技术领域本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种新型抗抑郁药氢溴酸沃替西汀（VortioxetineHydrobromide）的制备方法。。
背景技术：
氢溴酸沃替西汀（VortioxetineHydrobromide）是一种新型抗抑郁药，商品名为Brintellix，由日本武田及丹麦灵北共同研发，用于抑郁症及焦虑症的治疗。2013年9月，获美国FDA批准上市，用于成人重度抑郁症的治疗，同年10月，沃替西汀的上市许可申请（MAA）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的积极意见，CHMP建议批准Brintellix用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗，2013年12月，EMA欧盟委员会授予沃替西汀在整个欧盟的销售权，沃替西汀上市规格有四个：5mg，10mg，15mg，20mg。目前氢溴酸沃替西汀已在多个国家提交了上市申请。该药尚未在中国上市。氢溴酸沃替西汀的化学名称为1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，CAS号为960203-27-4，结构式如Ⅰ所示。（Ⅰ）氢溴酸沃替西汀的抗抑郁机制目前尚不完全清楚，但其抗抑郁作用机制被认为与中枢神经系统血清素活性增强有关，沃替西汀能抑制血清素5-HT再摄取而发挥抗抑郁活性，同时本品也是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。沃替西汀能强有力地抑制5-HTT，激活部分5-HT1A，动物模型试验显示，其比西酞普兰更大程度的提高5-HT水平，Ⅱ期临床试验结果显示，沃替西汀的疗效与文拉法辛相似，而起效快于文拉法辛，安全性高。氢溴酸沃替西汀为新型抗抑郁药，被认为是单相情感障碍研究最成功的药物，研究结果显示：与安慰剂相比，沃替西汀可有效抗抑郁，安全性与文拉法辛相似，不良反应发生率低于度洛西汀，更安全，沃替西汀还能有效降低患者治疗后复发的可能性。动物实验显示，沃替西汀对抗抑郁活性的行为分析预测有显著疗效。在多个大鼠抗焦虑模型中，与其他已知的抗抑郁药相比，沃替西汀抗焦虑活性更高，对帕罗西汀和度洛西汀无效的焦虑状态仍有抗焦虑效果。氢溴酸沃替西汀与5-HT受体亲和力高，与度洛西汀相比，沃替西汀能高选择性的作用于5-HT3，5-HT1A，5-HT7，5-HT1D和5-HT1B受体，在调节情绪的同时，剂量较小，一天一次给药方案简单，提高患者依从性，药物相互作用少，选择性高，副作用少，耐受性良好，具有广阔的临床应用前景。目前，对沃替西汀的制备方法国内外已有文献报道，世界专利WO2003029232及WO2010094285公开了，以N-溴代苯基-N-取代哌嗪（或溴代苯硫醚）为起始原料，与2,4-二甲基巯基苯（或哌嗪）反应得到具有保护基的沃替西汀，再经脱保护，成盐得到目标化合物Ⅰ。Fig1.WO2003029232的合成路线世界专利WO2007144005和WO2013102573公布了采用“一锅煮”的方式制备沃替西汀的方法。Fig2.WO2013102573的合成路线以上现有技术公开的制备氢溴酸沃替西汀的合成方法比较复杂，路线1需要用到价格昂贵的磷配体及钯催化剂，增加了生产成本，后处理操作繁琐，增加了生产工序及生产周期，不利于工业化生产；两种“一锅煮”方法均需要用到价格昂贵的原料2,4-二甲基碘苯或邻溴碘苯、磷配体及钯催化剂，双卤素的竞争副反应使反应实际收率偏低，且操作繁琐。导致产品的成本偏高,总收率不高。
技术实现要素：
发明目的：现有技术制备氢溴酸沃替西汀存在的工艺繁琐、反应条件苛刻、生产成本偏高等缺陷，为了解决现有技术的不足，本发明提供一种后处理更为简便，收率更高的制备沃替西汀的新方法。技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的一种沃替西汀的新型制备方法，本发明的具体实施措施如下所述：（1）以2,4-二甲基苯硫酚（Ⅱ）为原料与邻溴硝基苯（Ⅲ）发生反应生成化合物（Ⅳ）。（2）化合物（Ⅳ）经钯炭催化，以甲酸铵提供氢源，还原为化合物（Ⅴ）。（Ⅴ）（3）取步骤（2）得到的化合物（Ⅴ）经桑德迈尔反应，得到化合物（Ⅵ）。（Ⅵ）（4）取步骤（3）得到的化合物（Ⅶ）与哌嗪反应，再与氢溴酸成盐得到目标化合物（Ⅰ）。(Ⅰ)本发明提供的制备氢溴酸沃替西汀的新方法，其中步骤（1）采用2,4-二甲基苯硫酚与邻溴硝基苯发生亲核取代反应得到化合物（Ⅳ），其中邻位取代的硝基苯可以为下列试剂之一：邻溴硝基苯，邻氟硝基苯，邻硝基碘苯、邻氯硝基苯、2-硝基苯硼酸及邻硝基苯酯类等。本发明提供的制备氢溴酸沃替西汀的新方法，其中步骤（1）中所使用到的碱性试剂可以为下列试剂之一：有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾。本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，其中步骤（1）中所使用到的反应溶剂为为DMF、N,N-二乙基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈等的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在20℃-160℃，作为优选反应温度为30℃-80℃，反应时间以反应完全为准，可以为0.5-36小时，优选反应时间为1-10小时，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的用量摩尔比为1:1-1:3。本发明提供的制备氢溴酸沃替西汀的新方法，其中步骤（2）中硝基还原采用以甲酸铵提供氢源的常压催化氢化法，催化剂可以为下列试剂之一：钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。其中硝基化合物与甲酸铵的用量比为1:1-1:5，硝基化合物与钯炭的用量比为20:1-5:1。其中步骤（2）的使用的溶剂为下列溶剂之一：DMF、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙腈、乙醚、异丙醚等的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，其中步骤（3）的反应溶剂为盐酸，硫酸，发烟硝酸，氢溴酸，氢碘酸、磷酸等中强酸。生成重氮盐反应温度可以在-20℃-60℃，作为优选反应温度为-5℃-30℃，生成卤代苯的反应温度应为10-150℃，作为优选反应温度为25℃-80℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至12小时。本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，其中步骤（3）的所用到的试剂为下列溶剂之一：碘化亚铜，溴化亚铜，氯化亚铜，碘化钾，溴化钾，氯化钾等，伯胺与亚硝酸钠的用量摩尔比为1:1-1:3,卤代试剂与重氮盐的摩尔比为1:2-1:6。本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，其中步骤（4）中采用缩合反应得到目标产物，其中缩合反应所用的催化剂可以为下列试剂之一：铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、硝酸钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(苯甲腈)氯化钯、双(二亚苄基丙酮)合钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯、双(三苯基膦)二茂铁合氯化钯、四(三苯膦基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、二氯二(三环己基瞵)钯、反-二氯双(三-O-甲苯膦)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、氯钯酸钠、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双(乙腈)氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯、四(三苯基膦)钯等。优选碘化亚铜。其中步骤（4）缩合反应所用的缚酸剂可以为下列试剂之一：有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、三乙胺、N-甲基吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选N,N-二异丙基乙胺（DIEA）。本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，其中步骤（4）的反应溶剂为DMF、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚等的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-160℃，作为优选反应温度为80℃-120℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至10小时。整个反应过程如下式：Fig.3本发明的合成路线本发明的有益效果：（1）本发明的制备氢溴酸沃替西汀的方法，合成路线较短，路线中所使用的试剂价格低廉，反应条件温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求，本法不仅节省生产时间和生产成本，而且提高了反应的收率，路线总收率为52.6%（2）本法以2,4-二甲基苯硫酚和邻卤硝基苯为起始原料，避免了价格昂贵的钯催化剂、磷配体以及价格昂贵的原料2,4-二甲基碘苯或邻溴碘苯的使用，降低了生产成本，同时，本法各步反应后处理简便，简化了操作，缩短了反应周期。（3）在制备化合物（5）时，本路线采用以甲酸铵提供氢源的常压催化氢化法，将硝基直接在常温常压下还原为氨基，反应条件较为温和，与已报道方法相比，本法避免了采用高压氢化时的爆炸风险，同时避免了采用金属/酸催化剂时后处理繁琐，收率低的风险，采用本法收率高达95%，后处理极其简便，同时符合绿色化学理念，对环境友好。（4）在制备沃替西汀时，本法先将化合物（5）经桑德迈尔反应得到化合物（6），化合物6再与哌嗪反应得到沃替西汀，与已报道的合成方法相比，采用本法避免了双卤素的竞争副反应，总收率高，反应时间较短，后处理简便易行，更适合工业化大生产。具体实施方式：以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明包括但不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。实施例1化合物（4）2-（2,4-二甲基硫烷基）硝基苯的制备在250ml反应瓶中，将2,4-二甲基苯硫酚(10.0g,75mmol)、邻溴硝基苯(18.2g，90mmol)、碳酸钾（15.5g，113mmol）溶于150ml四氢呋喃，65℃下反应8小时，反应完毕，降至室温，将反应液浓缩，加入250ml水，搅拌，抽滤得到黄褐色固体16.2g，收率83.7％，ESI-MS:260(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.1(m,1H),7.6(m,1H),7.5(m,2H),7.4(s,1H)，7.2(d,1H),7.0(d,1H),2.5(s,3H),2.3(s,3H)。化合物（5）2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯胺的制备在250ml反应瓶中，将化合物（4）(13.0g,50mmol)，溶于150mL甲醇中，另加入1.0g10%Pd/C、甲酸铵(12.6g,200mmol)，25℃下，继续搅拌反应1h，抽滤，滤液减压浓缩，残留物加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（5）（10.8g），收率95.2%。ESI-MS:230(MH+)，1HNMR(DMSO-d6)δ7.2(m,2H),7.0(s,1H)，6.8(d,J＝7.8Hz,1H)，6.7(d,J＝7.8Hz,1H,)，6.6(d,J＝7.5Hz,1H)，6.5(d,J＝7.5Hz,1H),2.5(s,3H)，2.3(s,3H)。化合物（6）2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯的制备在100ml反应瓶中，将化合物5（5.7g,25mmol）溶于60ml氢溴酸（40%），0℃下缓慢加入亚硝酸钠（2.6g,37.5mmol）的水溶液（30ml），加毕，0℃反应1小时，反应完毕，0℃下，将上述溶液缓慢加入到溴化亚铜（14.3g，100mmol）的50ml氢溴酸溶液中，逐渐升温至70℃，反应3小时，以40%的KOH调节PH至7-8，反应液浓缩，以乙酸乙酯（100ml）萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得到5.7g化合物（6），收率为78.0%，ESI-MS:294(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(m,1H),7.38(d,2H),7.26(s,1H),7.23(m,1H),7.14(d,1H)，7.08(m,1H),2.4(s,3H),2.3(s,3H)。沃替西汀的制备在200ml反应瓶中，加入化合物6（5.8g,20mmol）、哌嗪(2.1g,24mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)(5.17g)及75mlDMF，搅拌使之溶解，另加入碘化亚铜(0.4g)，控温于80℃，反应10小时，反应完毕，降至室温，将反应液浓缩，以二氯甲烷/水（V:V）萃取3次，水层以二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（7）5.0g，收率为84.6%，ESI-MS:299(MH+)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.0(brs,2H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.18-7.13(m,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.97(td,J=1.8,7.8Hz,1H),6.43(d,J=7.8Hz,1H),4.5(brs,1H)，3.27(m,4H),3.23(m,4H),2.33(s,3H),2.25(s,3H)。