-N-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下向中间体13A (0.65 g, 2.7 mmol)于THF (6 mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(1.4 M于甲苯/THF中, 2.9 mL, 4.1 mmol)。将反应在氩气下自0℃至室温搅拌2小时。将其冷却至0℃，并小心添加NH4Cl溶液。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到作为两种非对映异构体的混合物的澄清无色油状中间体13B (0.58 g, 83%)。LC-MS (ESI) m/z：257.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (dt, J=8.3, 7.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.83 (br. d, J=4.6 Hz, NH) 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.21 (s, 6H)。
中间体13C：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺HCl盐
在室温下向中间体13B (0.58, 2.3 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加HCl (4 M于二噁烷中, 2.8 ml, 11 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2小时。去除溶剂，从而得到白色固体状中间体13C (0.52 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 153.0[M+H]+。
中间体13：
在室温下向中间体13C (0.046 g, 0.30 mmol)于乙腈(3 mL)中的溶液中添加碘化钠(0.27 g, 1.8 mmol)和TMSCl (0.19 mL, 1.5 mmol)。将反应在氩气下在60℃下搅拌2小时。去除溶剂，从而得到中间体13的深褐色固体状粗制产物(41 mg, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 139.0[M+H]+。
中间体14：4-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酸
在室温下向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0.20 g, 0.87 mmol)于DMF (3 ml)中的溶液中添加Cs2CO3 (0.34 g, 1.0 mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.40 ml, 4.5 mmol)。将混合物在密封管中在65℃下加热18小时。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。用盐水洗涤EtOAc层，经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到作为次要产物的酯(100 mg, 38%)。用HCl酸化水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到白色固体状中间体14 (0.15 g, 60%)。LC-MS (ESI) m/z：271.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)。
中间体15：3-(2-羟基乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体15A：4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0.16 g, 0.69 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加K2CO3 (0.14 g, 1.0 mmol)和2-溴乙醇(0.15 mL, 2.0 mmol)。将反应在50℃下搅拌12小时。用水和EtOAc稀释反应混合物。分离两个层。用盐水洗涤EtOAc溶液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体15A (0.20 g, 90%)。LCMS (ESI) m/z: 275.0/277.0[M+H]+。
中间体15B：3-(2-羟基乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.10 g, 0.33 mmol)于二噁烷(3 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(0.12 g, 0.39 mmol)、K3PO4 (0.11 g, 0.65 mmol)、PdCl2(dppf) (24 mg, 0.033 mmol)和水(0.5 mL)。用N2吹扫反应，且然后利用微波在120℃下加热15分钟。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状中间体15B (55 mg, 64%)。LCMS (ESI) m/z: 263.1[M+Na]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 5.04 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H)。
中间体15：
在室温下向中间体15B (55 mg, 0.21 mmol)于THF (5 mL)和水(1 mL)中的溶液中添加LiOH (25 mg, 1.1 mmol)。将反应在回流下在氩气下加热2小时。用HCl (1.0 N)酸化反应。去除溶剂，并在真空中干燥残余物，从而得到白色固体状中间体15 (52 mg, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 249.1[M+H]+。
实施例1：3-甲氧基-N-(3-甲氧基苄基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在室温下向中间体1 (20 mg, 0.092 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加(3-甲氧基苯基)甲胺(25.1 mg, 0.183 mmol)、DIEA (0.016 mL, 0.092 mmol)和HATU (41.8 mg, 0.110 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌1小时。藉由反相制备型HPLC纯化粗制产物，从而得到15.1 mg (48%)实施例1。LCMS (ESI) m/z：338.10 (M+H)+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.41 - 7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.89 (br. s., 2H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 3.93 (br. s., 3H), 3.73 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.47分钟 (方法E)、1.51分钟 (方法F)。
表1中的以下实施例为藉由使用与实施例1中所阐述类似的程序藉由使中间体1与适当胺偶联来制备。除实施例1中所阐述者以外可使用各种偶联试剂，例如HATU、T3P、BOP、PyBop、EDC/HOBt。
实施例53：N-(2-氯苄基)-2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例53为藉由遵循与实施例1中所阐述类似的程序藉由用中间体2代替中间体1并用(2-氯苯基)甲胺代替(3-甲氧基苯基)甲胺来合成。LCMS (ESI) m/z：342.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (1 H, s), 8.13 (2 H, s), 7.73 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=7.65, 1.63 Hz), 7.16 - 7.34 (5 H, m), 4.50 (2 H, d, J=6.02 Hz), 3.93 (3 H, s)。分析型HPLC RT = 7.97分钟 (方法A)、7.21分钟 (方法B)。
表2中的以下实施例为藉由使用与实施例53中所阐述类似的程序藉由使中间体2与适当胺偶联来制备。除实施例1中所阐述者以外可使用各种偶联试剂，例如HATU、T3P、BOP、PyBop、EDC/HOBt。
实施例56：3-甲氧基-N-(3-甲氧基苄基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例56为藉由遵循与实施例1中所阐述类似的程序藉由用中间体3代替中间体1来合成。LCMS (ESI) m/z：352.20 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (br. s., 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 3H), 3.75 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.31分钟 (方法E)、1.38分钟 (方法F)。
实施例57：N-(2-氯苄基)-3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例57为藉由使用与实施例56中所阐述相同的程序来制备。LCMS (ESI) m/z：356.15 [M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.88 - 7.53 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 4.58 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.44分钟 (方法E)、1.52分钟 (方法F)。
实施例58：N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例58A：4-溴-N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基苯甲酰胺
在室温下向4-溴-3-甲基苯甲酸(100 mg, 0.465 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加(3-甲氧基苯基)甲胺(70.2 mg, 0.512 mmol)、DIEA (0.244 mL, 1.395 mmol)和HATU (212 mg, 0.558 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌1小时。藉由正相色谱纯化粗制产物。获得白色固体状实施例58A (155 mg, 0.464 mmol, 100%产率)。LCMS (ESI) m/z：336.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.92 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J=1.8 Hz, 1H), 6.84 (dt, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
实施例58：N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在室温下向实施例58A (30 mg, 0.090 mmol)于二噁烷(1.5 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(31.7 mg, 0.108 mmol)、磷酸钾(0.269 mL, 1M, 0.269 mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II) (即，X-Phos-G2-Pd-PreCat, 7.07 mg, 8.98 µmol)。将反应在密封小瓶中在80℃下搅拌2小时。使反应冷却至室温并用EtOAc萃取。用水洗涤有机相并去除溶剂。藉由制备型反相HPLC纯化粗制产物，从而得到实施例58 (19.7mg, 68.3%产率)。LCMS (ESI) m/z：322.20 [M+H] +；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s., 1H), 8.93 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)；分析型HPLC RT = 1.38分钟 (方法E)、1.37分钟 (方法F)。
实施例59：3-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例59为遵循与实施例58中所阐述类似的程序藉由在实施例58A中用4-溴-3-氟苯甲酸代替4-溴-3-甲基苯甲酸来制备。LCMS (ESI) m/z：326.15 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br. s., 1H), 9.07 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.15 (br. s., 2H), 7.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H)；分析型HPLC RT = 1.39分钟 (方法E)、1.38分钟 (方法F)。
实施例60：(R)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例60为遵循与实施例58中所阐述类似的程序藉由在实施例58A中用4-溴-2-甲基苯甲酸代替4-溴-3-甲基苯甲酸并用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(3-甲氧基苯基)甲胺来制备。LCMS (ESI) m/z：336.15 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.11 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H)；分析型HPLC RT = 1.38分钟 (方法E)、1.44分钟 (方法F)。
实施例61：(R)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例61为遵循与实施例58中所阐述类似的程序藉由在实施例58A中用4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸代替4-溴-3-甲基苯甲酸并用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(3-甲氧基苯基)甲胺来制备。LCMS (ESI) m/z：400.20 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (br. s., 1H), 9.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 8.00 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H)；分析型HPLC RT =1.35分钟 (方法E)、1.33分钟 (方法F)。
实施例62：(R)-2-氟-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例62为遵循与实施例58中所阐述类似的程序藉由在实施例58A中用4-溴-2-氟苯甲酸代替4-溴-3-甲基苯甲酸并用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(3-甲氧基苯基)甲胺来制备。LCMS (ESI) m/z：340.20 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 8.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H)；分析型HPLC RT = 1.50分钟 (方法E)、1.49分钟 (方法F)。
实施例63：N-(2-氯苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例63A：4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0.50 g, 2.164 mmol)溶解于丙酮(20 mL)中。添加碳酸钾(0.598 g, 4.33 mmol)，随后添加2-溴-N,N-二甲基乙胺(0.494 g, 3.25 mmol)。将混合物在65℃下在氩气下加热6小时。去除溶剂。将其分配于EtOAc与水之间。用盐水洗涤EtOAc层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱进行纯化，得到褐色油状实施例63A (145 mg, 22%产率)。LCMS (ESI) m/z: 302.0/304.0 [M+H]+。
实施例63B：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
向实施例63A (163 mg, 0.54 mmol)于DME (10 mL)和水(2.5 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(359 mg, 1.22 mmol)、Na2CO3 (172 mg, 1.62 mmol)和Pd(PPh3)4 (62mg, 0.054 mmol)。将反应在回流下加热3小时。使反应冷却并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到实施例63B (115 mg, 74%产率)。LCMS (ESI) m/z: 290.2 [M+H]+。
实施例63C：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
将实施例63B (115 mg, 0.397 mmol)溶解于THF (5 mL)中并添加氢氧化锂水溶液(1 mL, 2.000 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。去除大部分溶剂。用水稀释残余物并用1.0N HCl中和。然后，将其浓缩并在真空中干燥，从而得到褐色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS (ESI) m/z: 276.1 [M+H]+。
实施例63：
将实施例63C (0.109 g, 0.397 mmol)溶解于DMF中，向其中添加PyBOP (0.227 g, 0.437 mmol)，随后添加(2-氯苯基)甲胺(0.112 g, 0.794 mmol)和DIEA (0.2 ml, 1.145 mmol)。在室温下搅拌混合物。反相制备型HPLC纯化得到灰白色固体状实施例63 (90 mg, 44%产率)。LCMS (ESI) 399.3 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 7.73 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=8.28, 1.51 Hz, 2 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.53 - 4.58 (m, 2 H) 3.73 - 3.79 (m, 2 H) 3.00 (s, 6 H)；分析型HPLC RT = 4.81分钟 (方法A)、5.62分钟 (方法B)。
实施例64：3-((3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
在室温下向实施例8 (395 mg, 1.081 mmol)于THF (20 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加LiOH (129 mg, 5.41 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。反相HPLC纯化得到灰白色固体状实施例65 (355 mg, 93%产率)。LCMS (ESI) 352.15 [M+H]+；(500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)；分析型HPLC RT = 1.07分钟 (方法E)、0.87分钟 (方法F)。
实施例65：3-甲氧基-N-(3-(甲基氨基甲酰基)苄基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在室温下向实施例64 (25 mg, 0.071 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加甲胺HCl盐(9.61 mg, 0.142 mmol)、DIEA (0.062 mL, 0.356 mmol)和HATU (32.5 mg, 0.085 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2小时。藉由反相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例65。LCMS (ESI) 365.2 [M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.70 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)；分析型HPLC RT = 4.92分钟 (方法A)、5.02分钟 (方法B)。
表3中的以下实施例为遵循与实施例65中所阐述类似的程序藉由使实施例64与适当胺偶联来制备。
实施例84：3-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例84为遵循与实施例1中所阐述类似的程序藉由使中间体4与(R)-1-苯基乙胺偶联来制备。LC-MS (ESI) m/z：306.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.17 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.9 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.37分钟 (方法E)、1.43分钟 (方法F)。
表4所列的化合物为遵循与针对实施例1和实施例84所阐述类似的程序使用所阐述或购自商业来源的适当中间体来制备。除实施例1中所阐述者以外可使用诸如HATU、T3P、BOP、PyBop和EDC/HOBt的其它偶联试剂。
表5中所列的化合物为藉由遵循与针对实施例64所阐述类似的程序使用所阐述或购自商业来源的适当中间体来制备。除实施例64中所阐述者以外可使用诸如HATU、T3P、BOP、PyBop和EDC/HOBt的其它偶联试剂。
实施例251：(3R)-3-{[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酰胺基}-3-苯基丙酸
向实施例155 (0.35 g, 0.96 mmol)于THF (7 mL)和水(3 mL)中的溶液中添加LiOH (0.12 g, 4.8 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2小时。去除溶剂。藉由反相HPLC纯化，得到白色固体状实施例251 (0.32 g, 95%)。LC-MS (ESI) m/z：350.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s., 2H), 8.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.51 - 5.41 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。分析型HPLC RT = 1.20分钟 (方法E)、0.95分钟 (方法F)。
实施例252：(3R)-N-甲基-3-{[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酰胺基}-3-苯基丙酰胺
在室温下向实施例251 (25 mg, 0.072 mmol)于DMF (1.5 mL)中的溶液中添加甲基胺HCl盐(7.3 mg, 0.11 mmol)、DIEA (0.062 mL, 0.36 mmol)和HATU (33 mg, 0.086 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌4小时。藉由反相HPLC纯化，得到白色固体状实施例252 (12 mg, 32%)。LC-MS (ESI) m/z：362.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br. s., 1H), 8.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.45 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.54 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H)。分析型HPLC RT = 1.13分钟 (方法E)、1.13分钟 (方法F)。
实施例253：(3R)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-{[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酰胺基}-3-苯基丙酰胺
实施例253为藉由遵循与实施例252中所阐述类似的程序与1-氨基-2-甲基丙-2-醇偶联来合成。LC-MS (ESI) m/z：421.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 8.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.96 (s, 6H)。分析型HPLC RT = 1.11分钟 (方法E)、1.14分钟 (方法F)。
实施例254：N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例254A：(S)-N-(2-叠氮基-1-苯基乙基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在室温下向中间体1 (30 mg, 0.14 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加中间体8 (38 mg, 0.14 mmol)、DIEA (0.12 mL, 0.69 mmol)和HATU (63 mg, 0.17 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌1.5小时。藉由反相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例254A (44 mg, 67%)。LC-MS (ESI) m/z：363.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.17 (s, 2H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 5.38 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H)。
实施例254：
向实施例254A (44 mg, 0.092 mmol)于MeOH中的溶液中添加催化量的5% Pd/C。将反应在氢气球下在室温下搅拌2小时。过滤催化剂，并去除溶剂，从而得到白色固体状实施例254 (32 mg, 98%)。LC-MS (ESI) m/z：337.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br. s., 1H), 8.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 2H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.19 (td, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H)。分析型HPLC RT = 6.45分钟 (方法A)、6.94分钟 (方法B)。
实施例255：N-[(2S)-2-{[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酰胺基}-2-苯基乙基]乙酰胺
在室温下向实施例256 (10 mg, 0.031 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加乙酸(9.4 mg, 0.16 mmol)、DIEA (0.055 mL, 0.31 mmol)和HATU (13 mg, 0.034 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌1小时。藉由反相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例255 (7.8 mg, 53%)。LC-MS (ESI) m/z：363.3[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 2H), 7.24 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.44 (br. s., 3H), 1.80 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.12分钟 (方法A)、1.12分钟 (方法B)。
表6所列的化合物为藉由与针对实施例254和实施例255所阐述的那些类似的程序使用所阐述或购自商业来源的适当中间体来制备。
实施例263：N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在室温下向实施例256 (10 mg, 0.047 mmol)于MeOH (1 mL)中的溶液中添加多聚甲醛(3.0 mg, 0.10 mmol)和NaBH(OAc)3 (10 mg, 0.047 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌5小时。过滤反应并藉由反相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例263 (4.3 mg, 38%)。LC-MS (ESI) m/z：349.3[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 2H), 7.79 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 2H), 7.42 (br. s., 2H), 7.35 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.47 (br. s., 1H), 2.90 (d, Hz, 6H), 2.48 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.03分钟 (方法E)、1.09分钟 (方法F)。
实施例264：N-[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)丙基]-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
向实施例170 (22 mg, 0.046 mmol)于MeOH (3 mL)中的溶液中添加催化量的10% Pd/C。将反应在氢气球下在室温下搅拌1.5小时。过滤掉催化剂，并去除溶剂，从而得到白色固体状实施例264 (12 mg, 54%)。LC-MS (ESI) m/z：372.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (br. s., 2H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 8.23分钟 (方法A)、7.27分钟 (方法B)。
实施例265：N-[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)-2-(乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例265A：(R)-4-溴-N-(1-(2,6-二氟苯基)烯丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在室温下向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(0.93 g, 4.0 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中添加DIEA (2.1 mL, 12 mmol)、中间体11C (0.83 g, 4.0 mmol)和HATU (1.7 g, 4.4 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例265A (1.5 g, 96%) LC-MS (ESI) m/z：382.0/384.0[M+H]+；H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 3H), 6.37 - 6.24 (m, 1H), 6.10 (ddd, J=16.7, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。
实施例265B：(S)-4-溴-N-(1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在室温下向实施例265 A (0.37 g, 0.96 mmol)于二噁烷(10 mL)和水(2 mL)中的溶液中添加NaIO4 (0.61 g, 2.9 mmol)和催化量的OsO4 (0.20 mL, 0.019 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到实施例265B (0.37 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 384.1[M+H]+。
实施例265C：(S)-4-溴-N-(1-(2,6-二氟苯基)-2-(乙基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在室温下向实施例265B (40 mg, 0.10 mmol)于DCE (3 mL)中的溶液中添加乙胺HCl盐(43 mg, 0.52 mmol)、两滴HOAc和NaBH(OAc)3 (66 mg, 0.31 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌4小时。去除溶剂。藉由反相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例265C (23 mg, 42%)。LC-MS (ESI) m/z：413.0/415.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.92 (dd, J=10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.52 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 3.17 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
实施例265：
在室温下向实施例265C (23 mg, 0.056 mmol)于二噁烷(2 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(33 mg, 0.11 mmol)、K3PO4 (1 M, 0.28 mL, 0.28 mmol)和XPhos-G2-Pd-PreCat (4.4 mg, 5.6 µmol)。将反应在氩气下在90℃下搅拌1小时。藉由反相色谱纯化，得到白色固体状实施例265 (8.5 mg, 24%)。LC-MS (ESI) m/z：401.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 3H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 2H), 5.67 (br. s., 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.68 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.01 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.01分钟 (方法E)、1.19分钟 (方法F)。
实施例266：N-[(1S)-2-(环丙基氨基)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例266为藉由遵循实施例265中所阐述类似的程序藉由在实施例265C的步骤中用环丙基胺代替乙胺HCl盐来合成。LC-MS (ESI) m/z：413.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 2H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 2H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 5.59 - 5.42 (m, J=6.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.94 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 0.36 (d, J=4.3 Hz, 2H), 0.28 - 0.09 (m, 2H)。分析型HPLC RT = 1.04分钟 (方法E)、1.39分钟 (方法F)。
实施例267：3-甲氧基-N-{[2-(丙-2-基)苯基]甲基}-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例267A：2-(丙-1-烯-2-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下向2-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.50 g, 1.8 mmol)于二噁烷(8 mL)和水(2 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.49 mL, 2.6 mmol)、K3PO4 (0.93 g, 4.4 mmol)和PdCl2(dppf) (0.13 g, 0.18 mmol)。将反应在氩气下在90℃下搅拌2小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到澄清无色油状实施例267A (0.39 g, 89%)。LC-MS (ESI) m/z：270.1[M+Na]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.34 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。
实施例267B：2-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例267A (65 mg, 0.26 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加催化量的10% Pd/C。将反应在氢气球下在室温下搅拌1小时。过滤掉催化剂，并去除溶剂，从而得到白色固体状实施例267B (64 mg, 98%)。LC-MS (ESI) m/z：272.1[M+Na]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.37 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.18 (dt, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
实施例267C：(2-异丙基苯基)甲基胺TFA盐
在室温下向实施例267B (64 mg, 0.26 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加TFA (1 mL, 13 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌1小时。去除溶剂，从而得到灰白色固体状实施例267C (68 mg, 100%)。LC-MS (ESI) m/z: 150.0[M+H]+。
实施例267：
在室温下向中间体1 (20 mg, 0.092 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液中添加267C (14 mg, 0.092 mmol)、DIEA (0.080 mL, 0.46 mmol)和HATU (52 mg, 0.14 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌2小时。藉由反相色谱纯化，得到白色固体状实施例267 (17 mg, 52%)。LC-MS (ESI) m/z：350.3[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 2H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型HPLC RT = 1.62分钟 (方法E)、1.67分钟 (方法F)。
实施例268、269和270：N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(1-羟乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例268A：(R)-4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺：
在室温下向4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯甲酸(0.30 g, 1.1 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.18 g, 1.3 mmol)、HATU (0.49 g, 1.3 mmol)和DIEA (0.40 mL, 2.2 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌4小时。将混合物分配于EtOAc与水之间。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到泡沫状实施例268A (0.35 g, 83%)。LCMS (ESI) m/z：394.0/396.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
实施例268B：(R)-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺：
在室温下向实施例268A (0.35 g, 0.89 mmol)于二噁烷(7 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(0.37 g, 1.2 mmol)、K3PO4 (0.31 g, 1.8 mmol)、PdCl2(dppf) (46 mg, 0.062 mmol)和水(1 mL)。用N2吹扫反应，且然后利用微波在130℃下加热15分钟。将混合物分配于EtOAc与水之间。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到泡沫状实施例268B (0.17 g, 49 %)。LCMS (ESI) m/z：382.1 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 2H), 6.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.33 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
实施例268C：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲酰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺：
在室温下向实施例268B (0.17 g, 0.44 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中添加浓HCl (0.30 mL, 9.9 mmol)。将反应在氩气和室温下搅拌过夜。去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用1.5M K2HPO4水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到薄膜状实施例268C (0.13 g, 85%)。LCMS (ESI) m/z：338.1 [M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 10.24 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 5.27 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H)。
实施例268：N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(1-羟乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺：
在室温下向实施例268C (0.13 g, 0.37 mmol)于THF (6 mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁的溶液(3.0 M于乙醚中，0.87 mL, 2.6 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌40分钟。逐滴添加另一份甲基溴化镁(3.0 M于乙醚中, 0.49 mL, 1.5 mmol)。将反应在氩气下在室温下再搅拌1小时，且然后用MeOH和NH4Cl水溶液淬灭。去除溶剂，且将残余物分配在EtOAc与水之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到薄膜状实施例268 (73 mg, 53%)。LCMS (ESI) m/z：354.2[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.13 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 3H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.18 - 6.99 (m, 2H), 5.26 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J=6.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 6.51分钟 (方法A)、5.94分钟 (方法B)。
实施例269和270：
藉由手性SFC在CHIRALPAK® AD-H, 21 × 250 mm, 5μ(25% MeOH / 75% CO2)上分离外消旋体268 (70 mg)，从而得到实施例269 (非对映异构体A, RT 3.8min, >99.5% ee) (27 mg, 38%)和实施例270 (非对映异构体B, RT 6.8min, >99.5% ee) (23 mg, 0.065 mmol, 33%)。实施例269：LCMS (ESI) m/z：354.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.27 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 6.55分钟 (方法A)和5.93分钟 (方法B)。实施例270：LCMS (ESI) m/z：354.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 3H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.26 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 6.52分钟 (方法A)、5.91分钟 (方法B)。
实施例271：N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-(羟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例271为自实施例268C藉由利用于DCE中的三乙酰氧基硼氢化钠(53%)还原来制备。LCMS (ESI) m/z：340.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.22分钟 (方法E)、1.19分钟 (方法F)。
表7所列的化合物为藉由与针对实施例268、269、270和271所阐述类似的程序来制备。
实施例294：(R)-3-乙酰基-N-(1-苯基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在0℃下向实施例280 (21 mg, 0.063 mmol)于丙酮(2 mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(Jone’s reagent) (0.030 mL, 0.081 mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，且然后用IPA淬灭。去除溶剂。将残余物悬浮于EtOAc中，且然后添加K2HPO4水溶液以将pH调节至7至8。浓缩混合物。藉由反相色谱纯化，得到实施例294 (16 mg, 53.1%)。LCMS (ESI) m/z：334.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 5.27 (q, J=6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 6.99分钟 (方法A)、6.28分钟 (方法B)。
实施例295：(R)-5-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
实施例295A：(R)-4-溴-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲酰基苯甲酰胺：
在室温下向实施例268A (0.37 g, 0.94 mmol)于THF (4 mL)中的溶液中添加浓HCl (0.50 mL, 6.0 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌1小时。去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用1.5M K2HPO4水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到实施例295A (0.29 g, 88%)。LCMS (ESI) m/z：382.0/384.0[M+H+MeOH]+；
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 10.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.31 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
实施例295B：(R)-2-溴-5-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸：
向实施例295A (0.26 g, 0.74 mmol)于HOAc (5 mL)中的溶液中添加过硼酸钠(0.23 g, 1.5 mmol)。将反应在60℃下在密封小瓶中搅拌6小时。去除溶剂。藉由反相色谱纯化，得到灰白色固体状实施例295B (0.14 g, 52%)。LCMS (ESI) m/z：366.0/368.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 5.16 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例295C：(R)-2-溴-5-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯：
向实施例295B (0.12 g, 0.34 mmol)于DMF (2 mL)中的悬浮液中添加K2CO3(0.14 g, 1.00 mmol)和MeI (0.50 mL，2.0 M于TBME中, 1.0 mmol)。将反应在室温下搅拌70分钟。用冰水将其淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到油状实施例295C (0.14 g, 99%)。LCMS (ESI) m/z: 380.0.0/382.0[M+H]+。
实施例295：
实施例295为遵循与268B中所阐述类似的程序藉由用实施例295C代替实施例268A来制备。LCMS (ESI) m/z：368.1, [M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.24 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 7.74分钟 (方法A)、6.91分钟 (方法B)。
实施例296：(R)-3-(二甲基氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例296A：4-溴-3-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯：
向3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(0.10 g, 0.44 mmol)于AcOH (4 mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(1.7 mL，1N于THF中, 1.7 mmol)和多聚甲醛(52 mg, 1.7 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中并使用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到实施例296A (0.11 g, 100%)。LCMS (ESI) m/z：258.0/260.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.83 (s, 6H)。
实施例296B：4-溴-3-(二甲基氨基)苯甲酸TFA盐：
在室温下向实施例296A (0.11 g, 0.43 mmol)于EtOH (3 mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1N, 1.7 mL, 1.7 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将HCl水溶液(4N)添加至反应中以将pH调节为约7至8。过滤混合物，并藉由反相色谱纯化，从而得到白色固体状实施例296B (0.12 g, 81%)。LCMS (ESI) m/z：244.0/246.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 2.88 (s, 6H)。
实施例296C：(R)-4-溴-3-(二甲基氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺
实施例296C为遵循与实施例268A中所阐述类似的程序藉由用实施例296B代替4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯甲酸来制备。LCMS (ESI) m/z：365.0/367.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例296：
实施例296为遵循与实施例268B中所阐述类似的程序藉由用实施例296C代替实施例268A来制备。LCMS (ESI) m/z：353.1.1 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.12 (br. s., 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.10分钟 (方法E)、1.54分钟 (方法F)。
实施例297：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲基氨基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例297A：4-溴-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯
实施例297A为遵循与实施例296A中所阐述类似的程序藉由使用1当量多聚甲醛来制备。LC-MS (ESI) m/z: 244.0/246.0[M+H]+。
实施例297：
实施例297为藉由遵循与实施例296中所阐述类似的程序来制备 LCMS (ESI) m/z：339.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.17分钟 (方法E)、1.32分钟 (方法F)。
实施例298：N-(2-氟苄基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例298A：4-溴-N-(2-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺
实施例298A为遵循与实施例268A中所阐述类似的程序藉由用4-溴-3-甲氧基苯甲酸代替4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯甲酸并用(2-氟苯基)甲胺代替(R)-1-(4-氟苯基)乙胺来制备。LCMS (ESI) m/z：338.0/340.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 6.49 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H)。
实施例298B：4-溴-N-(2-氟苄基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向实施例298A (80 mg, 0.24 mmol)于DMF (1.5 mL)中的溶液中添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.11 mL, 1.2 mmol)和Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol)。将密封小瓶在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加另一份2,2-二甲基环氧乙烷(0.11 mL, 1.18 mmol)和Cs2CO3(92 mg, 0.28 mmol)。将混合物在80℃下再搅拌20小时。使混合物冷却至室温，并用MeOH稀释。藉由反相色谱纯化，得到实施例298B。LCMS (ESI) m/z：410.0/412.0[M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 1.27 (s, 6H)。
实施例298：
实施例298为遵循与实施例268B中所阐述类似的程序藉由用实施例298A代替实施例268A来制备。LCMS (ESI) m/z：398.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.26 (td, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.52分钟 (方法E)、1.98分钟 (方法F)。
实施例299、300和301：3-(二氟甲基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例299A：4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)苯甲酰胺
实施例299A为遵循与实施例268A中所阐述类似的程序藉由用1-(2-氟苯基)乙胺代替(R)-1-(4-氟苯基)乙胺来制备。LCMS (ESI) m/z：394.0/396.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 3H), 6.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.45 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 3H)。
实施例299B：4-溴-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-甲酰基苯甲酰胺
实施例299B为遵循与实施例268C中所阐述类似的程序藉由用实施例299A代替实施例268B来制备。LCMS (ESI) m/z：350.0/352.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 10.28 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.38 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例299C：4-溴-3-(二氟甲基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)苯甲酰胺
向干燥圆底烧瓶中装填于DCM (2 mL)中的实施例299B (40 mg, 0.11 mmol)。在0℃下向其中添加DAST (0.030 mL, 0.23 mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，用1.5 M磷酸钾溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由正相色谱纯化，得到实施例299C (20 mg, 47%)。LCMS (ESI) m/z: 372.0/374.0 [M+H]+
实施例299：
实施例299为遵循与实施例268B中所阐述类似的程序藉由用实施例299C代替实施例268A来制备。LCMS (ESI) m/z：360.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.92 (m, 1H), 5.54 - 5.36 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.58分钟 (方法E)、1.66分钟 (方法F)。
实施例300和301：
藉由手性SFC在CHIRALPAK® AD, 21 × 250 mm, 10μ(12% MeOH / 88% CO2)上分离外消旋体实施例299，从而得到实施例300 ( >99.0% ee)和实施例301 (> 95.3% ee)。
实施例300
LCMS (ESI) m/z：360.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.7 (br, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.46 - 5.34 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.56分钟 (方法E)和1.56分钟 (方法F)。
实施例301
LCMS (ESI) m/z：360.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 9.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.7 (br, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 1H), 5.50 - 5.26 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.57分钟 (方法E)和1.56分钟 (方法F)。
实施例302：(R)-4-(3-甲氧基-4-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
实施例302A：(R)-(3-甲氧基-4-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸：
实施例302A为遵循与实施例268A中所阐述类似的程序藉由用4-硼-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯甲酸并用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(R)-1-(4-氟苯基)乙胺来制备 LC-MS (ESI) m/z：330.1[M+H]+
实施例302：
实施例302为遵循与实施例268B中所阐述类似的程序来制备。LCMS (ESI) m/z：410.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 1.44 (d, J=6.7 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.51分钟 (方法E)和1.59分钟 (方法F)。
实施例303：4-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
此化合物为使用与针对实施例302所阐述相同的程序来制备。LCMS (ESI) m/z：377.1[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.41 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.09 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.60分钟 (方法E)和1.61分钟 (方法F)。
实施例304：4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
此化合物为使用与针对实施例302所阐述相同的程序来制备。LCMS (ESI) m/z：380.5[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 4H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.10 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.44 (d, J=7.1 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.38分钟 (方法E)和1.51分钟 (方法F)。
实施例305：4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
此化合物为使用与针对实施例302所阐述相同的程序来制备。LCMS (ESI) m/z：366.1 [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.1 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.37分钟 (方法E)和1.45分钟 (方法F)。
实施例306：(R)-4-(3-(羟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺
向实施例302 (17 mg, 0.041 mmol)于EtOH (1 mL)中的溶液中添加氯化钙(2.3 mg, 0.020 mmol)。在-10℃下搅拌所得混合物，并缓慢添加硼氢化钠(14 mg, 0.41 mmol)于乙醇(0.50 mL)中的溶液。将混合物在室温下在氩气下搅拌40分钟，并用MeOH和水淬灭。去除溶剂。藉由反相色谱纯化，得到实施例306 (4.2 mg, 20%)。LCMS (ESI) m/z：382.2, [M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 6.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.1 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.32分钟 (方法E)和1.47分钟 (方法F)。
实施例307：4-(3-(1-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺
实施例307A：(R)-4-(3-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺
实施例307A为遵循与实施例268中所阐述类似的程序藉由用实施例302代替实施例268C来制备。LCMS (ESI) m/z：394.1, [M+H]+；1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (dt, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H)
实施例307：
向实施例307A (10 mg, 0.020 mmol)于MeOH (1 mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5.2 mg, 0.14 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。去除溶剂。藉由反相色谱纯化，得到实施例307 (2.8 mg, 36%)。LCMS (ESI) m/z：396.2[M+H]+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.46 (br. s., 3H), 1.45 (br. s., 3H)。分析型HPLC RT = 1.30分钟 (方法E)和1.32分钟 (方法F)。
实施例308：2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
实施例308A：(R)-4-溴-2-氟-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺
在室温下向4-溴-2-氟苯甲酸(0.30 g, 1.4 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(0.25 g, 1.6 mmol)、HATU (0.63 g, 1.6 mmol)和DIEA (0.50 mL, 2.9 mmol)。将反应在氩气下在室温下搅拌24小时。将反应混合物倾倒至水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到白色固体状实施例308A (0.46 g, 95%)。LCMS (ESI) m/z：352.0/354.0[M+H]+；1HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 6.96 (dt, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (td, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3H)
实施例308B：(R)-4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺
将NaH (60%分散体, 34 mg，且0.85 mmol)悬浮于1 mL THF中。经由注射器添加2-(二甲基氨基)乙醇(0.049 mL, 0.48 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。添加(R)-4-溴-2-氟-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(85 mg, 0.24 mmol)于THF (2 mL)中的溶液。将混合物在室温和氩气下搅拌过夜。用EtOAc和水淬灭反应。分离各相，并用EtOAc萃取反应混合物。将EtOAc溶液经Na2SO4干燥并浓缩。藉由正相色谱纯化粗制产物，从而得到无色油状实施例308B (0.10 g, 98%)。LCMS (ESI) m/z：421.0/423.0[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (ddd, J=8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.28 (m, 1H), 4.16 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (td, J=5.4, 2.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.54 (d, J=7.0 Hz, 3H)
实施例308：(R)-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在室温下向(R)-4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(实施例38A) (50 mg, 0.12 mmol)于二噁烷(2 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(52 mg, 0.18 mmol)、K3PO4 (41 mg, 0.4mmol)、PdCl2(dppf) (8.7 mg, 0.012 mmol)和水(0.5 mL)。用N2吹扫反应，且然后用微波在120℃下加热15分钟。将混合物分配于EtOAc与水之间。浓缩有机溶液，并藉由反相HPLC纯化粗制产物，从而得到实施例308 (62 mg, 87%)。LCMS (ESI) m/z：409.1[M+H]+；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.19 (br. s., 2H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 3H), 6.99 (br. s., 2H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 2H), 3.77 (br. s., 3H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (d, J=17.1 Hz, 6H), 1.47 (d, J=5.8 Hz, 3H)。分析型HPLC RT = 1.08分钟 (方法E)、1.30分钟 (方法F)。
表8列出的化合物为藉由遵循与实施例308中所阐述类似的程序来制备。
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