布瓦西坦的一种制备方法与流程

技术特征：

1.一种合成式VII化合物布瓦西坦的方法

2.如权利要求1所述的方法，其中由式I化合物合成式II化合物，再由式II化合物设计合成式IV化合物，然后由式IV化合物设计合成式V化合物，最后由式V化合物设计合成式VII化合物布瓦西坦。

3.如权利要求2所述方法，一种用于制备式II化合物的方法，所述方法包括通过式I化合物制备式II化合物的步骤：

其中，R为C_1-20烃基。优选的，R选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。再优选的，R选自甲基、乙基、叔丁基或苄基。

4.如权利要求3任一项所述的方法，其中所述方法包括在非质子有机溶剂中，使式I化合物与乙基金属试剂反应制备式II化合物。其中所述乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅中的一种或更多种。其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1-5之间。其中所述乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用。其中所述碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间。其中所述非质子有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚的一种或更多种。其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1-5之间，碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间。

5.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式III化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物制备式III化合物的步骤：

6.如权利要求5所述的方法，其中，在有机溶剂与水的混合物中，在碱或酸的作用下，使式II化合物经历水解反应以得到式III化合物。其中碱或酸的使用摩尔当量在0.01-10之间。其中，所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸中的一种或更多种。所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚的一种或更多种。其中，使得式II化合物通过金属催化脱除R基团，得到式III化合物。

7.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式IV化合物的方法，所述方法包括通过式III化合物制备式IV化合物的步骤：

8.如权利要求7所述的方法，其中，在有溶剂或无溶剂条件下，使式III化合物经历脱羧反应以得到式IV化合物。所述溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚、水的一种或更多种。

9.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式II化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物制备式IV化合物的步骤：

10.如权利要求9所述的方法，其中，在非质子极性有机溶剂与水的混合物中，在盐的作用下，使式II化合物经历脱酯基反应以得到式IV 化合物。其中盐的使用摩尔当量在0.01-10之间。所述盐包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁或溴化锂。所述非质子极性有机溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜或4-甲基-2-戊醇。

11.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式V化合物的方法，所述方法包括通过式IV化合物制备式V化合物的步骤：

12.如权利要求11所述的方法，在路易斯酸及二氯亚砜的作用下，使式IV化合物经历开环反应以得到式V化合物。所述路易斯酸使用摩尔当量在0.01-1之间。所述路易斯酸包括二氯化锌、三氯化铁、二氯化铁、二氯化铜、三氯化铝中的一种或更多种。所述二氯亚砜使用摩尔当量在1-10之间。

13.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式VI化合物的方法，所述方法包括通过式V化合物制备式VI化合物的步骤：

14.如权利要求13所述的方法，其中，在有机溶剂中，在碱的作用下，使式V化合物与(S)-2-氨基丁酰胺或其相应盐类反应得到式VI化合物。所述碱使用摩尔当量在1-5之间。所述碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种。所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或更多种。所述(S)-2-氨基丁酰胺或其相应盐类使用摩尔当量在0.5-5之间。

15.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式VII化合物布瓦西坦的方法，所述方法包括通过式VI化合物制备式VII化合物的步骤：

16.如权利要求15所述的方法，其中，在有机溶剂中，在碱的作用下，使式VI化合物发生关环反应得到式VII化合物布瓦西坦，根据具体情况可加入相转移催化剂促进反应。所述碱使用摩尔当量在1-5之间。所述碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种。所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或更多种。所述相转移催化剂的使用摩尔当量在0-1之间。所述相转移催化剂包括四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵，聚乙二醇中的一种或更多种。

17.如权利要求2所述的方法，一种用于制备式V化合物布瓦西坦的方法，所述方法包括通过式V化合物制备式VII化合物的步骤：

18.如权利要求17所述的方法，其中，在有机溶剂中，在碱的作用下，使式V化合物与(S)-2-氨基丁酰胺或其相应盐类反应得到式VII化合物布瓦西坦，根据具体情况需加入相转移催化剂促进反应。所述碱使用摩尔当量在1-10之间。所述碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异 丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种。所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或更多种。所述相转移催化剂的使用摩尔当量在0-1之间。所述相转移催化剂包括四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵，聚乙二醇中的一种或更多种。所述(S)-2-氨基丁酰胺或其相应盐类使用摩尔当量在0.5-5之间。

19.如权利要求3-18任一项所述的方法，所述方法包括如下步骤：

其中，R为C_1-20烃基。