本发明属于制药技术领域，尤其是一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法。
背景技术：
阿尼芬净(anidulafungin)是第三代棘自菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制，FDA在2004年5月24日接受临床申请，后被辉瑞公司收购，商品名Eraxis，2006年12月在美国上市。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。
阿尼芬净作为一种半合成抗真菌剂，是由培养各种微生物制得的环肽抗真菌剂衍生而来。所有这些抗真菌剂的结构特征是：有一个环六肽核，环氨基酸的一个氨基带有一个脂肪酰基，该脂肪酰基形成一个链。通过酶的脱酰基作用将侧链除去得到自由核，再将核的氨基酰化得到半合成抗真菌化合物。
目前，现有的阿尼芬净侧链中间体的制备方法原料成本较高，方法复杂，所制备得到的阿尼芬净侧链中间体的得率不高，因此，亟需一种新的阿尼芬净侧链中间体的制备方法。
通过检索，发现一篇与本发明申请相关的专利公开文献：
一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法(CN103570530A)，涉及一种阿尼芬净侧链中间体4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸的制备，1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，然后与硼酸三甲酯加成、水解制备1，4-苯二硼酸；在[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化下，1，4-苯二硼酸、4-戊氧基溴苯、4-卤代苯甲酸乙酯在二氧六环-乙醇的溶液，通过Suzuki反应制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯，然后水解得目标产物，此方法可降低工艺成本、操作简便、安全可靠，适合工业化生产。
通过对比，本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质不同。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种工艺简单、操作方便、成本低、产品纯度高、质量安全可控、适用于工业化生产的阿尼芬净侧链中间体的制备方法。
本发明实现目的的技术方案是：
一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法，步骤如下：
⑴以1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生加成反应、酸性条件下水解制备1，4-苯二硼酸；
⑵氮气保护下，在二氧六环-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧 六环-乙醇溶液，通过Suzuki反应制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和5M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸，得阿尼芬净侧链中间体粗品；
⑷取阿尼芬净侧链中间体粗品，上样于大孔吸附树脂，用酸性或中性水溶液在3-9bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净侧链中间体，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净侧链中间体含量大于99.5％的洗脱液；
⑸浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净侧链中间体纯品。
而且，所述大孔吸附树脂为聚苯乙烯类树脂。
而且，所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为2.5-6.5。
本发明的优点和有益效果为：
1、本发明方法工艺简单、操作方便、所用溶剂少、能够有效去除结构性质相近的异构体杂质、产品纯度高、质量安全可控、适用于工业化生产，阿尼芬净侧链中间体产品纯度提高到99.5％以上。
2、本发明方法找到了适合的混合溶剂及配比，组合的混合溶剂在较高温度下能溶解较大量粗品，在室温或较低温度下，大部分主成分析出，实现结晶的精制过程，杂质成分由20余个降低到4-6个，能够有效去除结构性质相近的异构体杂质。
3、本发明方法所用溶剂为常用溶剂，用量少，易回收，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明所使用的原料，如无特殊说明，均为本领域的常用原料；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法，步骤如下：
⑴以1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生加成反应、酸性条件下水解制备1，4-苯二硼酸；
⑵氮气保护下，在二氧六环-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧 六环-乙醇溶液，通过Suzuki反应制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和5M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸，得阿尼芬净侧链中间体粗品；
⑷取阿尼芬净侧链中间体粗品，上样于大孔吸附树脂，用酸性或中性水溶液在3-5bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-50％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-70％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净侧链中间体，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净侧链中间体含量大于99.5％的洗脱液；
所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为2.5-6.5；
⑸浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净侧链中间体纯品。
实施例2
一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法，步骤如下：
⑴以1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生加成反应、酸性条件下水解制备1，4-苯二硼酸；
⑵氮气保护下，在二氧六环-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧六环-乙醇溶液，通过Suzuki反应制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和5M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸，得阿尼芬净侧链中间体粗品；
⑷取阿尼芬净侧链中间体粗品，上样于聚苯乙烯类树脂，用酸性或中性水溶液在7-9bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净侧链中间体，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净侧链中间体含量大于99.5％的洗脱液；
所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为3-5；
⑸浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净侧链中间体纯品。
实施例3
一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法，步骤如下：
⑴以1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生加成反应、酸性条件下水解制备1，4-苯二硼酸；
⑵氮气保护下，在二氧六环-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧六环-乙醇溶液，通过Suzuki反应制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和5M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸，得阿尼芬净侧链中间体粗品；
⑷取阿尼芬净侧链中间体粗品，上样于大孔吸附树脂，用酸性或中性水溶液在5-7bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净侧链中间体，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净侧链中间体含量大于99.5％的洗脱液；
所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为5-6.5；
⑸浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净侧链中间体纯品。