用作BTK抑制剂的杂芳基化合物及其用途的制作方法与工艺

文档序号:13108044阅读:来源:国知局
技术特征:
1.通式I所示的化合物,或药学上可接受的盐,式中:环A是具有1或2个氮原子的6元杂芳环,选自吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶;R2选自–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2;R3选自–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2;其中R2和R3中至少一个是-C(O)N(R)2或CN;每个R独立地是氢,C1–6脂族基团,C3–10芳基,3-8元饱和或部分不饱和碳环,具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环,或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环;上述每个基团任选经取代;或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基,3-8元饱和或部分不饱和碳环,具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环,或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环;上述每个基团任选经取代;L是二价基团,选自C1–6脂族基团,C3–10芳基,3-8元饱和或部分不饱和碳环,具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环,或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环,上述每个基团任选经取代;或者L是二价基团,选自C1–6脂族基团-C3–10芳基,C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环,C1–6脂族基团-3-7元杂环,或C1–6脂族基团-5-6元单环杂芳环,其中所述3-7元杂环具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子,所述5-6元单环杂芳环具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子;上述每个基团任选经取代;Y是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R);或者Y不存在;R1是C1–6脂族基团,C3–10芳基,3-8元饱和或部分不饱和碳环,具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环,或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环;上述每个基团任选经取代;X是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R);或者X不存在;以及R4是氢,C1–6脂族基团,C3–10芳基,3-8元饱和或部分不饱和碳环,具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环,或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环;上述每个基团任选经取代;X-R4不存在。2.如权利要求1所述的化合物,其中R2是氢、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2,且R3是氢、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2;其中R2和R3中之一是-C(O)N(R)2。3.如权利要求1所述的化合物,其中L是4.如权利要求1所述的化合物,其中Y是且R1是5.如权利要求1所述的化合物,其中X是O、C(O)NH、-NHC(O)、NH或N(Me);或者X不存在。6.如权利要求1所述的化合物,其中R4是氢、甲基、7.如权利要求1所述的化合物,其中X-R4不存在。8.如权利要求1所述的化合物,具有以下结构式I-a1,或其药学上可接受的盐。9.如权利要求8所述的化合物,其中R2是-C(O)NH2且R3不存在。10.如权利要求8所述的化合物,其中X是O且R4is或者X是NH且R4是11.如权利要求1所述的化合物,具有以下结构式I-c1:或其药学上可接受的盐。12.如权利要求11所述的化合物,其中R2是-C(O)NH2且R3不存在。13.如权利要求11所述的化合物,其中X是O且R4是14.如权利要求1所述的化合物,选自表1中列出的那些。15.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。16.一种抑制病人或生物样品中的BTK或其突变体的活性的方法,所述方法包括如下步骤:向所述病人给予权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐,或者使所述生物样品与权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐接触。17.一种治疗有需要的病人中由BTK介导的疾病的方法,包括如下步骤:向所述病人给予如权利要求1所述的化合物。18.一种治疗受试者的狼疮的方法,包括如下步骤:向所述受试者给予如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐。19.如权利要求1所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由BTK介导的疾病的药物中的用途。20.一种制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法,包括以下步骤:将通式(II)化合物,式中,X、X1和X2具有权利要求1指明的含义;与一种化合物进行反应,得到通式I所示化合物:式中,X、R1、R2、R3、R4、L和Y具有如权利要求1指明的含义。
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