技术领域本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及制备利马前列腺素的关键中间体，以及利用所述中间体制备利马前列腺素的方法和所述中间体在制备利马前列腺素中的应用。
背景技术：
利马前列腺素(Limaprost)化学名称为(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羟基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸。英文化学名称：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxocyclopentyl]-2-heptenoicacid,结构式如下所示：利马前列腺素为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用，动物实验表明可增加神经血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。利马前列腺素的合成以不同的手性起始原料开始，经不同路径合成。例如US4294849；JP59128370；TetrahedronLetters(1993),34(40),6427-30；ChemistryLetters(1992),(10),2095-8等文献均详细地描述了各路线的制备方法。此外，CN102875586；WO2014/040457等专利文献作出了部分改进，提高了收率。流程1此制备方法起始手性原料无商业化供应，路线采用三组分偶合方法，操作条件复杂，较难控制，且反应后的三组分对接产物，收率较低，杂质较多，纯化复杂。且每部均需要柱层析分离纯化。产业化较难实现。经济性差。流程2此制备过程采用两个金属试剂偶联的双组分反应分别形成α和ω两条侧链，后续的步骤有所缩短，但起始物料的合成及侧链的合成仍有大量的合成步骤，其中两处偶联增加的合成难度，对工艺控制和操作要求较高。工业生产放大困难。流程3:此路线为以Coreylactonediol(CAS:32233-40-2)为起始原料(有商业供应)，经过八步反应得到中间体A，再经过十步反应得到利马前列腺素。此过程中得到四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离得到目标产物，合成效率极低且纯化困难。过程要使用毒性较大的二苯二硒试剂，实验操作难度大及环保性较差。因此，本领域需要开发生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列腺素的合成工艺。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的利用所述中间体制备利马前列腺素的合成工艺。在第一方面，本发明提供式B所示化合物：式中，R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R4选自乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；和R6选自-CH2OH或-CHO。在第二方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物；式中，R1、R2、和R4如权利要求1所限定；和R3选自苄基或取代的苄基。在具体的实施方式中，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atmH2，优选1atmH2；反应在乙酸乙酯中进行。在具体的实施方式中，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂选自：Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合，优选Dess-Martin试剂；和/或所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5，优选1:1.5；反应温度控制在10～30℃，优选20～30℃，最优选25℃。在优选的实施方式中，步骤(1)中的Wittig试剂为R3O(CH2)3P+Ph3Br-，R3为苄基或取代苄基；和/或步骤(2)中的所述酰基化试剂是醋酸酐、乙酰氯，氯乙酰氯，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯；优选醋酸酐、乙酰氯或苯甲酰氯；最优选醋酸酐。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式V所示化合物经酯还原剂还原制得式VI所示化合物：在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到式V所示化合物：在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR2手性纯度大于99.0％。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到式IV所示化合物：在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIPChloirde或Corey催化剂CBS。在优选的实施方式中，式VIII所示化合物的选择性双键还原在乙酸乙酯中进行。在具体的实施方式中，如以下反应式所示，利用式IX所示化合物制备式X所示化合物：其中，式IX所示化合物用Dess-Martin试剂氧化，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5；反应温度控制在25℃；制得式X所示化合物。在第三方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的用途，用于合成利马前列腺素。在第四方面，本发明提供一种合成利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物；(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物；(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物，式X所示化合物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物；(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素；式中，R1、R2、R3和R4如权利要求1所限定；R5为C1-C4直链或支链烷基。在具体的实施方式中，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atmH2，优选1atmH2；反应在乙酸乙酯中进行。在具体的实施方式中，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂选自：Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合，优选Dess-Martin试剂；和/或所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5，优选1:1.5；反应温度控制在10～30℃，优选20～30℃，最优选25℃。在优选的实施方式中，步骤(3)中式VIII所示化合物的选择性双键还原在乙酸乙酯中进行；步骤(4)中的WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式V所示化合物经酯还原剂还原制得式VI所示化合物：在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到式V所示化合物：在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR2手性纯度大于99.0％。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到式IV所示化合物：在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIPChloirde或Corey催化剂CBS。在优选的实施方式中，利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素包括以下步骤：如以下反应式所示，式XI所示化合物在碱性条件下同时脱除羧酸和羟基保护得到式XII所示化合物：如以下反应式所示，式XII所示化合物经氧化试剂氧化得到式XIII所示化合物，继续脱除R1和R2得到利马前列腺素：在优选的实施方式中，所述碱性条件为存在氢氧化钠的碱性水解条件；所述氧化试剂为Dess-Martin试剂。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现合成利马前列腺素的新关键中间体以及利用所述中间体的新的利马前列腺素合成路线，从而能够缩短利马前列腺素的合成步骤、制备过程手性控制较好，通过多次Wittig反应构建双键结构，过程高效，提高合成效率，降低生产成本。在此基础上完成了本发明。在利马前列腺素的新合成工艺研究中，本发明人合成了式B所示化合物：式中，R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R4选自乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；和R6选自-CH2OH或-CHO。在以上结构所示的化合物中，R1和R2作为羟基的保护基，在后续制备利马前列腺素的反应中需要脱除。因此，本领域技术人员可以自主选择具体的羟基保护基，只要该羟基保护基团能够起到保护羟基的作用，在后续反应步骤中易于脱除，并且对利马前列腺素的制备不产生不利的负面影响。在优选的实施方式中，R1和R2为叔丁基二甲基硅基。本发明的式B所示化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物；式中，R1、R2、和R4如权利要求1所限定；和R3选自苄基或取代的苄基。在具体的实施方式中，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atmH2，优选1atmH2；反应在乙酸乙酯中进行。在具体的实施方式中，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂选自：Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合，优选Dess-Martin试剂；和/或所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5；优选1:1.5；反应温度控制在10～30℃，优选20～30℃，最优选25℃。在优选的实施方式中，步骤(1)中的Wittig试剂为R3O(CH2)3P+Ph3Br-，R3为苄基或取代苄基；和/或步骤(2)中的所述酰基化试剂无需特别限定，其作用是保护羟基，只要该羟基保护基团能够起到保护羟基的作用，在后续反应步骤中易于脱除，并且对利马前列腺素的制备不产生不利的负面影响即可。在具体的实施方式中，所述酰基化试剂选自醋酸酐、乙酰氯，氯乙酰氯，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯；优选醋酸酐、乙酰氯或苯甲酰氯；最优选醋酸酐。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式V所示化合物经酯还原剂还原制得式VI所示化合物：在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到式V所示化合物：在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR2手性纯度大于99.0％。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到式IV所示化合物：在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIPChloirde或Corey催化剂CBS。在优选的实施方式中，式VIII所示化合物的选择性双键还原在乙酸乙酯中进行。在优选的实施方式中，如以下反应式所示，利用式IX所示化合物制备式X所示化合物：其中，式IX所示化合物用Dess-Martin试剂氧化，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5；反应温度控制在25℃；制得式X所示化合物。本发明的式B所述化合物可用于合成利马前列腺素。在式B所示化合物的基础上，本发明提供了一种合成利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物；(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物；(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物，式X所示化合物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物；(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素；式中，R1、R2、R3和R4如上文所限定；R5为C1-C4直链或支链烷基。在优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C，优选10％Pd/C；和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃，优选-30℃；反应压力控制在0.1～1atmH2，优选1atmH2；反应在乙酸乙酯中进行。在优选的实施方式中，在步骤(4)中，所述氧化利用的氧化剂选自：Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合；优选Dess-Martin试剂所述氧化反应中，式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5，优选1:1.5；反应温度控制在10～30℃，优选20～30℃，最优选25℃。在优选的实施方式中，步骤(3)中式VIII所示化合物的选择性双键还原在乙酸乙酯中进行；步骤(4)中的WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物。在具体的实施方式中，利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素包括以下步骤：如以下反应式所示，式XI所示化合物在碱性条件下同时脱除羧酸和羟基保护得到式XII所示化合物：如以下反应式所示，式XII所示化合物经氧化试剂氧化得到式XIII所示化合物，继续脱除R1和R2得到利马前列腺素：在优选的实施方式中，所述碱性条件为存在氢氧化钠，氢氧化钾的碱性水解条件；所述氧化试剂为Dess-Martin、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合。本发明的优点：1.本发明提供了合成利马前列腺素的新中间体；2.本发明提供利用所述中间体的新的利马前列腺素合成路线；3.本发明的合成利马前列腺素的方法具有制备过程手性控制较好，通过多次Wittig反应构建双键结构，过程高效，生产成本低。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例实施例1.式III所示化合物的制备式I所示化合物(143.0g,0.5mol)[按通用方法从(-)-coreylactonediol合成结构式(I)]溶于二氯甲烷(1430.0ml)，冷却降温至0℃，搅拌加入Dess-Martin试剂(255.0g,0.6mol)，-5至0℃反应至TLC检测反应完全，冲入Na2S2O3/NaHCO3(700g/260g)的水溶液(3000L)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至体积1000.0ml得式II所示化合物的二氯甲烷溶液。将磷酸酯侧链(150.0g,0.6mol)溶于二氯甲烷(1500.0ml)中，冷却降温至0℃，滴加30％氢氧化钠溶液(87.0g,0.65mol)，继续在0至5℃搅拌30分钟后，滴加式II所示化合物的二氯甲烷溶液(1000.0ml)。加毕，在0至5℃反应至TLC检测反应结束。将反应液冲入冰的饱和氯化铵溶液(3000.0ml)中，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取，依次用水洗，盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得式III所示化合物：144.0g(二步收率70.6％)。实施例2.式V所示化合物的制备氩气保护下，反应瓶中加入式III所示化合物(204.0g,0.5mol)、THF(2000.0ml)，搅拌溶解，降温至-25℃，滴加(-)–DIPCl(1233.0g,2.5mol)和THF(500.0ml)的混合液，滴加过程控制温度在-30--20℃之间。反应至TLC检测反应完全，控制在-25℃滴加甲醇(300.0ml)终止反应，减压浓缩至干得残留物，残留物乙酸乙酯溶解后，冲入饱和氯化铵水溶液，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用水洗，盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得式IV所示化合物。式IV所示化合物溶于DMF(1000.0ml)，搅拌溶解，加入咪唑(102.0g,1.5mol)，降温至5℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(120.0g,0.8mol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液冲入冰水中，加入二氯甲烷提取完全，有机层依次用0.1mol/L盐酸水溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得式V所示化合物粗品，粗品用8倍无水甲醇重结晶后得式V所示化合物:168.0g(二步收率64.1％)。还原羟基手性纯度大于99.0％。实施例3.式VII所示化合物的制备氩气保护下，将式V所示化合物(104.8g,0.2mol)溶于无水甲苯(2000ml)中，降温至-30℃，滴加1mol/L二异丁基氢化铝(600.0ml，0.6mmol)，保持内温＜-25℃至TLC检测反应完全。滴加甲醇(500ml)破坏反应，加完升至室温搅拌2小时，加入硅藻土50g搅拌过滤，滤饼甲苯淋洗，滤液减压浓缩得油状物，油状物上硅胶柱纯化得式VI所示化合物。氩气保护下，将BnO(CH2)3PPh3+Br-(467.0g,1.0mol)溶于THF(1000ml)中，降温至10℃。加入0.5mol/LKHMDS甲苯溶液(3600ml,1.8mol),室温搅拌1小时后，降温至-30℃，滴加式VI所示化合物的THF溶液(1000ml)，滴加完毕在-30℃反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液中加入饱和氯化铵溶液8000ml搅拌，加入甲基叔丁基醚提取3次，合并有机层。饱和氯化铵溶液洗4次，饱和盐水洗，有机层干燥，滤液减压浓缩得油状物，油状物上硅胶柱纯化，收集目标组分减压浓缩得式VII所示化合物，109.5g(收率83.2％)。实施例4.式IX所示化合物的制备将式VII所示化合物(65.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(500.0ml)，加入吡啶(40.0g,0.5mol)搅拌降温至-10℃，滴加醋酐(20.5g,0.2mol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液冲入冰水中，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层依次用0.1mol/L稀盐酸溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得结构式(VIII)。将结构式(VIII)溶于乙酸乙酯(1000.0ml)中，加入10％Pd/C(20.0g)，搅拌降温至-30℃，通1atmH2，在-30℃下搅拌至TLC检测反应完全，过滤，滤液减压浓缩得结构式(IX)，52.6g(收率85.8％)。MS(ES+):635(M+Na)+。1H-NMR(CDCl3)：δ0.03(m,12H),0.85-0.88(m,24H),0.90-1.61(m,21H),2.03(s,3H),2.25(m,1H),3.61-3.64(t,2H),3.70(m1H),3.81(dd,1H),5.05(s,1H),5.41-5.46(m,2H)。实施例5.结构式(X)的制备Dess-Martin试剂氧化法：将式IX所示化合物(2.0g，0.00326mol)溶于二氯甲烷(30ml)，于10～20℃搅拌下加入1,1,1-三乙酰基-1,-1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)(1.66g,0.00391mol)，反应至TLC检测反应完全。反应液冲入Na2S2O3/NaHCO3(12g/4.5g)的水溶液(50mL)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得式X所示化合物：1.40g(收率70％)。TEMPO/TCCA氧化法：将式IX所示化合物(2.0g，3.26mmol)、NaOAc(0.79g,9.67mmol)、TEMPO(5.06mg,0.0326mmol)加入到二氯甲烷(20ml)中，冷至5℃，分批加入TCCA(纯度为90％,0.290g,1.124mmol)，然后升至室温搅拌30min，过滤，用二氯甲烷(15ml)洗涤滤饼，滤液合并后加入二氯甲烷(45ml)稀释，经饱和Na2CO3水溶液(25ml)，饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水MgSO4干燥过滤，滤液浓缩得式X所示化合物：1.0g(收率50％)。SWEN氧化法：氮气保护，草酰氯(0.623g,0.00491mol)溶于二氯甲烷(12ml)中，将温度降至-78℃，搅拌下滴加DMSO(0.637g,0.00815mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴毕，继续保温10min。滴加式IX所示化合物(2.0g，0.00326mol)的二氯甲烷(8ml)溶液，约10min滴完，继续保温1h，加入三乙胺(1.484g,0.0147mol)，保温1h后自然升至室温搅拌3h，将反应液倒入10％的稀盐酸(15ml)中洗涤，分出有机层，水层用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机层合并后经饱和NaHCO3水溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩、硅胶柱层析得式X所示化合物：0.89g(收率45％)。氧化剂选择Dess-Martin试剂最好。实施例6.结构式(X)的制备取4个反应瓶，各加入式IX所示化合物(2.0g，0.00326mol)，各加入二氯甲烷(30ml)，控温于10～20℃。搅拌下分别加入Dess-Martin试剂1.38g(0.00326mol,1:1)、1.66g(0.00391mol,1:1.2)、2.07g(0.00489mol,1:1.5)、2.77g(0.00652mol,1:2)，反应至TLC检测反应完全。反应液各冲入Na2S2O3/NaHCO3(24g/9g)的水溶液(100mL)中，分层，水层用二氯甲烷提取(15ml×4)，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得式X所示化合物分别为：1.21g(收率62％)、1.41g(收率71％)、1.51g(收率76％)、1.35g(收率68％)。反应投料比为1:1.5(式IX化合物：Dess-Martin试剂摩尔比)最较好。实施例7.结构式(X)的制备取4个反应瓶，各加入式IX所示化合物(2.0g，0.00326mol)，各加入二氯甲烷(30ml)，搅拌下各加入Dess-Martin试剂2.07g(0.00489mol,1:1.5)，分别控温于0～10℃、10-20℃、20～30℃、30～40℃。反应至TLC检测IX反应完全。反应液分别冲入Na2S2O3/NaHCO3(24g/9g)的水溶液(100mL)中，分层，水层用二氯甲烷提取(15ml×4)，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得式X所示化合物分别为：1.22g(收率61％)、1.49g(收率75％)、1.63g(收率82％)、1.29g(收率65％)。反应温度20～30℃最好。实施例8.结构式(X)的制备将式IX所示化合物(61.2g，0.1mol)溶于二氯甲烷(1000.0ml)，室温(25℃)搅拌加入Dess-Martin试剂(64.0g,0.15mol)，反应至TLC检测反应完全。反应液冲入Na2S2O3/NaHCO3(350g/130g)的水溶液(1500L)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得式X所示化合物：50.6g(收率83％)。式X所示化合物的图谱数据如下所示：MS(ES+):611(M+1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ0.02(m,12H),0.84-0.90(m,24H),1.05-1.59(m,18H),2.02(s,3H),2.20-2.28(m,1H),2.39-2.43(t,2H),3.68(m1H),3.78-3.82(m,1H),5.02(s,1H),5.43-5.47(m,2H),9.74-9.75(s,1H)。实施例9.结构式(XI)的制备将式X所示化合物(50.4g,0.0824mol)溶于二氯甲烷(1000.0ml)，加入磷酰基乙酸甲酯二乙酯(31.5g,0.15mol)，降温至0℃，滴加30％氢氧化钠溶液(16.0ml)，搅拌至TLC检测反应完全。后处理：向反应液中加入冷却的10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层用二氯甲烷提取2-3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：44.0g(收率80.0％)。实施例10.式XII所示化合物的制备将式XI所示化合物(67.0g，0.1mol)溶于无水乙醇(670.0ml)，搅拌降温至0℃，滴加2mol/L氢氧化钠溶液(250.0ml,0.5mol)，加毕，室温搅拌至TLC检测反应完全。降温至0℃，控制0℃下用1mol/L盐酸溶液调节pH＝4-5，加入甲基叔丁醚提取2次，合并有机层，依次水洗，饱和盐水洗，合并水层，甲基叔丁醚提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得式XII所示化合物，43.0g(收率70.5％)。实施例11.利马前列腺素的制备将式XII所示化合物(61.0g，0.1mol)溶于二氯甲烷(1000.0ml)，搅拌室温加入Dess-Martin试剂(64.0g,0.15mol)，反应至TLC检测反应完全。反应液冲入Na2S2O3/NaHCO3(350g/130g)的水溶液(1500L)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物-式XIII所示化合物。将油状物溶于乙腈(1200.0ml)，加入吡啶(180.0ml)，降温至0℃，滴加55％HF.Py(350.0ml)，室温搅拌至TLC检测反应完全。后处理：将反应液加入水中，甲基叔丁基醚提取，分层，有机层水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物上硅胶柱纯化，依次用石油醚:乙酸乙酯＝2:1，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，乙酸乙酯，洗脱收集目标产物，减压浓缩得粗品，粗品乙酸乙酯/石油醚重结晶得成品：19.0g(收率50.0％)。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。