本发明公开了一类脂肪酸盐，其制备及其在医药上的应用。
本发明还公开了所述衍生物及含有其的药物组合物在法尼醇X受体激动剂，和在制备治疗和/或预防原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病、肝损伤、血脂异常性疾病的药物中的应用。
背景技术：
非酒精性脂肪性肝炎是一种慢性肝病，病因目前尚未明确，引起慢性炎症导致肝硬化。在美国，大约12％的成人患有该症，2.7％最终发展为肝硬化(患者数达600万)。非酒精性脂肪性肝炎是肝移植的主要适应症，超过慢性丙型肝炎、酒精性肝病。
目前尚无FDA批准的药物治疗该症，临床常用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、熊去氧胆酸、甘草酸等护肝药物。
Intercapt Pharmaceuticals开发的法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸(Obeticholic acid，OCA)，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)和非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic steatohepatis，NASH)。2014年1月9日，Intercept Pharmaceuticals宣布奥贝胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床试验达到主要临床终点，因此决定提前终止试验，向FDA和EMA提交了上市申请。针对非酒精性脂肪性肝病的III期临床试验正在进行中。2015年，FDA授予奥贝胆酸对伴有肝脏纤维化的NASH的突破性疗法地位。
但是根据文献(US2013345188)报道，奥贝胆酸的溶解度非常差，在盐酸中的平衡溶解度约为3.8ug/ml，规格溶解度为5mg/250ml即为20ug/ml，属于生物药剂学分类(BCS)中低溶解性低渗透性的IV药物。
因此，我们将难溶性的奥贝胆酸进行衍生化，制成羧酸盐，显著地改善了原型药物的溶解性。另外，胆碱为目前已知的脂肪代谢调节药物，可与奥贝胆酸协同，对代谢异常患者的脂代谢起到协同调控作用。
技术实现要素：
如通式(I)所述的一类脂肪酸盐，
其中：B选自有机胺、无机金属离子。
本发明所述化合物，其中B选自脂肪胺，碱性氨基酸。
本发明所述化合物，其中B选自碱金属离子。
本发明所述化合物，优选具有如下结构的化合物：
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，包含0.001-10g权利要求1-4任一项所述的化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
本发明还提供一种药物组合物，优选自片剂、胶囊剂。
本发明还提供所述化合物及药物组合物在制备治疗和/或预防原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的药物中的应用。
本发明还提供了所述化合物的制备方法，其特征在于：奥贝胆酸与碱在溶剂中成盐，得通式(I)所述化合物。
通用的化合物合成路线如下：
本发明所述的制备方法中，所述“碱性化合物”采用有机合成中公知的有机碱或无机碱，包括但不仅限于，胆碱、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、甲基赖氨酸等；所述溶剂为有机合成中公知的常用溶剂，包括但不仅限于，水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。
本发明所示式(I)化合物用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂。
本发明所述口服制剂包括片剂、胶囊。在这些固体制剂中，本发明式(I)化合物为活性成分，与一种或多种惰性辅料混合，如稀释剂，包括但不仅限于微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂，包括但不仅限于羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、琼脂、淀粉等；润滑剂，包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
具体实施方式
实施例1：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸胆碱(OCAS-1)的制备
将奥贝胆酸(420mg，1mmol)加入10mL异丙醇中，加热至60℃。向其中加入45％wt胆碱的甲醇溶液(270mg，1mmol)的2mL异丙醇溶液。混合物溶清后继续于60℃搅拌30分钟，随后降至室温，于室温搅拌过夜。抽滤，滤饼用异丙醇洗(5mL)，收集固体，40-45℃减压干燥6小时，得OCAS-1，480mg，收率91.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(m，1H)，4.20(m，1H)，4.05(d，1H)，3.90(m，2H)，3.55(m，2H)，3.48(m，1H)，3.28(s，9H)，3.13(m，1H)，2.23(m，1H)，2.13(m，1H)，1.90(m，1H)，1.82-1.69(m，6H)，1.54-0.81(m，27H)，0.61(m，3H).
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+，104.2(胆碱)
实施例2：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸乙醇胺盐(OCAS-2)的制备
方法同实施例1，使用乙醇胺(61mg，1mmol)的异丙醇溶液(2mL)代替胆碱溶液，得OCAS-2，451mg，收率93.9％，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(br s，3H)，4.31(m，1H)，4.20(m，2H)，4.11(m，1H)，4.04(d，1H)，3.55(m，2H)，3.46(m，1H)，3.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，1.82-1.65(m，6H)，1.51-0.80(m，27H)，0.60(m，3H).
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+
实施例3：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸二乙醇胺盐(OCAS-3)的制备
方法同实施例1，使用二乙醇胺(107mg，1mmol)的异丙醇溶液(2mL)代替胆碱溶液，得OCAS-3，490mg，收率93.3％，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，2H)，4.29(m，1H)，4.25(m，4H)，4.16(m，2H)，4.06(d，1H)，3.56(m，4H)，3.41(m，1H)，3.13(m，1H)，2.25(m，1H)，2.14(m，1H)，1.90(m，1H)，1.84-1.60(m，6H)，1.49-0.81(m，27H)，0.61(m，3H)
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+，106.1(二乙醇胺)
实施例4：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸三乙胺盐(OCAS-4)的制备
方法同实施例1，使用三乙胺(101mg，1mmol)的异丙醇溶液(2mL)代替胆碱溶液，得OCAS-4，475mg，收率91.2％，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(br s，1H)，4.27(m，1H)，4.08(d，1H)，3.41(m，1H)，3.22(m，6H)，3.15(m，1H)，2.25(m，1H)，2.13(m，1H)，1.92(m，1H)，1.80-1.59(m，6H)，1.51-0.80(m，36H)，0.61(m，3H)
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+，102.1(三乙胺)
实施例5：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸钠盐(OCAS-5)的制备
将奥贝胆酸(420mg，1mmol)，加入5mL甲醇中，加入NaOH(40mg，1mmol)的5mL水溶液，室温搅拌过夜。将反应体系冻干，得OCAS-5，438mg，收率定量，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.30(m，1H)，4.03(d，1H)，3.46(m，1H)，3.12(m，1H)，2.26(m，1H)，2.16(m，1H)，1.90(m，1H)，1.80-1.65(m，6H)，1.50-0.80(m，27H)，0.62(m，3H).
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+
实施例6：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸钙盐(OCAS-6)的制备
将奥贝胆酸(420mg，1mmol)，加入5mL甲醇中，加入碳酸氢钙(161mg，1mmol)的5mL水溶液，室温搅拌过夜。将反应体系冻干，得OCAS-6，440mg，收率定量，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.31(m，1H)，4.01(d，1H)，3.46(m，1H)，3.13 (m，1H)，2.23(m，1H)，2.13(m，1H)，1.91-1.70(m，7H)，1.53-0.81(m，27H)，0.61(m，3H).
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+
实施例7：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸-L-赖氨酸盐(OCAS-7)的制备
方法同实施例5，使用L-赖氨酸(146mg，1mmol)，得OCAS-7，544mg，收率定量，白色固体
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.40(m，1H)，4.11(d，1H)，3.38(m，1H)，3.11(m，1H)，3.00(m，2H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)，1.91-0.81(m，40H)，0.61(m，3H).
LCMS(ESI)m/z，421.4(M+1)+，147.1(赖氨酸)
实施例8：化合物溶解度测定
实施例9：OCAS-1片的制备
将OCAS-1与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，使用湿法制粒，干燥 (水分1-2％)。与硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，包装。
实施例10：OCAS-1胶囊的制备
将OCAS-1与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，使用湿法制粒，干燥(水分1-2％)。与硬脂酸镁混合均匀，装填入0号胶囊壳中，包装。