本申请要求2014年3月11日提交的国际申请PCT/US2014/022984的权益，其要求2013年3月15日提交的美国临时申请61/790,231的优先权，且以其各自的整体通过引用的方式并入本申请。
关于联邦资助的研究的声明
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联合研究协议的各方的名称
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通过引用结合以光盘提交的材料
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发明背景
发明领域
本发明涉及胺官能性聚酰胺。胺官能性聚酰胺沿聚合物链方向包含胺和铵基团。本发明进一步涉及胺官能性聚酰胺作为药物和在药物组合物中的用途。
粘膜炎被定义为消化道中粘膜的发炎和/或溃疡。粘膜炎可发生在胃、肠和口。该病症的特征为粘膜的破损，其造成发红、肿胀和/或形成溃疡性病变。
口腔粘膜炎为癌症的药物和放射疗法中常见的剂量限制毒性，其在某种程度上发生于接受抗肿瘤药物疗法的所有患者中超过三分之一的患者。在粒细胞减少患者中，伴随粘膜炎的溃疡经常为导致败血症或菌血症的固有口腔细菌的侵入门户。在美国每年约有一百万人发生口腔黏膜炎。粘膜炎也包括在未接受抗癌疗法的健康患者中自发发展的粘膜炎，如在口疮或口溃疡的情况下。需要改善的疗法以治疗粘膜炎。
手术位置感染(SSI)为与手术操作有关的感染。术后SSI为手术患者生病和不常见死亡的主要原因(Nichols RL，2001)。手术部位感染预防指南(1999)阐述了预防SSI的建议。
●术前措施，包括适当的患者准备、手术团队的消毒、呈现传染性感染疾病迹象的手术人员的管理和抗微生物剂预防。
●手术中的措施，包括手术室中适当的通风、手术环境的清洁和表面消毒、微生物采样、手术器械的消毒、适当的手术服装和布帘以及适当的无菌和手术技术。
●手术后切口的适当护理，包括无菌敷料和敷料更换前后的手部清洗。
●在愈合过程中手术伤口的连续监控。
尽管有这些建议，但每100名动手术患者中约1至3名发展出SSI(CDC.gov，2011)。这些感染可导致增加开支和术后住院时间的主要并发症。因此，需要新颖的方法来减轻SSI。
囊性纤维化(CF)为遗传性疾病，其由囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)突变所引起，其产生异常稠且粘的粘液(Yu Q等人，2012)。CF患者的稠、粘的粘液导致受损的粘液清除率和肺部感染。慢性气道感染为CF的最常见和使人虚弱的症状之一(Tümmler B和C Kiewitz，1999)。不流动的粘液成为细菌如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的繁殖地，其造成慢性气道感染(Moreau-Marquis S，GA O’Toole和BA Stanton，2009)。尽管在CF患者中使用了传统的抗菌疗法，但大部分CF患者，如青少年和成年人罹患慢性铜绿假单胞菌感染，从而导致发病率和死亡率增加(Hoiby N，B Frederiksen B，T Pressler，2005)。在慢性铜绿假单胞菌感染中，铜绿假单胞菌形成生物膜，从而产生对抗生素较大的耐受性和增加治疗难度(Yu Q等人，2012)。需要有效、新颖的治疗以减少CF患者中的细菌感染和生物膜形成的效果。
定义
如本文所用，术语“氨基”是指具有氮原子和1至2个氢原子的官能团。“氨基”在本文中通常可用于描述伯、仲或叔胺，且本领域技术人员将能够根据本公开中使用该术语的上下文而容易地确定所述氨基。术语“胺”或“胺基团”或“氨基团”是指含有衍生自氨(NH3)的氮原子的官能团。胺基团可以是伯胺，其意指氮结合至两个氢原子和一个包括取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团可以是仲胺，其意指氮结合至一个氢原子和两个包括如下文所定义的取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团可以是叔胺，其意指氮结合至三个包括取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团也可以是季胺，其意指所指定的胺基团结合至第四个基团，产生带正电荷的铵基团。
如本文所用，术语“酰胺基团”是指包含连接至氮的羰基的官能团。“羰基”是指包含以双键键合至氧原子的碳原子的官能团，以(C＝O)表示。
术语“烷烃”是指通过单键键合的饱和烃。烷烃可以是直链或支链的。“环烷烃”是通过单键键合的饱和烃环。
如本文所用，术语“(C1-C10)烷基”是指饱和直链或支链或环状烃，其基本上由1至10个碳原子和相应数量的氢原子组成。典型地直链或支链基团具有1至10个碳，或更典型地1至5个碳。示例性的(C1-C10)烷基包括甲基(以-CH3表示)、乙基(以-CH2-CH3表示)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。根据本公开的教导，其他(C1-C10)烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“(C2-C9)杂烷基”是指饱和直链或支链或环状烃，其基本上由2至10个原子组成，其中2至9个原子为碳且其余原子选自氮、硫和氧。根据本公开的教导，示例性的(C2-C9)杂烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“(C3-C10)环烷基”是指非芳族饱和烃基，其形成至少一个基本上由3至10个碳原子和相应数量的氢原子组成的环。(C3-C10)环烷基可以是单环的或多环的。除了共价键取代以外，多环环烷基的各个环还可具有不同的连接性，例如，稠合、桥连、螺等。示例性的(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、二环辛基、八氢-并环戊二烯基、螺癸基、经环丁基取代的环丙基、经环戊基取代的环丁基、经环丙基取代的环己基等。根据本公开的教导，其他(C3-C10)环烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“(C2-C9)杂环烷基”是指具有3至10个原子以形成至少一个环的非芳族基团，其中2至9个环原子为碳且其余环原子选自氮、硫和氧。(C2-C9)杂环烷基可以是单环的或多环的。除了共价键取代以外，这种多环杂环烷基的各个环还可具有不同的连接性，例如，稠合、桥连、螺等。示例性的(C2-C9)杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、巴比妥基(barbituryl)、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氮杂二环[2.2.2]庚基、八氢-1H-吲哚基等。(C2-C9)杂环烷基典型地经碳原子或氮原子而连接至主结构。根据本公开的教导，其他(C2-C9)杂环烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
术语“脂族基团”或“脂族基”是指包含碳和氢的非芳族基团，且可任选包括一个或多个双键和/或三键。脂族基团可以是直链的、支链的或环状的且典型地含有约1至约24个碳原子。
术语“芳基基团”可与“芳基”、“芳环”、“芳族基”、“芳族基团”和“芳族环”互换使用。芳基包括碳环芳族基团，典型地含有6至14个环碳原子。芳基也包括杂芳基，其典型地具有5至14个环原子，其中一个或多个杂原子选自氮、氧和硫。
如本文所用，术语“(C6-C14)芳基”是指具有6至14个碳原子以形成至少一个环的芳族官能团。
如本文所用，术语“(C2-C9)杂芳基”是指具有5至10个原子以形成至少一个环的芳族官能团，其中2至9个环原子为碳且其余环原子选自氮、硫和氧。(C2-C9)杂芳基可以是单环的或多环的。除了共价键取代以外，这种多环杂芳基的各个环还可具有不同的连接性，例如，稠合等。示例性的(C2-C9)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]氮茚基(pyrindinyl)、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。(C2-C9)杂芳基典型地经碳原子而连接至主结构，然而，本领域技术人员将了解某些其他原子，例如，杂环原子，何时可连接至主结构。根据本公开的教导，其他(C2-C9)杂芳基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“烷基胺”是指含有伯、仲或叔胺基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，以(C1-C10)烷基胺和((C1-C10)烷基)2胺表示。
术语“烷基酯”是指含有酯基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，以-O(O)C-(C1-C10)烷基表示。
术语“烷基酸”是指含有羧酸基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，以(C1-C10)烷基-COOH表示。
术语“脂族酸”是指非芳族烃的酸，以(C3-C10)环烷基-COOH表示。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或砹(At)离子。
术语“甲氧基”是指含有氧以代替一个氢原子的(C1)烷基，以–(O)CH3表示。
术语“多元醇”是指含有多个羟基(-OH)的醇。
“取代的”是指烷基、杂环或芳基的碳经一个或多个非碳取代基取代。非碳取代基选自氮、氧和硫。
“未取代的”是指基团仅包含氢和碳。
术语“聚合物”是指包含重复单元的分子。术语“重复单元”或“单体”是指聚合物中重复或出现多次的聚合物基团。聚合物可以是共聚物，如果重复单元或“共聚单体”在化学上和结构上彼此不同。
术语“药学上可接受的阴离子”是指适于药用的阴离子。药学上可接受的阴离子包括但不限于卤离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氢氧根离子、硝酸根离子、过硫酸根离子、亚硫酸根离子、乙酸根离子、抗坏血酸根离子、苯甲酸根离子、柠檬酸根离子、柠檬酸二氢根离子、柠檬酸氢根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、牛磺胆酸根离子、甘氨胆酸根离子和胆酸根离子。
术语“药学上可接受的端基”是指适于药用的端基。药学上可接受的端基的实例包括但不限于H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-O(O)C-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、胍基基团、氯化胍鎓基团、胍基苯基团、二羟基基团和聚乙二醇基团。
“胍基基团”以式(A)表示：
其中a为0至25的整数，
“氯化胍鎓基团”以式(B)表示，
其中b为0至25的整数，
“胍基苯基团”以式(C)表示，
其中c为0至25的整数，
“二羟基基团”以式(D)表示，
其中d为0至25的整数，或
“聚乙二醇基团”以式(E)表示
其中e为1至400的整数。
所公开的胺官能性聚酰胺的术语“有效量”是对所治疗的特定病症足以达到治疗性和/或预防性功效的量，诸如造成预防或减轻与粘膜炎、口腔粘膜炎、感染和手术部位感染以及与囊性纤维化有关的肺部感染有关的症状的量。所公开的胺官能性聚酰胺的精确给药量将取决于所治疗的粘膜炎或感染的类型和严重性以及个体的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。
相关领域
不适用
发明概述
在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺为包含式(I)结构的化合物：
其中
i)m为0、1、2或3；
ii)n为0、1、2或3；
iii)o为0、1、2或3；
iv)p为0或1；
v)r为0或1；
vi)q为1至400的整数；
vii)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ix)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基。
在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为包含式(II)结构的化合物：
其中
i)m为0、1、2或3；
ii)n为0、1、2或3；
iii)o为0、1、2或3；
iv)p为0或1；
v)r为0或1；
vi)q为1至400的整数；
vii)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ix)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基；
x)X-各自独立地为卤素或任何药学上可接受的阴离子；
xi)Y1和Y2各自独立地为H或(C1-C10)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或
以式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e为1至25的整数。
在本发明的又一个方面，胺官能性聚酰胺为包含式(III)结构的化合物：
其中
i)m为0、1、2或3；
ii)n为0、1、2或3；
iii)o为0、1、2或3；
iv)p为0或1；
v)r为0或1；
vi)q为1至400的整数；
vii)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
i)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基；
ix)X-为卤素或任何药学上可接受的阴离子；
x)Y1为H或(C1-C10)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或
以式(E)表示的聚乙二醇基团，
其中e为1至400的整数。
在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为包含式(IV)结构的化合物：
其中
i)u为0、1、2或3；
ii)v为0、1、2或3；
iii)q为1至400的整数；
iv)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
v)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
vi)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基。
在本发明的又一个方面，酰胺官能性聚酰胺为包含式(V)结构的化合物：
其中
i)u为0、1、2或3；
ii)v为0、1、2或3；
iii)q为1至400的整数；
iv)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
v)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
vi)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基；
vii)X-独立地为卤素或任何药学上可接受的阴离子，
viii)Y1和Y2独立地为H或(C1-C10)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或
以式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e为1至400的整数。
在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺为药物组合物，其包括包含式(I)结构的化合物。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为药物组合物，其包括包含式(II)结构的化合物。在本发明的又一个方面，胺官能性聚酰胺为药物组合物，其包括包含式(III)结构的化合物。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为药物组合物，其包括包含式(IV)结构的化合物。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为药物组合物，其包括包含式(V)结构的化合物。
在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺用于治疗粘膜炎。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺用于治疗口腔粘膜炎。在本发明的另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺用于治疗感染。在本发明的又一个实施方式中，胺官能性聚酰胺用于治疗手术部位感染。在本发明的另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺用于治疗与囊性纤维化有关的肺部感染。在本发明的另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺用于在CF患者中治疗铜绿假单胞菌肺部感染。在本发明的又一个实施方式中，胺官能性聚酰胺用于在已形成生物膜的CF患者中治疗铜绿假单胞菌肺部感染。
本发明的又一个方面为一种治疗选自粘膜炎、口腔粘膜炎和感染的病症的方法，包括给予胺官能化聚酰胺。
附图的几个视图的简要说明
不适用
发明详述
本发明涉及新颖的胺官能性聚酰胺。胺官能性聚酰胺聚合物或共聚物具有不同的结构且沿聚合物链方向包含胺和铵基团。
胺官能性聚酰胺含有酰氨基和氨基的重复单元；氨基可以是仲、叔氨基和季铵基团。
此外，本发明的胺官能性聚酰胺具有不同的分子量。
胺官能性聚酰胺为水溶性的。
本发明涉及药物组合物，其包含胺官能性聚酰胺的聚合物或共聚物。本发明还涉及用胺官能性聚酰胺治疗和预防粘膜炎和感染，包括SSI、CF患者的肺部感染和有或没有形成生物膜的CF患者的小孢绿盘菌(C.aeruginosa)肺部感染。胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的聚合物或共聚物的药物组合物可以多种剂型给药和用于全身或局部给药。
本发明涉及胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的聚合物或共聚物的药物组合物作为抗感染剂的用途。胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的聚合物或共聚物的药物组合物可用于治疗细菌性、真菌性和病毒性感染，包括粘膜炎、感染且尤其是手术部位感染、与CF相关的肺部感染和有或没有形成生物膜的CF患者的小孢绿盘菌肺部感染。
胺官能性聚酰胺也可用于包覆各种生物医疗设备的表面和其他表面以预防感染。
在本发明的一个方面，酰胺官能性聚酰胺为包含式(I)结构的化合物：
其中
i)m为0、1、2或3；
ii)n为0、1、2或3；
iii)o为0、1、2或3；
iv)p为0或1；
v)r为0或1；
vi)q为1至400的整数；
vii)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ix)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基。
在本发明的另一个方面，酰胺官能性聚酰胺为包含式(II)结构的化合物：
其中
i)m为0、1、2或3；
ii)n为0、1、2或3；
iii)o为0、1、2或3；
iv)p为0或1；
v)r为0或1；
vi)q为1至400的整数；
vii)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ix)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基；
x)X-各自独立地为卤素或任何药学上可接受的阴离子；
xi)Y1和Y2各自独立地为H或(C1-C10)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或
以式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e为1至25的整数。
在本发明的又一个方面，酰胺官能性聚酰胺为包含式(III)结构的化合物：
其中
i)m为0、1、2或3；
ii)n为0、1、2或3；
iii)o为0、1、2或3；
iv)p为0或1；
v)r为0或1；
vi)q为1至400的整数；
vii)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ii)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基；
ix)X-为卤素或任何药学上可接受的阴离子；
x)Y1为H或(C1-C10)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或
以式(E)表示的聚乙二醇基团，
其中e为1至400的整数。
在本发明的优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其中p和r均为0且p和r均为1。在本发明的其他优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其中n、p和r均为0，n为0且p和r均为1，以及n为3且p和r均为1。
在本发明的优选实施方式中，酰胺官能性聚酰胺为包含式(1)结构的化合物。
其中Rw为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基。
在本发明的另一个优选实施方式中，酰胺官能性聚酰胺为包含式(2)或式(3)结构的化合物：
在本发明的又一个优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为包含式(I)、式(II)、式(III)、式(1)、式(2)或式(3)结构的化合物，其中Rx和Ry独立地选自甲氧基、胍基基团或胍基苯基团。
在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为包含式(IV)结构的化合物：
其中
i)u为0、1、2或3；
ii)v为0、1、2或3；
iii)q为1至400的整数；
iv)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
v)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
vii)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基。
在本发明的又一个方面，酰胺官能性聚酰胺为包含式(V)结构的化合物：
其中
i)u为0、1、2或3；
ii)v为0、1、2或3；
iii)q为1至400的整数；
iv)Qx为NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
v)Qy为NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
vii)Rx和Ry各自独立地为药学上可接受的端基；
ix)X-独立地为卤素或任何药学上可接受的阴离子，
x)Y1和Y2独立地为H或(C1-C10)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或
以式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e为1至400的整数。
在本发明的优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为式(IV)或式(V)的化合物，其中u和v均为2。
在本发明的优选实施方式中，酰胺官能性聚酰胺为包含式(4)结构的化合物。
在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺为包括包含式(I)结构的化合物的药物组合物。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为包括包含式(II)结构的化合物的药物组合物。在本发明的又一个方面，胺官能性聚酰胺为包括包含式(III)结构的化合物的药物组合物。在本发明的优选实施方式中，在本发明的又一个方面，胺官能性聚酰胺为包括包含式(1)、式(2)或式(3)结构的化合物的药物组合物。在本发明的又一个优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为包括包含式(I)、式(II)、式(III)、式(1)、式(2)或式(3)结构的化合物的药物组合物，其中Rx和Ry独立地选自甲氧基、胍基基团或胍基苯基团。
在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为包括包含式(IV)结构的化合物的药物组合物。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为包括包含式(V)结构的化合物的药物组合物。在本发明的优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为包括包含式(4)结构的化合物的药物组合物。
在本发明的另一个优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为包括包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)结构的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防选自粘膜炎、口腔粘膜炎和感染的病症。在又一个优选实施方式中，胺官能性聚酰胺为包括包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)结构的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防手术部位感染、与囊性纤维化有关的肺部感染、铜绿假单胞菌肺部感染和存在生物膜的铜绿假单胞菌肺部感染。
在本发明的一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物。在一些实施方式中，聚合物可包括包含以下化合物的单体，所述化合物具有根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。
在本发明的一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为共聚物。在一些实施方式中，共聚物可包括包含以下化合物的单体，所述化合物具有至少一个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的单元，该单元与一种或多种其他共聚单体或寡聚体或其他可聚合的基团共聚。合适的共聚单体的非限制性实例(其可单独使用或与至少一个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的单元组合以形成胺官能性聚酰胺)呈现于表1中。
在本发明的一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约1至约400个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约1至约200个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约1至约100个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在一些实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约1至约50个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约1至约25个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在又一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约1至约10个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在其他实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约5至约40个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约5至约30个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约5至约25个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。在又一个实施方式中，胺官能性聚酰胺为聚合物或共聚物，其包括约5至约10个根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(2)、(3)或(4)中的任一种的重复单元。
在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺具有小于约10,000g/mol的分子量。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺具有小于约9,000g/mol的分子量。在本发明的另一个方面，胺官能性聚酰胺具有小于约8,000g/mol的分子量。在本发明的又一个方面，胺官能性聚酰胺具有小于约7,000g/mol的分子量。
在本发明的一个方面，胺官能性聚酰胺任选地、独立地端接(Rx和Ry)药学上可接受的端基。药学上可接受的端基的代表性实例对于本领域技术人员而言将是显而易见的，包括H、(C1-C10)烷基、(C2-C0)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、-O(O)C-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺基团、以式(A)表示的胍基基团
其中a为0至25的整数，以式(B)表示的氯化胍鎓基团，
其中b为0至25的整数，以式(C)表示的胍基苯基团，
其中c为0至25的整数，以式(D)表示的二羟基基团，
其中d为0至25的整数，或以式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e为1至400的整数。
胺官能性聚酰胺的重复单元数量和分子量通过化合物的合成来控制。制备本发明优选的胺官能性聚酰胺以及控制重复单元数量和分子量的方法描述于实施例3中。
表1：胺官能性聚酰胺
在本发明的一个实施方式中，胺官能性聚酰胺以药物组合物的形式给药。在本发明的另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺以有效量给药以实现所需疗效。技术人员将能够根据所治疗的个体和病症来确定胺官能性聚酰胺的有效量。
在本发明的一个实施方式中，胺官能性聚酰胺用于治疗所有形式的粘膜炎，且当用于治疗口腔粘膜炎时特别有效。治疗包括预防性和治疗性使用所公开的胺官能性聚酰胺和使用所公开的包含胺官能性聚酰胺的药物组合物。所需预防功效包括通过施用或给予胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物来预防和抑制粘膜炎、降低粘膜炎严重性、降低粘膜炎病灶大小和降低发展粘膜炎的可能性。所需疗效包括改善与粘膜炎相关的不适和/或增加粘膜炎病灶的愈合速度。
在一个实施方式中，胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物可用于治疗所有形式的感染，包括但不限于SSI、CF患者的肺部感染和有或没有形成生物膜的CF患者的小孢绿盘菌肺部感染。胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物可在预防性和治疗性应用中使用以治疗和预防感染。
在另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物可用于治疗所有形式的SSI。治疗包括预防性和治疗性使用所公开的胺官能性聚酰胺和使用所公开的包含胺官能性聚酰胺的药物组合物。所需预防性使用为将胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物在术后立即给予至手术伤口以便预防和/或降低发展SSI的可能性。另一个所需预防性使用为在手术前给予胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物以便预防和/或降低发展SSI的可能性。所需疗效包括通过施用或给予胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物来治疗已存在的SSI。
在另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物可用于治疗与CF相关的所有形式的肺部感染和慢性肺部感染，包括有或没有形成生物膜的CF患者的小孢绿盘菌肺部感染。治疗包括预防性和治疗性使用所公开的胺官能性聚酰胺和使用所公开的包含胺官能性聚酰胺的药物组合物。所需疗效包括通过给予胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物来治疗已存在的肺部感染或慢性肺部感染。在一个实施方式中，胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物用于治疗与CF相关的没有形成生物膜的铜绿假单胞菌感染。在另一个实施方式中，胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物用于治疗与CF相关的形成生物膜的铜绿假单胞菌感染。所需预防性使用为将胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物给予至CF患者以便预防和/或降低发展肺部感染，包括小孢绿盘菌肺部感染的可能性。所需疗效包括通过给予胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物来治疗已存在的肺部感染或慢性肺部感染。
本发明的胺官能性聚酰胺可单独或在包含胺官能性聚酰胺的药物组合物中给药。合适的药物组合物可包含胺官能性聚酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。聚合物的给药形式，例如，粉末、片剂、胶囊、溶液或乳液，部分地取决于其给药途径。胺官能性聚酰胺可例如局部、口服、鼻内、通过气雾剂或经直肠给药。合适的赋形剂包括但不限于无机或有机物质诸如明胶、白蛋白、乳糖、淀粉、稳定剂、熔融剂、乳化剂、盐和缓冲剂。适合于局部制剂诸如软膏、乳膏和凝胶的药学上可接受的赋形剂包括但不限于市售的添加有白蛋白、甲基纤维素或胶原基质的惰性凝胶或液体。
胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物可单独或与一种或多种其他药物组合给药。与本发明的胺官能性聚酰胺和包含胺官能性聚酰胺的药物组合物组合给药的其他药物包括抗生素和其他化合物，包括预防性和/或治疗性使用来治疗或预防粘膜炎和感染，包括SSI和与CF有关的肺部感染和慢性肺部感染，尤其是有或没有形成生物膜的铜绿假单胞菌感染的那些。其他药物可与胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物共同给药。其他药物也可与胺官能性聚酰胺或包含胺官能性聚酰胺的药物组合物依次给药。包含胺官能性聚酰胺的药物组合物也可进一步包含预防性和/或治疗性使用来治疗或预防粘膜炎和感染，包括SSI和肺部感染以及与CF有关的慢性肺部感染，尤其是有或没有形成生物膜的铜绿假单胞菌感染的药物。
实施例
实施例1：体外研究
实施例1-1：细胞毒性测定，RPTEC细胞和NHDF细胞
哺乳动物细胞的细胞毒性测定使用两种原代人类细胞系进行：肾近端小管上皮细胞(RPTEC–Cambrex CC-2553)和正常人类皮肤成纤维细胞(NHDF–Cambrex CC-2509)。将细胞以3,000个细胞/孔(RPTEC)或5,000个细胞/孔(NHDF)接种于96-孔板并在37℃孵育过夜。将化合物加入到孔中，并将细胞培养4天。将Alomar Blue加入到一组板中并培养4小时。当加入化合物时(时间零)和在研究结束时读取板。根据制造者的指示使用530nm(激发)和590nm(发射)读取荧光。50％抑制浓度(IC50)计算为最大信号减去时间零的值的50％。50％致死浓度(LC50)计算为时间零的值减去最小信号的50％。
表2显示所选化合物的肾近端小管上皮细胞和正常人类皮肤成纤维细胞IC50和LC50。
实施例1-2：细胞毒性测定，人类肺部上皮细胞
聚合物对于人类肺部上皮细胞的细胞毒性使用人类肺部上皮癌细胞系(A 549–ATCC#CCL-185)进行。将细胞在7℃、5％CO2下在96-孔板中孵育96小时。将(Promega)试剂加入到板中。根据制造者建议的方案，通过测量荧光素与ATP的荧光素酶催化反应所生成的荧光来读取板。ATP的浓度直接与细胞生存力成正比；因此，较高的荧光测量高的细胞生存力。
表2显示所选化合物的人类肺上皮细胞IC50。
实施例1-3：红细胞溶胞测定
将化合物在37℃在含有1％红细胞比容的刚洗过的红细胞的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水中培养过夜。培养后，将板离心并将上清液转移到平底96-孔板中。将上清液使用QuantiChrom Hemoglobin试剂盒根据制造者的指示进行测定。使用GraphPad Prism计算IC50值。
表2显示所选化合物的IC50值。
实施例1-4：最小抑制浓度测定
最小抑制浓度(MIC)测定确定培养后抑制测试微生物生长所需的抗微生物剂的最小浓度。MIC测定针对有机体的内部标准组(panel)来进行以鉴定具有抗微生物活性的化合物。MIC测定随后针对其他所列举的微生物组来重复。测定针对以下临床相关的微生物来进行：金黄色葡萄球菌金黄色亚种(Staphylococcus aureus subsp.aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌(Haemophilius influenzae)。测试化合物的杀菌活性、杀灭时程、对体外生长的组织培养细胞的毒性和在某些情况下测试化合物的体内抗微生物活性。
MIC测定根据Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing，2006，vol.M100-S15，Fifteenth Informational Supplement，NCCLS，940West Valley Road，Suite 1400，Wayne，PA 19087来进行。
将测试的聚合物溶于0.85％盐水至最终浓度为830或1000μg/mL并将pH调节至7.0。然后将溶液通过0.22μm过滤器进行过滤法杀毒。聚合物的两倍连续稀释液在含阳离子的Mueller-Hinton肉汤中等分至96-孔微孔板中来制备。然后将板接种5x 105细胞/mL目标有机体并在35℃培养18-24小时。在590nm读取吸光度(OD)，并对微生物生长进行评分(OD>0.1被认为是生长；OD<0.1被认为是生长抑制)。MIC值为抑制生长的化合物的最低浓度；因此，较高的MIC值表示较低的效能，而较低的MIC值表示较多的效能。
代表性的胺官能性聚酰胺针对临床相关的微生物的MIC值呈现于
表2中。
表2：代表性的胺官能性聚酰胺的体外结果
细胞毒性测定[肾上皮和人类皮肤成纤维细胞的IC50和LC50]，红细胞溶胞测定[溶血IC50]，和针对临床相关的微生物的MIC值
--表示未测试。
实施例1-5：囊性纤维化支气管上皮细胞中铜绿假单胞菌的抑制
使囊性纤维化支气管上皮(CFBE)细胞在12-孔板中生长7–9天。将细胞用成像培养基洗涤两次，然后将铜绿假单胞菌(粘液型菌株，SMC 1585)以～30(～6×106cfu/孔)的多重感染(MOI)接种至各孔。将板在37℃、5％CO2培养1小时以使细菌吸附至气道细胞。然后将上清液用含有0.4％精氨酸的成像培养基代替，然后培养5小时以在CFBE细胞上形成生物膜。为了评价抗微生物聚合物处理对预制生物膜的功效，将板用成像培养基洗涤两次并将抗微生物剂(抗微生物聚合物或妥布霉素[阳性对照])以指定的浓度施用以破坏所建立的生物膜达16小时。然后将上清液移除并用成像培养基洗涤两次。将CFBE细胞用0.1％Triton X-100溶胞大约15分钟。将溶胞产物在连续稀释前涡旋3分钟并点滴定至LB板以测定cfu/孔。如果CFBE单层在过夜的抗生素处理后破坏且未处理与抗生素抗微生物剂处理之间的cfu回收有大于2log10差异，则菌株被定义为对于静态共培养模型的抗生素处理‘敏感’。
为了测试抗生素预防生物膜形成的能力，这些化合物在细菌吸附1小时时间后施用。将板培养5小时，并如上所述测定cfu/孔。静态共培养测定的检出限为200cfu/孔。所有实验至少进行三次。铜绿假单胞菌生物膜对聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)<10K的敏感性示于下图1中。
实施例2：体内研究
实施例2-1：毒性–最大耐受剂量
测定化合物的最大耐受剂量的急性、24小时的毒性研究在大约8-10周龄的雄性大鼠和小鼠中进行。将动物单独安置于标准聚碳酸酯笼子中并喂食常规饲料。适应一周后，典型地在PBS媒介物中，以单一腹膜内(I.P.)或静脉内(I.V.)剂量给予化合物。剂量通常在1mg/kg至高达400mg/kg的范围内。在给药后1小时内，然后在给药后6小时的1小时间隔内观察动物的疼痛迹象、痛苦和局部或全身性毒性迹象。在给药后24小时的第二天，将动物处死并取出血液以供血清化学分析。所进行的血清化学分析包括：ALT、AST、肌酸酐和尿素氮。也检测主要器官的异常迹象。
表3显示所选的测试化合物的所选给药途径的最大耐受剂量(MTD)。
表3：最大耐受剂量(MTD)
实施例2-2：功效–手术部位感染
评估测试化合物40mol％缩水甘油修饰的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)在小鼠中对抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)和大肠杆菌(E.coli)的抗感染活性。称重大约22g的雄性ICR小鼠用于评估对抗各种细菌的抗感染活性。
实施例2-2(a)：MRSA
用悬浮于0.5mL含有5％粘蛋白的脑心浸液(BHI)肉汤中的LD90-100MRSA(1.90x 108CFU/小鼠)腹膜内接种五组雄性小鼠，每组10只。细菌接种后1小时，将每组10只动物腹膜内给予以下中的一种：
●悬浮于0.9％NaCl中的0.2mg/kg 40mol％缩水甘油修饰的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)，
●悬浮于0.9％NaCl中的5mg/kg 40mol％缩水甘油修饰的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)，
●1mg/kg氧氟沙星，
●3mg/kg氧氟沙星，和
●5mL/kg媒介物(0.9％NaCl)。
每天记录死亡率一次达7天并评估相对于媒介物对照组存活的增加。
表4显示测试化合物对抗MRSA的结果。
表4：MRSA活性
*存活增加＞50％表示显著的抗微生物功效
实施例2-2(b)：大肠杆菌
用悬浮于0.5mL含有5％粘蛋白的BHI肉汤中的LD90-100大肠杆菌(2.20x 105CFU/小鼠)腹膜内接种五组雄性小鼠，每组10只。细菌接种后1小时，将每组10只动物腹膜内给予以下中的一种：
●悬浮于0.9％NaCl中的0.2mg/kg 40mol％缩水甘油修饰的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)，
●悬浮于0.9％NaCl中的5mg/kg 40mol％缩水甘油修饰的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)，
●0.3mg/kg庆大霉素，
●1mg/kg庆大霉素，和
●5mg/kg媒介物(0.9％NaCl)。
每天记录死亡率一次达7天并评估相对于媒介物对照组存活的增加。
表5显示测试化合物对抗大肠杆菌的结果。
表5：大肠杆菌活性
*存活增加>50％表示显著的抗微生物功效
测试化合物40mol％缩水甘油修饰的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)提供显著的抗微生物保护作用，在感染MRSA和大肠杆菌的小鼠模型中表现出存活率增加60％和80％。
实施例2-3：功效–粘膜炎
该研究的目的在于检验时间表和给药途径对于所观察的聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)(1mg/mL)对急性辐射诱导的口腔粘膜炎的频率、严重程度和持续时间的功效的作用。在研究开始时，使用5至6周龄的平均体重为86.3g的雄性LVG叙利亚金黄仓鼠(Syrian Golden Hamster)来评估每个化合物对抗辐射诱导的口腔粘膜炎的活性。研究终点为粘膜炎分数、体重变化和存活。
将雄性叙利亚金黄仓鼠随机和预期地分成每组七(7)只动物的治疗组(测试品)和十(10)只动物的一个组(对照)。
在第0天，针对它们的左颊颊囊，给予所有动物40Gy的急性辐射剂量。在第0天，将动物局部给药1次。从第0天至第20天，将0.5mL剂量每天3次局部施用于左颊囊。
为了评估粘膜炎严重程度，用吸入麻醉剂来麻醉动物，并将左颊囊外翻。通过与验证过的照片等级进行比较，对粘膜炎进行视觉评分；等级范围从正常的0至严重溃疡的5。该研究中所使用的粘膜炎评分等级的描述性版本呈现于表6中。
表6：粘膜炎评分表
分数1或2代表损伤的轻度阶段，分数3、4或5表示中度至重度粘膜炎。视觉评分后，使用标准化技术对每只动物的粘膜拍摄数码照片。在实验结束时，将所有图像随机编号并通过至少两个独立的训练有素的观察者以盲法方式使用上述分级评分(盲法评分)。
在研究过程中评估动物死亡。在模型中，死亡最常起因于与典型地发生于辐射时的麻醉相关的副作用或实验化合物的毒性。没有与实验化合物相关的死亡。
也评估体重变化，因其代表检测实验性处理的潜在毒性的辅助方法。在整个研究中将动物每天称重；体重变化在所有组中类似。研究过程中体重增加的平均百分比提供于表7中。
为了评估这些差异的显著性，由体重增加的百分比数据计算每只动物的平均曲线下面积(AUC)，并绘制均值和标准误。使用单因素ANOVA，在任何组中观察到的体重变化无统计学显著的差异。
为了评估功效，将平均组粘膜炎分数与各实验的对照组进行比较。仓鼠的临床粘膜炎分数为3表示存在溃疡。溃疡为发展成粘膜炎的点，其中口腔粘膜的物理完整性被破坏。在临床上，出现严重口腔溃疡的患者可能需要住院以便止痛、麻醉和/或抗生素疗法或液体支援。医疗系统的平均成本很大。人类的晚期粘膜炎(具有溃疡性疮，相对于3或更大的分数)经常需要患者中断接受辐射疗法且，如果发生败血症，这些患者有死亡风险。显著减少口腔粘膜炎患者具有溃疡的时间的治疗将对临床医生具有极大价值。因其临床意义，确定具有3或更大分数的动物的累计天数。
使用Chi-平方(χ2)差异分析针对在整个研究过程中具有3或更高分数的动物总天数来确定3或更大分数的组差异的显著性；这些结果呈现于表7中。粘膜炎的严重性和过程在聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-二氨基丙烷)组中有利地减弱。
表7：粘膜炎安全性和功效
实施例3：胺官能性聚酰胺的合成
实施例3-1：4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯的合成
向5.0g 4,4’-三亚甲基二哌啶的20mL甲醇溶液(20mL)中，滴加4.6g丙烯酸甲酯。将所得反应混合物在室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残留物通过柱色谱(使用包含从100％己烷至100％乙酸乙酯的梯度溶剂系统)纯化。减压除去溶剂，得到7g呈白色固体的所需产物。
实施例3-2：4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯的合成
向溶于80mL甲醇的10.0g 4,4’-二哌啶HCl中加入12.6g碳酸钾。将反应混合物在室温搅拌3小时，此时缓慢加入8.03g丙烯酸甲酯。然后将所得反应溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物过滤并将滤液减压蒸干。残留物用300mL乙酸乙酯处理。将所得悬浮液在室温搅拌2小时，随后过滤。将滤液减压蒸干。将所得物质在室温和真空干燥，得到11.34g呈灰白色固体的所需产物。
实施例3-3：哌嗪二丙酸乙酸酯的合成
向溶于40mL甲醇的10g哌嗪六水合物中滴加9.97g丙烯酸甲酯。将反应混合物在室温搅拌18小时。此时间结束时，将反应混合物减压蒸干。将残留物从己烷/二氯甲烷(1:1v/v)中重结晶。过滤并在室温和减压干燥后，获得12.2g呈白色固体的所需产物。
实施例3-4：1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶的合成
在0℃向溶于50mL二氯甲烷的3.8g丙烯酰氯中滴加4.0g 4,4-三亚甲基二哌啶溶于20mL二氯甲烷的溶液。向该溶液中用注射器缓慢加入4.23g三乙胺。将所得反应混合物搅拌18小时并温热至室温。将反应混合物过滤并收集滤液。减压除去溶剂后，残留物用100mL乙酸乙酯处理。溶液用1M HCl(1x 100mL)、饱和NaHCO3(2x 100mL)萃取，且最后用盐水(2x 100mL)萃取。收集有机层并经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压蒸干。残留物通过柱色谱(使用100％己烷至100％乙酸乙酯的梯度溶剂系统)纯化。除去溶剂后，获得3g呈粘稠油状的所需产物。
实施例3-5：2,2’-二吡咯烷二丙酸乙酸酯的合成
向5g 2,2’-二吡咯烷在20mL甲醇中的溶液中滴加6.9g丙烯酸甲酯(6.9g，80mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸干，得到10g呈粘稠油状的所需产物。
实施例3-6：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
将含有1g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-1)和0.387g1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下加热18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。滤出溶剂后，将残留物溶于20mL去离子(DI)水。通过加入HCl使溶液的pH达到2。将所得溶液使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析24小时。将透析袋中剩下的溶液通过冻干法进行干燥，得到90mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-7：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-二氨基乙烷)的合成
将含有0.5g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-1)和0.157g二氨基乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到50mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-8：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,4-二氨基丁烷)的合成
将含有0.5g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.23g 1,4-二氨基丁烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL CH2Cl2，然后在50mL乙酸乙酯中沉淀。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-9：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷的合成
将含有0.5g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.26g 1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-10：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,4-二(氨基甲基)苯的合成
将含有0.5g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.7g 1,4-二(氨基甲基)苯(0.7g，5.1mmol)的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到40mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-11：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-2,2’二氨基二乙基胺的合成
将含有0.5g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.35g 2,2’二氨基二乙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到63mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-12：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-N-甲基-2,2’二氨基二乙基胺的合成
将含有1g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.61g N-甲基-2,2’二氨基二乙基胺(0.61g，5.2mmol)的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到130mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-13：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-N-(3-氨基丙基)-1,3-丙烷二胺的合成
将含有1g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.68g N-(3-氨基丙基)-1,3-丙烷二胺(0.68g，5.2mmol)的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到180mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-14：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-3,3’-二氨基-N-甲基二丙基胺的合成
将含有1g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.76g 3,3’-二氨基-N-甲基二丙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到110mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-15：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基-2-丙醇的合成
将含有1g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.47g 1,3-二氨基-2-丙醇(0.47g，5.2mmol)的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-16：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-4-(4-氨基-丁氧基)-丁基胺的合成
将4-(4-氨基-丁氧基)-丁基胺HCl盐(1g)溶于20mL甲醇。向该溶液中加入0.72g氢氧化钠水溶液(50％w/w))。将反应混合物在室温搅拌1小时。滤出固体后，将滤液蒸干。残留物用20mL乙醇处理。将反应混合物过滤并将滤液蒸干，得到0.55g灰白色固体。将该固体与0.75g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯合并并将所得反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到90mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-17：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-3,5-二氨基-1,2,4-三唑的合成
将含有1g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.31g 3,5-二氨基-1,2,4-三唑的反应混合物用1mL DMSO处理。将所得反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到10mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-18：聚(哌嗪二丙酸-共-二氨基乙烷)的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和0.47g二氨基乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到10mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-19：聚(哌嗪二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和0.5g 1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到30mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-20：聚(哌嗪二丙酸-共-1,4-二氨基丁烷)的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和0.6g 1,4-二氨基丁烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-21：聚(哌嗪二丙酸-共-1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和1.15g 1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到30mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-22：聚(哌嗪二丙酸-共-2,2’二氨基二乙基胺的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和0.8g 2,2’-二氨基二乙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-23：聚(哌嗪二丙酸-共-N-甲基-2,2’二氨基二乙基胺的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和0.9g N-甲基-2,2’-二氨基二乙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到50mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-24：聚(哌嗪二丙酸-共-N-(3-氨基丙基)-1,3-丙烷二胺的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和1.02g N-(3-氨基丙基)-1,3-丙烷二胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到90mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-25：聚(哌嗪二丙酸-共-3,3’-二氨基-N-甲基二丙基胺的合成
将含有1g哌嗪二丙酸乙酸酯(实施例3-3)和1.12g 3,3’-二氨基-N-甲基二丙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到120mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-26：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-二氨基乙烷的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-2)和0.31g二氨基乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到90mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-27：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-2)和0.38g 1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-28：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-1,4-二氨基丁烷的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-2)和0.45g 1,4-二氨基丁烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到90mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-29：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-2)和0.76g 1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到100mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-30：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-2,2’二氨基二乙基胺的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯和0.45g 2,2’二氨基二乙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到310mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-31：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-N-甲基-2,2’二氨基二乙基胺的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯和0.52g N-甲基-2,2’二氨基二乙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到480mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-32：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-N-(3-氨基丙基)-1,3-丙烷二胺的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯和0.58g N-(3-氨基丙基)-1,3-丙烷二胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到540mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-33：聚(4,4’-二哌啶二丙酸-共-3,3’-二氨基-N-甲基二丙基胺的合成
将含有1g 4,4’-二哌啶二丙酸乙酸酯和0.64g 3,3’-二氨基-N-甲基二丙基胺的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到420mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-34：聚(1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-1,3-二氨基丙烷的合成
将含有1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.35g 1,3-二氨基丙烷和1mL甲醇的反应混合物在室温搅拌18小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到640mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-35：聚(1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺的合成
将含有1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.36g N,N’-二甲基-1,3-丙烷二胺和1mL甲醇的反应混合物在60℃下搅拌24小时。减压除去溶剂并将残留物溶于20mL DI水。通过加入HCl将溶液的pH调节至2。将聚合物溶液使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到180mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-36：聚(1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-4,4’-三亚甲基二哌啶的合成
将含有1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.99g 4,4’-三亚甲基二哌啶、1mL甲醇的反应混合物在60℃搅拌12小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到220mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-37：聚(1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-哌嗪的合成
将含有1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.91g哌嗪六水合物和1mL甲醇的反应混合物在60℃搅拌12小时。将所得产物溶于5mL二氯甲烷并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到80mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-38：聚(1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-4,4’-联哌啶的合成
将含有1.14g 4,4’-二哌啶HCl和5mL甲醇的溶液用1.14g碳酸钾处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液与溶于3mL甲醇的1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶合并。将所得反应混合物在60℃搅拌15小时。将所得产物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到140mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-39：聚(1,1’二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-组胺)的合成
将含有1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.5g组胺和1mL甲醇的反应混合物在60℃搅拌18小时。将所得产物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到120mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-40：聚(1,1’二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-3-(二甲基氨基)-1-丙胺)的合成
将含有1g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.53g 3-(二甲基氨基)-1-丙胺和1mL甲醇的反应混合物在50℃搅拌10小时。将所得产物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到1g呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-41：聚(1,1’二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-丙基胺的合成
将含有0.64g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.35g丙胺和1mL甲醇的反应混合物在60℃搅拌20小时。将所得产物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到740mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-42：聚(1,1’二丙烯基4,4’-三亚甲基二哌啶–共-1-氨基丁基-3-氨基甲酰基吡啶鎓的合成
将含有0.5g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.35g 1-氨基丁基-3-氨基甲酰基吡啶鎓和3mL甲醇的反应混合物在50℃搅拌20小时。将所得产物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到20mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-43：聚(1,1’二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶–共-1-氨基丁基-3-氨基甲酰基吡啶鎓)-共-4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-2-羟基-1,3-二氨基丙烷)的合成
将含有1.0g 1,1’-二丙烯基-4,4’-三亚甲基二哌啶、0.36g 1-氨基丁基-3-氨基甲酰基吡啶鎓、0.27g单N-boc-1,3-二氨基丙烷和3mL甲醇的反应混合物在50℃搅拌20小时。将反应混合物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀。将残留物用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤并在减压干燥。
将上述产物溶于5mL甲醇并与0.5g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸和0.25mL浓HCl混合。将所得反应混合物在50℃搅拌6小时。将所得产物倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到210mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-44：聚(2,2’-二吡咯烷二丙酸-共-二氨基乙烷)的合成
将含有1.0g 2,2’-二吡咯烷二丙酸乙酸酯和0.38g二氨基乙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌20小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到10mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-45：聚(2,2’-二吡咯烷二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
将含有1.0g 2,2’-二吡咯烷二丙酸乙酸酯和0.47g 1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌20小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到540mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-46：聚(2,2’-二吡咯烷二丙酸-共-1,3-二氨基丁烷)的合成
将含有1.0g 2,2’-二吡咯烷二丙酸乙酸酯和0.56g 1,4-二氨基丁烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌20小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到380mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-47：聚(2,2’-二吡咯烷二丙酸-共-1,5-二氨基戊烷)的合成
将含有1.0g 2,2’-二吡咯烷二丙酸乙酸酯和0.65g 1,5-二氨基戊烷的反应混合物在100℃和氮气氛下搅拌20小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到10mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-48：聚(2,2’-二吡咯烷二丙酸-共-1,6-二氨基己烷)的合成
将含有的反应混合物1.0g 2,2’-二吡咯烷二丙酸乙酸酯和0.74g 1,6-二氨基己烷在100℃和氮气氛下搅拌20小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到10mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-49：聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷)的合成
实施例3-49(a)：4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷的合成
在5mL乙醇中加入1g 1,7-二-Boc-1,4,7-三氮杂庚烷和0.3g缩水甘油并将反应混合物回流15小时。将所得产物通过柱色谱(使用100％己烷至100％乙酸乙酯范围的梯度溶剂系统)纯化，得到0.4g 1,7-二-boc-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷。向溶于2mL甲醇的0.4g 1,7-二-boc-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷中加入0.3mL浓HCl。将反应混合物在50℃搅拌24小时。减压除去溶剂后，将残留物溶于10mL甲醇:水(1:1v/v)。向该溶液中加入5.0g Amberlyst OH26树脂。在室温搅拌3小时后，滤出树脂。减压蒸发溶剂。将所得油状物冻干，得到0.15g呈粘稠液体的所需产物。
实施例3-49(b)：聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷)的合成
将含有0.288g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.15g 4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷(实施例3-49(a))的反应混合物在100℃搅拌18小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到160mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-50：聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
将含有0.25g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯、0.09g 4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮杂庚烷(实施例3-49(a))和0.05g 1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃搅拌18小时。将所得产物溶于3mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。通过过滤分离沉淀并溶于20mL DI水。将溶液的pH调节至2后，将其使用截留分子量为1000道尔顿的透析膜以DI水透析。将透析膜中剩下的溶液冻干，得到150mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-51：聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷)的合成
实施例3-51(a)：5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷的合成
将含有1.5g 1,9-二-BOC-1,5,9-三氮杂壬烷、0,34g缩水甘油和10mL乙醇的反应混合物回流15小时。除去溶剂后，将残留物通过柱色谱(使用100％己烷至100％乙酸乙酯范围的梯度溶剂系统)纯化，得到0.7g 1,9-二-boc-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷。向溶于2mL甲醇的0.7g 1,9-二-boc-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷中加入0.25mL浓HCl并将反应混合物在50℃搅拌24小时。减压除去溶剂后，将残留物溶于10mL甲醇/水(1:1)混合物并将5g Amberlyst OH 26树脂加入其中。在室温搅拌3小时后，滤出树脂。减压除去溶剂并将残留物冻干，得到0.28g呈浅黄色油状的所需产物。
实施例3-51(b)：聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷)的合成
将含有0.23g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯和0.15g 5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷的反应混合物在100℃搅拌18小时。将所得反应混合物溶于5mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。滤出溶剂后，将残留物溶于20mL DI水。通过加入稀HCl将溶液的pH调节至2并将溶液使用截留分子量为1000道尔顿的Microsep膜过滤器进行离心。收集分子量高于1000道尔顿的馏分并冻干，得到100mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-52：聚(4,4-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷-共-1,3-二氨基丙烷)的合成。
将含有0.125g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-1)、0.05g5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮杂壬烷(实施例3-51(a))和0.3g 1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃搅拌18小时。将所得反应混合物溶于5mL甲醇并倒入50mL乙酸乙酯中。滤出溶剂后，将残留物溶于20mL DI水。通过加入稀HCl将溶液的pH调节至2并将溶液使用截留分子量为1000道尔顿的Microsep膜过滤器进行离心。收集分子量高于1000道尔顿的馏分并冻干，得到90mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-53：缩水甘油修饰的聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
向溶于2mL乙醇的0.26g聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)(实施例3-6)中加入16.5mg缩水甘油。将反应混合物在140℃使用微波反应器反应30分钟。将所得反应混合物倒入50mL乙酸乙酯中。过滤后，将残留物用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤。随后，将其溶于10mL DI水并使用截留分子量为1000道尔顿的Microsep膜过滤器进行离心。收集分子量高于1000道尔顿的馏分并冻干，得到126mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-54：胍端接的聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
向溶于2mL甲醇的0.3g聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)(实施例3-6)中加入0.1g 1H-吡唑-1-甲脒和0.11g N,N’-二异丙基乙胺。将反应混合物在60℃搅拌8小时。将所得反应混合物倒入50mL乙酸乙酯中。过滤后，将残留物用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤。将所得固体溶于2mL DI水并通过PD-10Sephadex柱。收集所需馏分，并冻干，得到0.19g呈浅黄色固体的聚合物。
实施例3-55：聚乙二醇(PEG-4)端接的聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成。
向溶于5mL甲醇溶液的0.128g聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)(实施例3-6)中加入0.2mL三乙胺，随后加入0.075g m-dPEG4-NHS酯。将反应溶液在室温搅拌22小时。将所得反应混合物倒入50mL乙酸乙酯中。过滤后，残留物用乙酸乙酯(5x 50mL)洗涤。随后将残留物溶于2mL DI水并使用稀HCl将所得溶液的pH调节至2，并使用截留分子量为1000道尔顿的Microsep膜过滤器进行离心。收集分子量高于1000道尔顿的馏分并冻干，得到50mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-56：聚乙二醇(PEG-12)端接的聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的合成
向溶于5mL甲醇的0.1g聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)(实施例3-6)中加入0.2mL三乙胺，随后加入0.12g m-dPEG12-NHS酯。将反应溶液在室温搅拌22小时。将所得反应混合物倒入50mL乙酸乙酯中。过滤后，残留物用乙酸乙酯(5x 50mL)洗涤。随后将残留物溶于2mL DI水并使用稀HCl将所得溶液的pH调节至2，并使用截留分子量为1000道尔顿的Microsep膜过滤器进行离心。收集分子量高于1000道尔顿的馏分并冻干，得到60mg呈浅黄色固体的所需产物。
实施例3-57：单分散性聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)的聚合物(七聚体)的合成
实施例3-57(a)：4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-1,3-二氨基丙烷三聚体的合成
将含有3g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸乙酸酯(实施例3-2)和4.1g单N-boc-1,3-二氨基丙烷的反应混合物在100℃搅拌18小时。所得反应混合物通过柱色谱(使用胺修饰的硅胶柱和100％己烷至乙酸乙酯/己烷(50/50)范围的梯度溶剂系统)纯化。收集适当的馏分并减压除去溶剂，得到2.6g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-二-boc-1,3-二氨基丙烷。
向溶于5mL甲醇的0.55g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-二-boc-1,3-二氨基丙烷中加入0.5mL浓HCl并将反应混合物在50℃搅拌10小时。减压除去溶剂后，将残留物溶于10mL甲醇l/水(1:1)并用5g Amberlyst OH 26树脂处理。在室温搅拌3小时后，滤出树脂。将滤液蒸发至干并将残留物冻干，得到0.5g呈白色固体的产物。
实施例3-57(b)：1-BOC-4,4’-三亚甲基-1’-丙酸的合成
向2g 1-BOC-4,4’-三亚甲基-1’丙酸甲酯中，加入0.9g 50wt％氢氧化钠水溶液并将反应混合物在60℃搅拌15小时。向该反应混合物中加入浓HCl直到反应的pH达到7.5。将反应混合物蒸干并将残留物冻干至完全干燥。向该干燥残留物中加入10mL二氯甲烷并将所得混合物在室温搅拌30分钟。滤出不溶性颗粒后，将滤液蒸发至干，得到0.7g白色固体产物。
实施例3-57(c)：二-boc-4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-1,3-二氨基丙烷五聚体的合成
向溶于2mL二氯甲烷/DMF(1:1v/v)的90mg 1-boc-4,4’-三亚甲基-1’-丙酸(实施例3-57(b))中加入38mg 1,1-羰基二咪唑。在室温搅拌1小时后，将0.05g 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-1,3-二氨基丙烷三聚体(实施例3-57(a))加入到反应混合物中。将所得反应混合物在室温搅拌20小时。减压除去溶剂后，残留物通过柱色谱(使用胺修饰的硅胶柱使用100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(95/5)范围的梯度溶剂系统)纯化，得到80mg呈无色油状的产物。将该油状物溶于2mL甲醇，随后加入0.5mL浓HCl。将反应混合物在50℃下搅拌10小时。减压蒸发除去溶剂并将残留物冻干，得到60mg呈黄色粘稠油状的所需产物。
实施例3-57(d)：聚(4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-共-1,3-二氨基丙烷)七聚体的合成
向溶于1mL甲醇的35mg 4,4’-三亚甲基二哌啶二丙酸-1,3-二氨基丙烷五聚体(实施例3-57(c))中加入0.08mL三乙胺和24mg boc-(3-丙烯酰胺)丙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入10mL乙酸乙酯中。通过过滤分离残留物并用乙酸乙酯(3x 10mL)洗涤。将残留物在室温和减压干燥，得到40mg白色固体。向该固体残留物中加入2mL甲醇和0.5mL浓HCl。将所得反应混合物在50℃加入搅拌10小时。减压除去溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到10mg呈浅黄色粘稠油状的所需产物。