本发明涉及一种药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法。
背景技术：
硫氰酸-2，4-二硝基苯酯主要用作有机合成中间体，及合成药物和生化分析。用异硫氰酸苯酯(PITC)与待分析多肽的N-端氨基在碱性条件下反应，生成苯氨基硫代甲酰胺(PTC)的衍生物，然后用酸处理，关环，肽链N-端被选择性地切断，得到N-端氨基酸残基的噻唑啉酮苯胺衍生物。接着用有机溶剂将该衍生物萃取出来，酸作用下，该衍生物不稳定，会继续反应，形成一个稳定的苯基乙内酰硫脲(PTH)衍生物。余下肽链中的酰胺键不受影响。通过用HPLC或电泳法分析生成的苯乙内酰硫脲(PTH-氨基酸)，可以鉴定出是哪一个氨基酸。每反应一次，结果是得到一个去掉N-端氨基酸残基的多肽，剩下的肽链可以进入下一个循环，继续发生降解。以上方法已经可以自动化。用根据此原理设计出的自动分析仪进行分析时，能够可靠地测定肽链的30个左右氨基酸残基序列，最多可以分析50-60个氨基酸残基。在最好的条件下，每形成一次PTH-氨基酸，效率可保持在99％以上。而且此法用量少，一般只用10-100皮摩尔的多肽即可测定氨基酸序列。对于肽链较长的多肽，可以先将肽链切断成多个小肽，对这些小肽进行氨基酸分析，然后将这些信息拼接起来，得到起始肽链中的氨基酸序列。由于Edman降解是以化学试剂对N-端氨基的修饰为基础的，因此当N-端被其他化学基团所封闭时，就需要先去除这些基团，然后才能进行测序。此外，蛋白质中含有半胱氨酸残基时，有时两个半胱氨酸残基会发生二硫键交联。这种情况下，需要先用过酸将二硫键氧化为–SO3H，然后才能用Edman降解测定序列。因此，药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,环己烷500ml,氯化亚锡0.31mol,硫氰甲胺溶液0.51—0.53mol,控制搅拌速度150—190rpm,升高溶液温度至80--85℃，保持回流5—7h,降低溶液温度至5--9℃，分出有机层，水层用乙腈提取，合并有机层，盐溶液洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯(1)。
其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70—75％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸铵、氯化钠中的任意一种，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为80—85％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,质量分数为60％环己烷500ml,氯化亚锡0.31mol,硫氰甲胺溶液0.51mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至80℃，保持回流5h,降低溶液温度至5℃，分出有机层，水层用质量分数为70％乙腈提取，合并有机层，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为80％乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯52.26g,收率73％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,质量分数为62％环己烷500ml,氯化亚锡0.31mol,硫氰甲胺溶液0.52mol,控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度至82℃，保持回流6h,降低溶液温度至7℃，分出有机层，水层用质量分数为72％乙腈提取，合并有机层，氯化钠溶液洗涤，质量分数为83％乙二胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯54.72g,收率76％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,质量分数为65％环己烷500ml,氯化亚锡0.31mol,硫氰甲胺溶液0.53mol,控制搅拌速度190rpm,升高溶液温度至85℃，保持回流7h,降低溶液温度至9℃，分出有机层，水层用质量分数为75％乙腈提取，合并有机层，硝酸铵溶液洗涤，质量分数85％乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯58.32g,收率81％。