本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种拉科酰胺中间体甲基化的方法。
背景技术：
(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺，lacosamide)是可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药。拉科酰胺的结构式如下：
在拉科酰胺的合成过程中，一般会涉及以下几种中间体：
拉科酰胺在US专利RE38,551中描述并要求权利保护。同时该文献中也指出了使用D-丝氨酸、碘甲烷和氧化银作为起始材料，用于羟基的甲基化合成方法。该方法，成本昂贵，并且导致部分外消旋化(外消旋化比例约15％)。
合成拉科酰胺的可选方法也描述于专利申请WO 2006/037574中，其中从N-Boc保护的D-丝氨酸起始，使用丁基锂和烷基化试剂进行羟基的甲基化反应。该方法，成本昂贵，操 作要求高，不适用于工业生产。
另一种合成拉科酰胺的方法示于专利申请EP 2067765，其中在羟基的甲基化之前，使用位阻基团如三苯甲基保护氨基基团。然而，该反应方法产生各种杂质同时成本高昂。
另一篇对拉科酰胺合成方法改进的专利US20080027137(中国同族专利：CN 1989102)，使用硫酸二甲酯对式(I)化合物，进行O-甲基化，可以避免外消旋化。但是使用剧毒品硫酸二甲酯作为甲基化试剂，对人体健康有着极大危害，将被逐步淘汰。
另外一篇对拉科酰胺合成方法的专利CN102020589A中在羟基的甲基化之前，使用苄胺进行缩合然后对式(III)化合物进行O-甲基化。然而，该反应方法同样使用剧毒品硫酸二甲酯作为甲基化试剂。
技术实现要素：
本发明提供了一种拉科酰胺中间体的甲基化方法，所述甲基化方法对N-保护醇羟基具有选择性甲基化。
具体的，本发明提供了烷基化试剂与拉科酰胺中间体I(式I所示化合物)或中间体III(式III所示化合物)发生反应，对应得到甲基化产物II(式II所示化合物)与甲基化产物IV(式IV所示化合物)的方法。
一种拉科酰胺中间体的甲基化方法，反应式如下：
或
中间体I或III在碱存在下与烷基化试剂发生反应，分别得到相应产物II和IV；
其中，Rx是N的保护基团，优选为Boc。
在本方法中，
所述烷基化试剂选自甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯等；优选为对甲苯磺酸甲酯；
所述碱选自有机碱和无机碱中的一种或多种，无机碱包括NaOH、KOH、LiOH、NaCO3 等的水溶液，优选为氢氧化钾的水溶液。
所述烷基化试剂与中间体I或III的摩尔比为1～3.5，优选2～2.5；所述碱与中间体I或III的摩尔比为1.5～4.5，优选2～3。
所述反应温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
反应时间为6～24h。
所述反应可以在溶剂存在下进行，即先将中间体I或III溶解于溶剂中，再与烷基化试剂和碱发生反应，所述溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯、四氢呋喃等中的一种或多种的混合物，优选为甲苯。
所述反应可以在相转移催化剂下进行，所述相转移催化剂选自环状冠醚类和季铵盐类；环状冠醚类包括：18冠6、15冠5等，季铵盐类包括：苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)等；所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵。
使用本方法进行的甲基化反应不会导致产物的任何外消旋化或者酯化，产物的对映体纯度提高。产物II和IV的产率得到提高。
尤其是使用相转移进行甲基化，提高了化合物II或IV的甲基化的产率，化合物II或IV甲基化的产率可以是至少85％，甚至更高至100％。
由于本发明的方法中D-或/和L-丝氨酸衍生物的O-甲基化期间，产物没有显著的外消旋化的事实，因此本发明烷基化方法导致产率提高并且产物的对映体纯度提高。
本发明还提供了另一种拉科酰胺中间体I的甲基化方法，反应式如下：
将中间体I溶解于有机溶剂中，在有机金属化合物或含有有机金属化合物的溶剂的存在下，再与烷基化试剂发生反应，得到产物II；
其中，Rx是N的保护基团，优选为Boc。
在本方法中，
所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯、四氢呋喃等中的一种或多种的混合物，优选为四氢呋喃。
有机金属化合物优选为有机锂化合物；所述有机锂化合物优选为烷基锂化合物，如丁基锂、甲基锂或芳基锂；所述有机锂化合物更优选为叔丁基锂或正丁基锂；所述含有有机 金属化合物的溶剂优选为含有正丁基锂或叔丁基锂的溶剂，如含有正丁基锂的己烷。
所述烷基化试剂优选自甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯等；优选为对甲苯磺酸甲酯。
所述反应温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
具体实施方式
实施例1
向1000mL三口烧瓶中，加入甲苯(400mL)和N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸(Boc-D-丝氨酸)(40g，0.195mol)(中间体I)，搅拌温度降低至0-5℃，滴加30％氢氧化钾(36.5g，0.195mol)，搅拌30分钟，再加入对甲苯磺酸甲酯(72.65g，0.390mol)，四丁基溴化胺(4g，0.012mol)，然后滴加质量分数50％氢氧化钾水溶液(43.68g，0.390mol)。在0-5℃反应8小时后，(HPLC检测原料反应完全)，加入水200mL并分层，水层用100mL甲苯提取，弃去有机层，水层冷却至15℃以下用50％磷酸酸化至pH＝2～3.5，用二氯甲烷(200mL/次*3次)萃取，合并有机层加入无水硫酸钠(30g)搅拌过夜。过滤，减压浓缩至干。得淡黄色油状物42.9g，收率：100％。HPLC纯度98.0％，手性纯度99.4％。
实施例2
在氮气环境下，将N-Boc-D-丝氨酸(40g，0.195mol)的无水四氢呋喃(700mL)溶液冷却至-10℃或以下。经干燥的滴液漏斗向其中加入15％w/w正丁基锂/己烷(268mL，0.432mol)，同时保持温度5℃或以下。所得浑浊物在0-5℃下反应1小时。在保持0-5℃的温度的同时加入对甲苯磺酸甲酯(58.03g，0.312mol)，并在0-5℃下将反应混合物搅拌12小时。通过加入水(220mL)使反应结束，真空下将四氢呋喃和己烷蒸发。残余物用甲苯(200mL)洗涤，然后冷却至15℃以下用50％磷酸酸化至pH＝2～3.5，用二氯甲烷(200mL/次*3次)萃取，合并有机层加入无水硫酸钠(25g)搅拌过夜。过滤，减压浓缩至干。得淡黄色油状物41.8g，收率：97.8％。HPLC纯度：95.0％，手性纯度：99.8％。
实施例3
在反应瓶内依次加入甲苯(820mL)、中间体III(50g)，对甲苯磺酸甲酯(63.5g)、四丁基溴化铵(5.4g)，搅拌冷却至-1～2℃。在-1～2℃下加入氢氧化钾水溶液(40g/34mL)，约5分钟加完。滴加完毕，继续控温在-1～2℃反应4～4.5小时(TLC检测或HPLC中控)中止反应。反应毕，加入水(400mL)分层。有机层依次用5％磷酸、饱和碳酸氢钠、水各200mL洗涤。减压40～45℃蒸去溶剂得油状物，直接用于下步反应。HPLC纯度95％，手性纯度99.1％。
实施例4
在反应瓶内依次加入干燥的四氢呋喃(400mL)，颗粒状氢氧化钠(40g)、搅拌冷却至-5～0℃，依次加入中间体III(50g)，对甲苯磺酸甲酯(63.5g)。继续控温在-5～0℃反应2-3小时(TLC检测或HPLC中控)中止反应。反应毕，加入水(400mL)分层。有机层依次用5％磷酸、饱和碳酸氢钠、水各200mL洗涤。减压40～45℃蒸去溶剂得油状物，直接用于下步反应。HPLC纯度:92％，手性纯度:99.1％。
实施例5
在反应瓶内依次加入干燥的二甲基亚砜(100mL)和氢氧化钾(56g)，然后搅拌冷却至-5～0℃，再依次加入二氯甲烷(200mL)、中间体III(50g)、对-甲苯磺酸甲酯(63.5g)。继续控温在-5～0℃反应1.5小时(TLC检测或HPLC中控)中止反应。反应毕，加入二氯甲烷(200mL)、水(400mL)分层。有机层依次用5％磷酸、饱和碳酸氢钠、水各200mL洗涤。减压40～45℃蒸去溶剂得油状物，直接用于下步反应。HPLC纯度90％，手性纯度99.1％。
化合物IV纯化：将实施例5制得的化合物IV的粗品溶于同量的乙酸乙酯中，快速搅拌下慢慢滴加4倍重量的正己烷，搅拌析出白色固体，冷却至10℃，过滤得到纯化后的化合物IV，HPLC纯度为98.6％，过滤收率80％。