本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种合成布瓦西坦的方法。
背景技术：
癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗。目前我国有约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25％为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物(AEDs)规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。
布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。布瓦西坦的II期，III期临床试验皆有较好的疗效。布瓦西坦的主要不良事件的发生率与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片在辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者中是有效的且耐受性良好。总体而言，布瓦西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。
目前为止，关于布瓦西坦合成的国内专利还未见报道。国外相关专利报道也不多，诸如专利US 6,784,197,US 7,629,474，US 8,957,226，US 8,338,621，US 8,076,493及其相关专利报道了布瓦西坦的合成，其中US 6,784,197，US 7,629,474报道了以下的合成路线：
US 8,957,226(实施例1，3)和US 8,338,621(实施例4，11)报道了以下的合成路线：
Kenda等(Joumal of Medicinal Chemistry，2004，47，530)报道了如下合 成路线：
上述几种路线都未曾构建丁内酰胺上正丙基的手性中心，而是在最终产物中通过手性高效液相纯化的方法得到光学纯度的布瓦西坦，原料的利用并不经济。
因此，存在对简单且成本有效的制备布瓦西坦的方法的需求，以得到高光学纯度的布瓦西坦。
技术实现要素：
本申请的目的是提供一种合成式VII布瓦西坦的方法，针对现有的技术缺陷，提供一种成本低，收率好，可控性强的适合工业化生产的布瓦西坦的新方法。
本申请提供一种合成式VII布瓦西坦的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地R为乙基。
在一些具体实施方式中，R可以为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。
本领域的技术人员还将理解的是，根据以上所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料及合成方法来获得所需要的产物。
在一个具体实施方式中，各反应步骤的反应条件可以是：
由式I化合物制备式II化合物：
在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式I化合物与乙基金属试剂反应制备式II化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量可以在1-5之间；优选地，所述乙基金属试剂可以选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种；更优选地，所述乙基金属试剂可以与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂可以选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种；
由式II化合物制备式III化合物：
在有机溶剂与水的混合物中，在碱的作用下，在0℃-200℃的温度范 围内使式II化合物经历水解反应以得到式III化合物，其中碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述有机溶剂可以选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种；
或，如果R含有不饱和部分，可使式II化合物通过金属催化脱除R基团。
由式III化合物制备式IV化合物：
在无溶剂或有机溶剂中，在加热条件下，在50℃-200℃的温度范围内使式III化合物经历脱羧反应以得到式IV化合物；优选地，所述有机溶剂可以选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种；
式II化合物经由水解反应得到式III化合物，再脱羧合成式IV化合物可以有效提高产品的收率和纯度，且操作的复杂程度没有明显增加。
由式II化合物制备式IV化合物：
在非质子极性有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式II化合物经历脱酯基反应以得到式IV化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述非质子极性有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；
式IV化合物可以作为反应物和溶剂在高温高压的条件下与(S)-2-氨基丁酰胺或其相应盐类，或与(S)-2-氨基1-丁醇直接反应得到相应合成的布瓦西坦或其关键中间体。
由式IV化合物制备式V化合物：
其中在0℃到回流的温度下，优选地，在55℃-80℃之间的温度下，在ZnCl2的作用下，使二氯亚砜与式IV化合物反应：优选地，二氯亚砜同时作为反应的溶剂且二氯亚砜的使用摩尔当量在1-50之间，更优选地，所述 二氯亚砜的使用摩尔当量在1-5之间。
由式V化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐的反应来制备式VI的化合物：
其中在碱性条件下，在有机溶剂中，在-50℃-50℃的温度下，使式V化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐反应来制备式VI化合物，其中用于形成碱性条件的碱的使用摩尔当量在1-5之间，(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的使用摩尔当量在0.5-5之间；优选地，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或更多种。优选的，采用碳酸钾等无机弱碱，丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等水溶性较好的溶剂作为反应溶剂；改进了所使用的碱和反应介质，有效抑制了(S)-2-氨基基团的消旋。采用了水溶性有机溶剂作为反应介质简化了后处理操作，后处理纯化可以有效提高产物的光学纯度，并以高收率得到高纯度的式VI化合物。
由式VI化合物制备布瓦西坦的方法：
其中在碱性条件下，在有机溶剂中，在-78℃-100℃的温度下，使式VI发生自身关环反应制备式VII布瓦西坦，其中用于形成碱性条件的碱的使用摩尔当量在1-5之间；优选地，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或更多种。优选的，采用氢氧化钾等无机碱，N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂作为反应溶剂；改进了所使用的碱和反应介质，有效的抑制了(S)-2-氨基基团的消旋，并以高收率得到高纯度的式 VII化合物布瓦西坦。
由式V化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐的反应制备布瓦西坦的方法：
其中在碱性条件下，在有机溶剂中，在-50℃-50℃的温度下，使式V化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐反应来制备式VII化合物布瓦西坦，其中用于形成碱性条件的碱的使用摩尔当量在1-10之间，(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的使用摩尔当量在0.5-5之间；优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或更多种。在有必要的情况下，需要添加相转移催化剂促进反应的进行，其中相转移催化剂的使用当量在0-1。之间；优选的，所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵，聚乙二醇中的一种或更多种。优选的，采用氢氧化钾等无机碱，二氯甲烷、乙腈、丙酮等溶剂作为反应溶剂；聚乙二醇400作为相转移催化剂，改进了所使用的碱、相转移催化剂和反应介质，有效的抑制了(S)-2-氨基基团的消旋，一步高效、高收率得到高纯度的式VII化合物布瓦西坦。
在一个具体的典型实施方式中，所述方法可以包括如下步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为乙基。
在以上或其他实施方式中，式I化合物可以为市购产品，比如超悦化学货号SP-13711的产品。
在以上或其他实施方式中，式I化合物还可通过以下方式制备：
其中，R为C1-20烃基，其中反应温度为0℃-100℃，碱的使用摩尔当量在1-3之间，化合物IX的使用摩尔当量在0.5-3之间；优选地，所述碱选自金属钠、金属钾中的一种或更多种，更优选地，所述金属钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述金属钾为叔丁醇钾；所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或更多种。
与现有技术相比，本申请的用于合成布瓦西坦的方法具有以下益处：
1、原料易得且价格低廉。
2、中间体及产物的分离纯化容易，甚至不需要纯化，即可直接串联反应做下一步制备布瓦西坦及其类似化合物，操作简单。
3、由于一开始就构建了丁内酰胺上的正丙基的手性中心，可以得到高光学纯度的布瓦西坦，无需昂贵有毒的重金属和手性配体。
4、通过本申请所述的方法制备布瓦西坦避免了难以分离的手性异构体的出现，避免了柱层析纯化等不利于工业放大生产的纯化手段，合成过程不涉及昂贵有毒的重金属和手性配体，得到高品质、高光学纯度的产物(四种光学异构体中，布瓦西坦比例大于99.5％)，其余单一杂质高效液相峰面积小于0.1％，无需使用昂贵的手性高效液相法拆分，避免了手性拆分对于原料的浪费。由式I化合物制备布瓦西坦的总产率约50％，高于现有拆分路线。
具体实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，布瓦西坦采用如下路线来合成：
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1制备化合物3
将甲醇钠(2.0kg，37.03mol)加入44.5kg无水乙醇中溶解完全，设外温10℃下加入丙二酸二乙酯(6.0kg，37.46mol)。在此温度下搅拌10分钟，体系升至室温，向反应体系中缓慢加入(R)-环氧氯丙烷(ee＞99％)(3.3kg，35.67mol)(购自安耐吉化学)，加毕，体系回流条件下反应2小时，停止反应，体系冷却至室温，旋干溶剂，加入19.03kg水，用17.0kg与12kg乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干，经减压蒸馏得无色液体，得 化合物3，收率50％。化合物3手性HPLC(ee 98.5％)
化合物3的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.33(1H，dd)，4.23(2H，q)，4.16(1H，d)，2.73-2.75(1H，m)，2.05(1H，dd)，1.35(1H，t)，1.28(3H，t)。
实施例2制备化合物4
向反应釜中加入乙基格式试剂的2-甲基四氢呋喃溶液(1.29mol/kg，2.44kg，3.14mol)，控制内温为-20--30℃，将CuI(108.3g，0.57mol)加入反应体系中，搅拌30min，再向反应瓶中滴加如实施例1所述方法制得的化合物3(434g，2.55mol)的干燥2-甲基四氢呋喃溶液。滴加完毕，在此温度下搅拌30分钟后，用饱和氯化铵淬灭反应，分液得化合物4的2-甲基四氢呋喃溶液，收率：64％。
采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到纯化后的化合物4的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(1H，dd)，4.27(2H，q)，3.92(1H，dd)，3.23(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.27-1.35(5H，m)，0.95(3H，t)。
采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到纯化后的化合物4的比旋光度为：[α]23D＝+22.6(C＝10，CHCl3)
实施例3制备化合物4
向反应瓶中加入乙基格式试剂的2-甲基四氢呋喃溶液(1.29kg/mol，63.51g，81.93mmol)，将反应瓶置于低温反应浴中，控制内温为-20--30℃，将CuI(2.22g，11.70mol)在加入反应瓶中搅拌0.5小时，再向反应瓶中滴加如实施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氢呋喃溶液。滴加完毕，在此温度下搅拌30分钟后，用饱和氯化铵淬灭反应，分液得化合物4的2-甲基四氢呋喃溶液，收率：87％。
采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到纯化后的化合物4的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(1H，dd)，4.27(2H，q)，3.92(1H，dd)，3.23(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.27-1.35(5H，m)，0.95(3H，t)。
采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到纯化后的化合物4的比旋光度为：[α]23D＝+22.6(C＝10，CHCl3)
实施例4制备化合物5
将如实施例3所述方法制得的化合物4的2-甲基四氢呋喃溶液，加入NaOH/H2O(255g/640mL)，体系在室温下反应2h后分液，得水相用1L乙酸乙酯洗一次，加浓盐酸调pH为1，加1L 2-甲基四氢呋喃萃取两次，合并有机相，浓缩，使用甲苯套蒸后得化合物5，收率99％
采用柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到纯化后的化合物5的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(1H，brs)，δ4.54(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.30(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.39-1.76(2H，m)，1.27-1.35(2H，m)，0.95(3H，t)。
实施例5制备化合物6
将如实施例4所述方法制得的化合物5加入反应瓶中，设外温120℃，反应2h后降至室温，减压蒸馏得化合物6，收率：99％。
化合物6的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度为：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
实施例6制备化合物6
将如实施例4所述方法制得的化合物5加入反应瓶中，加入2vol甲苯，设外温120℃，反应8h后降至室温，减压蒸馏得化合物6，收率：95％。
化合物6的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度为：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
实施例7制备化合物7
将无水氯化锌(10.6g，0.078mol)加入有化合物6(100g，0.78mol)的反应瓶中，再将200mL二氯亚砜中加入反应。将反应瓶置于85℃油浴中反应，待GC检测无原料剩余，停止反应，体系冷却至室温，旋出二氯亚砜，再经减压蒸馏得到微黄色液体的化合物7，收率79.7％。
化合物7的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(1H，dd)，3.59(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.20-2.31(1H，m)，1.25-1.53(4H，m)，0.93(3H，t)。
化合物7的比旋光度为：[α]23D＝+2.9(C＝10，CHCl3)
实施例8制备化合物8
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(10g，72.5mmol)(购自北京偶合科技有限公司)加入150mL干燥乙腈中，加入碳酸钾(25g，181.3mmol)，0℃下搅拌30分钟后，逐滴加入化合物7(14.6g，79.71mmol)，滴加完毕，室温搅拌至TLC检测无原料剩余。旋干，加入150mL二氯甲烷，150mL水，10mL乙醇，萃取分出有机相，用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液浓缩得到化合物8，收率96％。
采用重结晶进一步纯化得到高纯度的化合物8。纯化后的化合物 8的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20-6.45(2H，m)，5.69(1H，brs)，4.46(1H，dd)，3.61(2H，d)，2.23-2.42(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.23-1.53(4H，m)，0.97(3H，t)，0.91(3H，t)。
化合物8的比旋光度为：[α]25D＝-23.7(C＝3，CH3OH)
实施例9制备布瓦西坦化合物9
将如实施例8所述方法制得的化合物8(2.0g，8mmol)，加入干燥DMF 6mL中，将氢氧化钾(670mg，12mmol)分五次加入反应瓶中。体系在-15到-10℃反应至HPLC检测无原料剩余，1N盐酸淬灭反应，加入12vol饱和食盐水，甲基叔丁基醚萃取四次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得固体即为布瓦西坦，收率95％，经进一步重结晶纯化可得高纯度产物，手性HPLC＞99.5％的产品。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例10制备布瓦西坦化合物9
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(8.0g，58mmol)(购自北京偶合科技有限公司)加入120mL干燥二氯甲烷中，加入PEG400(3.5g，8.7mmol)，降至-10℃下搅拌30分钟后，分批加入KOH(17.9g，320mmol)，其间逐滴加入化合物7(11.7g，64mmol)，滴加完毕，-2℃搅拌至TLC检测无原料剩余。半饱和氯化铵淬灭反应，萃取分出有机相，用40mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得产物即为布瓦西坦，收率92％，经进一步重结晶纯化可得高纯度产物，手性HPLC＞99％的产品。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs， 1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例11制备布瓦西坦化合物9
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(2.5g，18mmol)(购自北京偶合科技有限公司)加入40mL干燥二氯甲烷中，加入四丁基溴化铵(1.16g，3.6mmol)，降至-10℃下搅拌30分钟后，分批加入KOH(4.53g，81mmol)，其间逐滴加入化合物7(3.66g，20mmol)，滴加完毕，-2℃搅拌至TLC检测无原料剩余。半饱和氯化铵淬灭反应，萃取分出有机相，用40mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得产物即为布瓦西坦，收率83％，经进一步重结晶纯化可得高纯度产物，手性HPLC＞99％的产品。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例12制备布瓦西坦化合物9
将如实施例8所述方法制得的化合物8(2.5g，10mmol)，加入干燥二氯甲烷20mL中，加入四丁基溴化铵(161mg，0.5mmol)将氢氧化钾(730mg，13mmol)分两次加入反应瓶中。体系在-15到-10℃反应至HPLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得产物即为布瓦西坦，收率68％，经进一步重结晶纯化可得高纯度产物，手性HPLC＞99.5％的产品。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd， 1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例13制备布瓦西坦化合物9
将如实施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥二氯甲烷1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)将氢氧化钠(32mg，0.8mmol)加入反应瓶中。体系在-15到-10℃反应至HPLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得产物即为布瓦西坦，收率87％。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例14制备布瓦西坦化合物9
将如实施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥乙腈1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)将氢氧化钾(45mg，0.8mmol)加入反应瓶中。体系在-15到-10℃反应至HPLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，旋干有机溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得产物即为布瓦西坦，收率86％。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例14制备布瓦西坦化合物9
将如实施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥丙酮1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)将氢氧化钾(45mg，0.8mmol)加入反应瓶中。体系在-15到-10℃反应至HPLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，旋干有机溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物，所得产物即为布瓦西坦，收率90％。
化合物9的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例15制备化合物6
将CuI(9.5g，50mol)加入100mL干燥THF中，将反应瓶置于-30℃低温反应浴中，向反应瓶中加入乙基格式试剂的THF溶液(1.0M，300mL，300mmol)搅拌1小时，再向反应瓶中滴加如实施例1所述方法制得的化合物3(20g，117mmol)的干燥THF溶液。滴加完毕，在此温度下搅拌30分钟后，缓慢升温至-15℃。用饱和氯化铵淬灭反应，加入1L水，用1L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液浓缩得到化合物4。将此化合物4加入DMSO/H2O(400mL/20mL)，将LiCl(14.7g，350mmol)加入反应瓶中。体系在140℃反应18h之后，倾入400mL水中，用400mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，减压蒸馏得到化合物6，无色液体，收率50％。
化合物6的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度为：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
实施例16制备化合物5
向反应瓶中加入乙基格式试剂的2-甲基四氢呋喃溶液(1.36mol/kg，64.85g，88.2mmol)，将反应瓶置于低温反应浴中，控制内温为-20--30℃，将CuI(2.24g，11.79mmol)在加入反应瓶中搅拌0.5小时，再向反应瓶中滴加如实施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液。加入60mL 3NHCl水溶液淬灭反应。将该混合液加热回流24小时后，静置分液，得到化合物5的2-甲基四氢呋喃溶液，收率：74％。
采用柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到纯化后的化合物5的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(1H，brs)，δ4.54(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.30(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.39-1.76(2H，m)，1.27-1.35(2H，m)，0.95(3H，t)。
实施例17制备化合物6
向反应瓶中加入乙基格式试剂的2-甲基四氢呋喃溶液(1.36mol/kg，64.85g，88.2mmol)，将反应瓶置于低温反应浴中，控制内温为-20--30℃，将CuI(2.24g，11.79mmol)在加入反应瓶中搅拌0.5小时，再向反应瓶中滴加如实施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液。用50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌后分液，取有机相。加入NaOH/H2O(7g/18mL)，在室温下搅拌2小时，静置分液取水相。水相用50mL2-甲基四氢呋喃洗涤一次。加入浓盐酸调节pH到1，加入10mL 2-甲基四氢呋喃，分液，取有机相，水相用20mL 2-甲基四氢呋喃萃取一次。合并有机相，浓缩除去溶剂。残留液加热至105℃反应10小时，经减压蒸到得到化合物6，无色或淡黄色液体，收率75％。
化合物6的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度为：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。