本发明涉及一种手性烯丙醇类化合物的差向异构化方法。
背景技术：
：卡泊三醇(calcipotriol,calcipotriene)为维生素D类化合物，又名MC-903、钙泊三醇，可以为无水物或者一水合物，化学结构式如下所示。本品为临床上治疗银屑病的重要药物，主要为外用制剂，剂型包括卡泊三醇软膏、搽剂以及卡泊三醇与倍他米松的复方制剂，如混悬液和凝胶剂。卡泊三醇的24位羟基为(S)构型，该立体化学对于卡泊三醇生物活性的表达是必须的。因此，在卡泊三醇的工业化生产中，构建侧链中(S)构型的24位羟基是关键点。烯丙醇化合物IIIaa是一种制备卡泊三醇的关键中间体，鉴于卡泊三醇的24位羟基为(S)构型，研发环境友好的高效构建IIIaa中(S)构型24位羟基的可靠方法，对于在工业上制备卡泊三醇尤其重要。烯丙醇化合物IIIaa可以通过还原24-酮来制备。还原方法可以有多种，例如，硼氢化钠还原(CalverleyMJ.SynthesisofMC903,abiologicallyactivevitaminDmetaboliteanalogue[J].Tetrahedron,1987,43(20):4609-4619)；使用手性恶唑硼烷试剂立体选择性还原(KinneyWA,JonesS,ZhangX,etal.Stereoselectivesynthesisof24-hydroxylatedcompoundsusefulforthe preparatonofaminosterols,vitaminDanalogs,andothercompounds:US,6262283B1)；或者，24-酮经二氧化硫Diels-Alder加成保护共轭三烯得到24-酮加成物，然后在手性助剂(1S,2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇存在下，以N,N-二乙基苯胺-硼烷(DENAB)还原24位酮羰基，脱二氧化硫保护后得到(HansenET,SabroeTP,CalverleyMJ,HenrikP,etal.NovelmethodforthepreparationofintermediatesusefulforthesynthesisofvitaminDanalogues:WO,2005095336)。无论采用何种方法，均会有不需要的24位为(R)构型的IIIba产生。因此，研发一种将IIIba高效差向异构化的方法，将其全部或者部分转化为所需的IIIaa，不但可以减少废弃物，而且变废为宝，意义重大。利奥制药有限公司中国发明专利CN101001835B报道，手性烯丙醇化合物IIIba在无机酸硫酸氢钠水溶液(1.5％w/w)中搅拌220分钟，发生差向异构化，IIIaa:IIIba比例可达到67:33。按照该专利实施例2的方法进行复核实验，发现无法达到其报道的技术效果：反应6小时，IIIaa:IIIba比例仅28:72；反应28小时，也仅33:67。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是为了解决现有手性烯丙醇类化合物的需要特别控制所使用的无机酸水溶液的pH值，差向异构化耗时长，难以进行工业化生产等缺陷，而提供了一种手性烯丙醇化合物的差向异构化方法。本发明的方法操作简便，耐用性好，差向异构化耗时短，适合于工业化生产。本发明提供了一种手性烯丙醇类化合物的差向异构化方法。该方法包含以下步骤：溶剂中，在有机酸的存在下，将通式A化合物进行如下所示的差向异构化，制得通式B化合物，即可；其中，所述的溶剂为有机溶剂1，或者有机溶剂2与水的混合溶剂；所述的有机溶剂1为酮类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的有机溶剂2为酮类溶剂和/或醚类溶剂；所述的有机酸为水合物或无水物，所述的有机酸为草酸、马来酸和柠檬酸中的一种或多种；所述的差向异构化发生在如式A所示的化合物羟基和R3所连接的24位碳原子上；所述的通式A或B化合物中，R3为环丙基；所述的通式A或B化合物中，以星号(*)标记的碳原子通过单键与维生素D类化合物片段的17位碳原子连接，或者与用于合成维生素D类化合物的前体片段的17位碳原子连接；所述的维生素D类化合物片段为如式C、D、E、F、G或H所示的片段：其中，R1和R2独立地为氢或羟基保护基；所述的用于合成维生素D类化合物的前体的片段为如式I或J所示的甾体环体系的片段，或者为如式K或L所示的甾体CD环体系的片段；其中，P代表氢或羟基保护基。所述的有机酸的pKa值一般在1～4之间，较佳地在1.25～3.25之间。所述的有机酸较佳地为草酸二水合物、马来酸和柠檬酸一水合物中的一种或多种，更佳地为草酸二水合物。在所述的差向异构化中无需刻意控制所述的有机酸的溶液的pH值。因此，所述的有机酸的用量不作具体限定，一般地，所述的有机酸与所述的通式A化合物的摩尔比较佳地为1:0.13～1:15，更佳地为1:1.3～1:15。所述的酮类溶剂可为本领域常规的酮类溶剂，较佳地为丙酮。所述的醚 类溶剂可为本领域常规的醚类溶剂，较佳地为四氢呋喃。所述的酯类溶剂可为本领域常规的酯类溶剂，较佳地为乙酸乙酯。所述的有机溶剂1或所述的有机溶剂2较佳地为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。其中所述的酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂中，所述的酮类溶剂和醚类溶剂的体积比可根据本领域此类反应进行常规选择，不作具体限定，所述的酮类溶剂与醚类溶剂的体积比一般为1:0.5～1:2，较佳地为1:1。所述的有机溶剂2与水的混合溶剂中，所述的水与所述的有机溶剂2的体积比可为本领域此类反应常规的体积比，不作具体限定，所述的水与所述的有机溶剂2的体积比较佳地为1:1～1:3，更佳地为1:2。本发明中，所述的溶剂的用量不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可，较佳地，所述的溶剂与所述的通式A化合物的体积质量比为10mL/g～30mL/g，更佳地为20mL/g。本发明中，所述的差向异构化的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为14℃～40℃，更佳地为15℃～30℃。所述的差向异构化的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为3.5～72小时，更佳地为3.5～24小时。其中，所述差向异构化还可进一步以含通式A化合物和通式B化合物的混合物为原料，在该混合物中，所述通式A化合物与所述通式B化合物的摩尔比并无特别要求，但是从实用角度出发，需要通过差向异构化回收再利用的通式A化合物应当占据多数，较佳地为51:49以上，更佳地为60:40～100:0，最佳地为88:12。所述的维生素D类化合物片段和所述的用于合成维生素D类化合物的前体片段中，所述的羟基保护基包括可形成对于所述的差向异构化稳定的衍生物的任何基团，其中所述的羟基保护基可以由不影响再生羟基的试剂选择性地除去。该衍生物可以通过羟基保护剂与羟基的选择性反应来获得。所述的羟基保护基较佳地为甲基硅烷基衍生物，例如可形成甲基硅烷基醚的叔丁基二甲基硅烷基(tBuMe2Si-)、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。羟基保护剂较佳地为甲基 氯硅烷，例如叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。氟化氢，例如乙腈中的含水氟化氢或四正丁基氟化铵可以除去甲基硅烷基。其他羟基保护基包括醚，例如四氢吡喃基(THP)醚，烷氧基烷基醚，例如甲氧基甲基(MOM)醚，或苄醚；或酯，例如氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯。羟基保护基以及保护和除去方法参见例如“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts编，JohnWiley1999和“ProtectingGroups”，第1版，P.J.Kocienski，G.Thieme2000。在差向异构化过程中，差向异构体比率将改变直至达到平衡。在达到平衡之前，可寻求反应时间、所需差向异构体的收率以及差向异构化中所形成的杂质(例如由于分解或降解)的量三者的最佳折衷，有利地停止差向异构化。由于在差向异构化中过长时间地接触酸可引起收率损失，可通过加入碱增加反应混合物的pH值淬灭反应。例如，加入碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾调至中性或碱性，例如调至pH7～10，pH7.5～9.0，或者pH8.0～8.5。本发明的方法特别适用于在维生素D衍生物的生产过程中不需要的差向异构体的再循环，其中该不需要的差向异构体通常予以丢弃。本发明包括多个差向异构化及纯化步骤，即在差向异构体化之后通过分离混合物获得的不需要的差向异构体可以再次差向异构化，然后将其分离以用于另一差向异构化步骤等。在差向异构化之前，可适当收集多批次的不同来源以及不同化学纯度或非对映异构体纯度的差向异构体。本发明所用试剂和原料均市售可得，或者可以按照文献报道的方法制备。例如，24-酮可以按照文献报道的方法来制备(CalverleyMJ.SynthesisofMC903,abiologicallyactivevitaminDmetaboliteanalogue[J].Tetrahedron,1987,43(20):4609-4619，还可参考CN101001835B)。例如，能够发生上述差向异构化的通式化合物IIIb，其中，R1和R2定义同前，可以在碱存在下，由通式化合物IVba和IVbb加热至60℃以上制得。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。本发明的积极进步效果在于：本发明的差向异构化方法使用所述的有机酸作为酸性催化剂，无需刻意控制有机酸的溶液的pH值，即可达到较好的差向异构化效果。而且在有机溶剂2和水的混合溶剂中，所述的有机酸除了能够有效催化所述的差向异构化，还能有效抑制所述的手性烯丙醇类化合物的降解。因此本发明的方法操作简便，耐用性好，差向异构化耗时短，适合于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中的有机酸的摩尔当量，是指以作为差向异构化原料的IIIaa和IIIba的混合物为基准的摩尔比。有机酸摩尔当量为5，是指有机酸与差向异构化原料的摩尔比为5:1，依此类推。对比实施例将含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(30mg，0.0468mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入丙酮(0.15ml)和四氢呋喃(0.15ml)，搅拌溶解，再加入1.5％w/w的硫酸 氢钠水溶液(0.05ml)，20-25℃搅拌，每隔1h取样。取样方法：取一滴反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.2ml)淬灭，再用正庚烷萃取，合并有机层，依次经水洗和0.22μm有机滤膜滤过，送HPLC分析。HPLC分析条件：正相色谱柱PlatisilSilica硅胶柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；检测波长270nm；柱温25℃；流速1ml/min；IIIba保留时间约11.5min，IIIaa保留时间约13.4min。HPLC测定结果如下表所示：*中国发明专利CN101001835A中实施例2实施例1将含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(30mg，0.0468mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入丙酮(0.3ml)和四氢呋喃(0.3ml)，搅拌溶解，再加入下表所示的各种摩尔当量的各种酸，在所示温度下搅拌所示时间，每隔1h取样。取样方法：取一滴反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.2ml)淬灭，再用正庚烷萃取，合并有机层，依次经水洗和0.22μm有机滤膜滤过，送HPLC分析。HPLC分析条件：正相色谱柱PlatisilSilica硅胶柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；检测波长270nm；柱温25℃；流速1ml/min)；IIIba保留时间约11.5min，IIIaa保留时间约13.4min。HPLC测定结果如下表所示。草酸、马来酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸的pKa值：有机酸pKa草酸1.25,4.14马来酸1.92,6.23柠檬酸3.13,4.76,6.40对甲苯磺酸-1.34甲磺酸-1.2苯磺酸0.70实施例2将含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(10mg，0.0156mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入乙酸乙酯(0.2ml)，搅拌溶解，再加入草酸二水合物(6mg，0.0468mmol)，在17℃搅拌10h，每隔1h取样。取样方法：取一滴反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.2ml)淬灭，再用正庚烷萃取，合并有机层，依次经水洗和0.22μm有机滤膜滤过，送HPLC分析。HPLC分析条件：正相色谱柱PlatisilSilica硅胶柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)； 检测波长270nm；柱温25℃；流速1ml/min；IIIba保留时间约11.5min，IIIaa保留时间约13.4min。HPLC测定结果：IIIaa28.89％，IIIba36.52％，IIIaa:IIIba44:56。实施例3将含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(10mg，0.0156mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入丙酮(0.1ml)、四氢呋喃(0.1ml)和水(0.1ml)，搅拌溶解，再加入如下表所示摩尔当量的草酸二水合物，在所示温度下搅拌所示时间，每隔1h取样。取样方法：取一滴反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.2ml)淬灭，再用正庚烷萃取，合并有机层，依次经水洗和0.22μm有机滤膜滤过，送HPLC分析。HPLC分析条件：正相色谱柱PlatisilSilica硅胶柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；检测波长270nm；柱温25℃；流速1ml/min；IIIba保留时间约11.5min，IIIaa保留时间约13.4min。HPLC的测定结果如下表所示。当前第1页1 2 3