作为LSD1抑制剂的环丙胺的制作方法

本发明涉及选择性调节脱甲基酶的酶抑制剂及其用途。特定实施方案涵盖适合于通过调节赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)来进行治疗的化合物和疾病适应症。

发明背景

表观遗传修饰可影响遗传变异，但在失调时还会促使各种疾病产生(Portela,A.和M.Esteller,Epigenetic modifications and human disease.Nat Biotechnol,2010.28(10):第1057-68页；Lund,A.H.和M.van Lohuizen,Epigenetics and cancer.Genes Dev,2004.18(19):第2315-35页)。最近，深入的癌症基因组研究已发现在多种癌症中许多表观遗传调节基因常常发生突变或其自身的表达异常(Dawson,M.A.和T.Kouzarides,Cancer epigenetics:from mechanism to therapy.Cell,2012.150(1):第12-27页；Waldmann,T.和R.Schneider,Targeting histone modifications--epigenetics in cancer.Curr Opin Cell Biol,2013.25(2):第184-9页；Shen,H.和P.W.Laird,Interplay between the cancer genome and epigenome.Cell,2013.153(1):第38-55页)。这表示表观遗传调节因子起癌症驱动剂的作用或容许肿瘤形成或疾病进展。因此，失调的表观遗传调节因子为吸引人的治疗标靶。

一种与人类疾病有关的特定酶为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)，即首次发现的组蛋白脱甲基酶(Shi,Y.等人,Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.Cell,2004.119(7):第941-53页)。其由三个主要的结构域组成：N端SWIRM，其功能在于核小体靶向；塔形结构域，其参与蛋白质之间的相互作用，诸如转录辅抑制物、RE1沉默转录因子的辅抑制物(CoREST)；且最后为C端催化结构域，其序列和结构与黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性单胺氧化酶(即MAO-A和MAO-B)共有同源性(Forneris,F.等人,Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3recognition.J Biol Chem,2007.282(28):第20070-4页；Anand,R.和R.Marmorstein,Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes.J Biol Chem,2007.282(49):第35425-9页；Stavropoulos,P.、G.Blobel和A.Hoelz,Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1.Nat Struct Mol Biol,2006.13(7):第626-32页；Chen,Y.等人,Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1(LSD1).Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103(38):第13956-61页)。LSD1还与另一种赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD2)共有相当程度的同源性(Karytinos,A.等人,A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase.J Biol Chem,2009.284(26):第17775-82页)。虽然在两种同种型中生物化学作用机制为保守的，但认为底物特异性为不同的而有相对小的重叠。LSD1和LSD2的酶反应依赖于FAD的氧化还原过程，且认为对甲基化的赖氨酸中质子化氮的需要限制LSD1/2对组蛋白3的4或9的位置处(H3K4或H3K9)单甲基化和二甲基化的活性。这些机制使得LSD1/2不同于其它组蛋白脱甲基酶家族(即含有十字形结构域(Jumonji domain)的家族)，其它组蛋白脱甲基酶家族可经由α-酮戊二酸盐依赖性反应来脱除单甲基化、二甲基化和三甲基化赖氨酸的甲基(Kooistra,S.M.和K.Helin,Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases.Nat Rev Mol Cell Biol,2012.13(5):第297-311页；Mosammaparast,N.和Y.Shi,Reversal of histone methylation:biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases.Annu Rev Biochem,2010.79:第155-79页)。

K3K4和H3K9上的甲基化组蛋白标记一般分别与转录活化和转录抑制相关联。作为辅抑制物复合体(例如CoREST)的一部分，LSD1据报导可脱除H3K4的甲基且抑制转录，而LSD1于核激素受体复合体(例如雄激素受体)中可脱除H3K9的甲基以活化基因表达(Metzger,E.等人,LSD1demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription.Nature,2005.437(7057):第436-9页；Kahl,P.等人,Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1and four and a half LIM domain protein 2predict risk of prostate cancer recurrence.Cancer Res,2006.66(23):第11341-7页)。这表明LSD1的底物特异性可由所缔合的因子决定，从而以背景依赖性方式调节替代基因表达。除组蛋白蛋白质之外，LSD1还可脱除非组蛋白蛋白质的甲基。这些非组蛋白蛋白质包括p53(Huang,J.等人,p53is regulated by the lysine demethylase LSD1.Nature,2007.449(7158):第105-8页)、E2F(Kontaki,H.和I.Talianidis,Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death.Mol Cell,2010.39(1):第152-60页)、STAT3(Yang,J.等人,Reversible methylation of promoter-bound STAT3by histone-modifying enzymes.Proc Natl Acad Sci U S A,2010.107(50):第21499-504页)、Tat(Sakane,N.等人,Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1).PLoS Pathog,2011.7(8):第e1002184页)和肌球蛋白磷酸酶靶亚单位1(MYPT1)(Cho,H.S.等人,Demethylation of RB regulator MYPT1by histone demethylase LSD1promotes cell cycle progression in cancer cells.Cancer Res,2011.71(3):第655-60页)。非组蛋白底物的列表随着功能蛋白质组学研究的技术进步而不断增长。这些表明LSD1的其它致癌作用超出调节染色质重塑以外。LSD1还与其它表观遗传调节因子缔合，诸如DNA甲基转移酶1(DNMT1)(Wang,J.等人,The lysine demethylase LSD1(KDM1)is required for maintenance of global DNA methylation.Nat Genet,2009.41(1):第125-9页)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)复合体(Hakimi,M.A.等人,A core-BRAF35complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes.Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(11):第7420-5页；Lee,M.G.等人,Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes.Mol Cell Biol,2006.26(17):第6395-402页；You,A.等人,CoREST is an integral component of the CoREST-human histone deacetylase complex.Proc Natl Acad Sci U S A,2001.98(4):第1454-8页)。这些缔合增强DNMT或HDAC的活性。LSD1抑制剂因此可增强HDAC或DNMT抑制剂的作用。实际上，临床前研究早已展示此类潜能(Singh,M.M.等人,Inhibition of LSD1sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors.Neuro Oncol,2011.13(8):第894-903页；Han,H.等人,Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1in cancer cells.PLoS One,2013.8(9):第e75136页)。

LSD1已据报导可促成多种生物过程，包括细胞增殖、上皮-间质转化(EMT)和干细胞生物学(胚胎干细胞和癌症干细胞两者)或体细胞的自行更新和细胞转化(Chen,Y.等人,Lysine-specific histone demethylase 1(LSD1):A potential molecular target for tumor therapy.Crit Rev Eukaryot Gene Expr,2012.22(1):第53-9页；Sun,G.等人,Histone demethylase LSD1regulates neural stem cell proliferation.Mol Cell Biol,2010.30(8):第1997-2005页；Adamo,A.、M.J.Barrero和J.C.Izpisua Belmonte,LSD1and pluripotency:a new player in the network.Cell Cycle,2011.10(19):第3215-6页；Adamo,A.等人,LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells.Nat Cell Biol,2011.13(6):第652-9页)。具体来说，癌症干细胞或癌症原始细胞具有一些促成癌细胞的异质性的多潜能干细胞特性。这种特征可导致癌细胞对诸如化学疗法或放射疗法的常规疗法较具抗性，且接着在治疗后发生复发(Clevers,H.,The cancer stem cell:premises,promises and challenges.Nat Med,2011.17(3):第313-9页；Beck,B.和C.Blanpain,Unravelling cancer stem cell potential.Nat Rev Cancer,2013.13(10):第727-38页)。据报导LSD1可在多种癌症中维持未分化的肿瘤原始细胞或癌症干细胞表型(Zhang,X.等人,Pluripotent Stem Cell Protein Sox2Confers Sensitivity to LSD1Inhibition in Cancer Cells.Cell Rep,2013.5(2):第445-57页；Wang,J.等人,Novel histone demethylase LSD1inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties.Cancer Res,2011.71(23):第7238-49页)。急性骨髓性白血病(AML)为赘生性细胞的实例，此类赘生性细胞保持其一些较低程度分化的干细胞样表型或白血病干细胞(LSC)潜能。包括基因表达阵列和利用新一代测序的染色质免疫沉淀(ChIP-Seq)的对AML细胞的分析揭示LSD1可调节牵涉多个致癌程序以维持LSC的一组基因(Harris,W.J.等人,The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9leukemia stem cells.Cancer Cell,2012.21(4):第473-87页；Schenk,T.等人,Inhibition of the LSD1(KDM1A)demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia.Nat Med,2012.18(4):第605-11页)。这些发现表明靶向具有干细胞特性的癌症(诸如AML)的LSD1抑制剂的潜在治疗益处。

在多种类型的癌症中频繁地观测到LSD1的过度表达，所述癌症包括膀胱癌、NSCLC、乳癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肉瘤，包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤；神经母细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。值得注意的是，研究发现LSD1的过度表达与临床上具有侵袭性的癌症显著相关，所述癌症例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌和神经母细胞瘤。在这些研究中，使用LSD1的小分子抑制剂阻断LSD1基因表达或治疗使癌细胞增殖减少和/或诱导细胞凋亡。参见例如Hayami,S.等人,Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011.128(3):第574-86页；Lv,T.等人,Over-expression of LSD1 promotes proliferation,migration and invasion in non-small cell lung cancer.PLoS One,2012.7(4):第e35065页；Serce,N.等人,Elevated expression of LSD1(Lysine-specific demethylase 1)during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast.BMC Clin Pathol,2012.12:第13页；Lim,S.等人,Lysine-specific demethylase 1(LSD1)is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology.Carcinogenesis,2010.31(3):第512-20页；Konovalov,S.和I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1(LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1):第75页；Sareddy,G.R.等人,KDM1is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas.Oncotarget,2013.4(1):第18-28页；Ding,J.等人,LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer.Br J Cancer,2013.109(4):第994-1003页；Bennani-Baiti,I.M.等人,Lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,and rhabdomyosarcoma.Hum Pathol,2012.43(8):第1300-7页；Schulte,J.H.等人,Lysine-specific demethylase 1is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma:implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5):第2065-71页；Crea,F.等人,The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer.Mol Cancer,2012.11:第52页；Suikki,H.E.等人,Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,2010.70(8):第889-98页；Yu,Y.等人,High expression of lysine-specific demethylase 1correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2):第192-8页；Kong,L.等人,Immunohistochemical expression of RBP2and LSD1in papillary thyroid carcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3):第499-503页。

最近，报导通过抑制LSD1活性来诱导CD86表达(Lynch,J.T.等人,CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1.Anal Biochem,2013.442(1):第104-6页)。CD86表达为参与抗肿瘤免疫反应的树状细胞(DC)成熟的标志。值得注意的是，CD86充当共刺激因子以活化T细胞增殖(Greaves,P.和J.G.Gribben,The role of B7family molecules in hematologic malignancy.Blood,2013.121(5):第734-44页；Chen,L.和D.B.Flies,Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition.Nat Rev Immunol,2013.13(4):第227-42页)。

除在癌症中起作用之外，LSD1活性还与病毒致病有关。特定而言，LSD1活性似乎与病毒复制和病毒基因表达相关。例如，LSD1充当共活化因子以诱导各种类型的疱疹病毒从病毒立即早期基因进行基因表达，所述疱疹病毒包括单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱状病毒(VZV)和β-疱疹病毒人巨细胞病毒(Liang,Y.等人,Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency.Sci Transl Med,2013.5(167):第167ra5页；Liang,Y.等人,Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency.Nat Med,2009.15(11):第1312-7页)。在这种背景下，LSD1抑制剂通过阻断病毒复制和改变病毒相关的基因表达而显示出抗病毒活性。

新近的研究也已证实通过基因缺失或药理学干预来抑制LSD1可使类红细胞中的胎儿球蛋白基因表达增加(Shi,L.等人,Lysine-specific demethylase 1is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction.Nat Med,2013.19(3):第291-4页；Xu,J.等人,Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A.Proc Natl Acad Sci U S A,2013.110(16):第6518-23页)。对胎儿球蛋白基因的诱导潜在地在治疗上有益于β-球蛋白病的疾病，包括β-地中海型贫血和镰形细胞贫血症，其中正常β-球蛋白(成人血红蛋白的组分)的产生受损(Sankaran,V.G.和S.H.Orkin,The switch from fetal to adult hemoglobin.Cold Spring Harb Perspect Med,2013.3(1):第a011643页；Bauer,D.E.、S.C.Kamran和S.H.Orkin,Reawakening fetal hemoglobin:prospects for new therapies for the beta-globin disorders.Blood,2012.120(15):第2945-53页)。此外，LSD1抑制作用可增强其它临床上使用的治疗剂，诸如羟基脲或阿扎胞苷。这些药剂可至少部分地通过经由不同机制增加γ-球蛋白基因表达来起作用。

总之，LSD1通过改变组蛋白和非组蛋白蛋白质上的表观遗传标记来促使肿瘤产生。越来越多的资料已证实LSD1的基因缺失或药理学干预在癌细胞中使改变的基因表达正常化，从而诱导向成熟细胞类型分化的程序，减少细胞增殖，以及促进细胞凋亡。因此，LSD1抑制剂单独或与公认的治疗性药物组合将有效治疗与LSD1活性有关的疾病。

发明概要

本发明尤其涉及式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中构成变量是如本文所定义。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种抑制LSD1的方法，其包括使LSD1与式I化合物接触。

本发明还涉及一种治疗患者的LSD1介导的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。

发明详述

本发明尤其提供抑制LSD1的化合物，诸如式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基；

环B为包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基；

环C为(1)单环C_3-7环烷基、(2)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基、或(3)具有式(A)的稠合双环部分：

其中：

环C1为C_5-6环烷基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

环C2为(1)苯基、(2)C_5-6环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

其中所述式(A)的稠合双环部分经由环C1键结至环B，且其中环C取代基R³和R⁴取代于C1和C2中的任一个或两个上；

其中环C是取代于环B中除环B中与R^Z键结的成环原子之外的任何成环原子上；

各R¹独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；

各R²独立地选自卤基、C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1，其中所述C_1-6烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；

其中各R²是取代于环B中除环B中与R^Z键结的成环原子之外的任何成环原子上；

各R³独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；

R⁴为卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)R^b3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3或S(O)₂NR^c3R^d3，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；

R⁵和R⁶各自独立地选自H、卤基、CN、C_1-4烷基、C_1-4氰基烷基、C_1-4卤代烷基和-(C_1-4烷基)-OR^a5；

R^Z为H、卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)R^b4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3、R^d3、R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c和R^d连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c2和R^d2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c3和R^d3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c4和R^d4连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1独立地选自H和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a5、R^b5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；且

各R^e、R^e1、R^e2、R^e3、R^e4和R^e5独立地选自H、C_1-4烷基和CN；

m为0、1或2；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3；且

q为0、1或2。

在一些实施方案中，环B为包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基。

在一些实施方案中，环B为包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基，其中所述环B包含至少一个成环N原子。

在一些实施方案中，环B为包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述环B包含至少一个成环N原子。

在一些实施方案中，环B为包含碳和1或2个选自N、O和S的杂原子的6元杂环烷基环，其中所述环B包含至少一个成环N原子。

在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷或哌啶。

在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷。

在一些实施方案中，环B为哌啶。

在一些实施方案中，环C结合至环B的成环N原子。

在一些实施方案中，环A为C_6-10芳基或具有碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基。

在一些实施方案中，环B为具有碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基。

在一些实施方案中，环C为(1)单环C_3-7环烷基、(2)具有碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基、或(3)具有式(A)的稠合双环部分：

其中：

环C1为C_5-6环烷基或具有碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

环C2为(1)苯基、(2)C_5-6环烷基、(3)具有碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基、或(4)具有碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基。

在一些实施方案中，本发明的化合物包括式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基；

环C为(1)单环C_3-7环烷基、(2)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基、或(3)具有式(A)的稠合双环部分：

其中：

环C1为C_5-6环烷基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

环C2为(1)苯基、(2)C_5-6环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

其中所述式A的稠合双环部分经由环C1键结至环B，且其中环C取代基R³和R⁴取代于C1和C2中的任一个或两个上；

X为-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

Y为-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

各R¹独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；

各R²独立地选自卤基、C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1，其中所述C_1-6烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；

其中各R²是取代于式II中含有X和Y的环中除与R^Z键结的成环碳原子之外的任何成环碳原子上；

各R³独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；

R⁴为卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)R^b3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；

R⁵和R⁶各自独立地选自H、卤基、CN、C_1-4烷基、C_1-4氰基烷基、C_1-4卤代烷基和-(C_1-4烷基)-OR^a5；

R^Z为H、卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)R^b4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3、R^d3、R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c和R^d连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c2和R^d2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c3和R^d3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c4和R^d4连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1独立地选自H和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a5、R^b5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；且

各R^e、R^e1、R^e2、R^e3、R^e4和R^e5独立地选自H、C_1-4烷基和CN；

m为0、1或2；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3；且

q为0或1。

在一些实施方案中，本发明的化合物包括式IIIa或IIIb的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基；

环C为(1)单环C_3-7环烷基、(2)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基、或(3)具有式(A)的稠合双环部分：

其中：

环C1为C_5-6环烷基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

环C2为(1)苯基、(2)C_5-6环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

其中所述式A的稠合双环部分经由环C1键结至环B，且其中环C取代基R³和R⁴取代于C1和C2中的任一个或两个上；

各R¹独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；

各R²独立地选自卤基、C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1，其中所述C_1-6烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；

其中各R²是取代于式IIIa中所描绘的氮杂环丁烷环或式IIIb中所描绘的哌啶环中除与R^Z键结的成环碳原子之外的任何成环碳原子上；

各R³独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；

R⁴为卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)R^b3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；

R⁵和R⁶各自独立地选自H、卤基、CN、C_1-4烷基、C_1-4氰基烷基、C_1-4卤代烷基和-(C_1-4烷基)-OR^a5；

R^Z为H、卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)R^b4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3、R^d3、R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c和R^d连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c2和R^d2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c3和R^d3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c4和R^d4连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1独立地选自H和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a5、R^b5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；且

各R^e、R^e1、R^e2、R^e3、R^e4和R^e5独立地选自H、C_1-4烷基和CN；

m为0、1或2；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3；且

q为0、1或2。

在一些实施方案中，本发明的化合物包括式IVa或IVb的化合物：

在一些实施方案中，本发明的化合物包括式Va或Vb的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基；

环C为(1)单环C_3-7环烷基、(2)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基、或(3)具有式(A)的稠合双环部分：

其中：

环C1为C_5-6环烷基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

环C2为(1)苯基、(2)C_5-6环烷基、(3)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基、或(4)包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂环烷基；

其中所述式A的稠合双环部分经由环C1键结至环B，且其中环C取代基R³和R⁴取代于C1和C2中的任一个或两个上；

各R¹独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；

各R³独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；

R⁴为卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)R^b3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c和R^d连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c2和R^d2连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

或任何R^c3和R^d3连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基、5元至6元杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C_6-10芳基和5元至6元杂芳基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^a5、R^b5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；且

各R^e、R^e2、R^e3和R^e5独立地选自H、C_1-4烷基和CN；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3；且

q为0、1或2。

在一些实施方案中，q为0。

在一些实施方案中，q为1。

在一些实施方案中，环A为苯基。

在一些实施方案中，n为0。

在一些实施方案中，n为1。

在一些实施方案中，R¹为卤基。

在一些实施方案中，R¹为F。

在一些实施方案中，R⁵和R⁶两者均为H。

在一些实施方案中，环C为单环C_3-7环烷基。

在一些实施方案中，环C为包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环4元至7元杂环烷基。

在一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基。

在一些实施方案中，环C为环丙基、环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基。

在一些实施方案中，R⁴为C_1-6烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3或S(O)₂R^b3，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5元至10元杂芳基各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3。

在一些实施方案中，R⁴为任选经CN、C(O)NR^c3R^d3、OR^a3或C(O)OR^a3取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R⁴为任选经CN、C(O)NR^c3R^d3或C(O)OR^a3取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R⁴为C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在一些实施方案中，R⁴为苯基。

在一些实施方案中，R⁴为CN。

在一些实施方案中，R⁴为-CH₂-CN、-CH₂-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH(CH₃)、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂或-CH₂CH₂OH。

在一些实施方案中，R⁴为-CH₂-CN、-CH₂-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH(CH₃)或-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂。

在一些实施方案中，R⁴为-CH₂-CN。

在一些实施方案中，各R³独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、C_3-10环烷基、4元至10元杂环烷基、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5元至10元杂芳基、C_3-10环烷基、4元至10元杂环烷基各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2。

在一些实施方案中，各R³独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5元至10元杂芳基各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2。

在一些实施方案中，各R³独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2和S(O)₂R^b2，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5元至10元杂芳基各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2。

在一些实施方案中，各R³独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、C_3-10环烷基、4元至10元杂环烷基、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、C_3-10环烷基和4元至10元杂环烷基各自任选经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CF₃、CN、OH、C(O)OH、C(O)OCH₃、C(O)NH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NH(i-Pr)、CONH(CH(CH₃)(CF₃))、苯基、环丙基、嘧啶基和噻唑基。

在一些实施方案中，R^Z为H、C_1-4烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基-，其中所述C_1-4烷基和C_6-10芳基-C_1-4烷基-各自任选经卤基或OR^a4取代。

在一些实施方案中，R^Z为C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R^Z为经甲氧基取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R^Z为经氟取代的C_6-10芳基-C_1-4烷基-。

在一些实施方案中，R^Z为H、甲基、甲氧基甲基或4-氟苯甲基。

在一些实施方案中，R^Z为H。

在一些实施方案中，p为0。

在一些实施方案中，p为1。

在一些实施方案中，p为2。

在一些实施方案中，m为0。

在一些实施方案中，所述化合物关于式I(或式II、IIIa、IIIb、IV、IVb、Va和Vb中的任一个)中所描绘的二取代的环丙基具有反式构型。

在一些实施方案中，各R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5。

在一些实施方案中，各R^a2、R^b2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5。

在一些实施方案中，各R^a3、R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5。

在一些实施方案中，各R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4氰基烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5。

在一些实施方案中，各R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基。

在一些实施方案中，各R^a2、R^b2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基。

在一些实施方案中，各R^a3、R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基。

在一些实施方案中，各R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C_1-4烷基-和(4元至10元杂环烷基)-C_1-4烷基-任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基。

在一些实施方案中，各R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，各R^a2、R^b2、R^c2和R^d2独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，各R^a3、R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，各R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H和C_1-6烷基。

应了解，为清楚起见描述于各别实施方案的上下文中的本发明的某些特征也可以组合形式提供于单个实施方案中。反之，为简洁起见描述于单个实施方案的上下文中的本发明的各种特征也可单独地或以任何适合的子组合形式提供。

除非另外指示，否则本文中所描绘的任何结构或式中穿过环部分的悬浮键意欲展示该键可以连接于环部分的任何成环原子。例如，在式I中的环A为萘基的情况下，如果存在R¹取代基，则R¹取代基可取代于形成萘基的两个环中的任一个上。

在环C为式(A)的稠合双环部分的实施方案中，词组“其中所述式(A)的稠合双环部分经由环C1键结至环B，且其中环C取代基R³和R⁴是取代于C1和C2中的任一个或两个上”意欲表示(1)式I的环B连接至环C1而不连接至环C2，(2)R⁴取代于环C1或环C2上，和(3)存在的任何R³取代于环C1或环C2上。式(A)中环C1上的悬浮键意欲展示环C1(而非环C2)连接于环B。

如本文所用的词组“任选经取代”意谓未经取代或经取代。如本文所用的术语“经取代”意谓氢原子经移除且经取代基置换。应了解，在既定原子处的取代由化合价限制。在整个定义中，术语“C_i-j”表示包括端点在内的范围，其中i和j为整数且表示碳数。实例包括C_1-4、C_1-6及其类似表述。

术语“z元”(其中z为整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为z。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的实例。

术语“碳”是指一个或多个碳原子。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j烷基”是指可为直链或支链的具有i至j个碳的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子或1至4个碳原子、或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基的化学基团。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有i至j个碳。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的“C_i-j烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有i至j个碳的不饱和烃基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。例示性烯基包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及其类似基团。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的“C_i-j炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有i至j个碳的不饱和烃基。例示性炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其类似基团。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j烷氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。例示性烷氨基包括甲氨基、乙氨基及其类似基团。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“二-C_i-j-烷氨基”是指式-N(烷基)₂的基团，其中这两个烷基各自独立地具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，二烷基氨基为-N(C_1-4烷基)₂，诸如二甲氨基或二乙氨基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j烷基硫基”是指式-S-烷基的基团，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基硫基为C_1-4烷基硫基，诸如甲硫基或乙硫基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“氨基”是指式-NH₂的基团。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)芳族烃，诸如(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其类似基团。在一些实施方案中，芳基为C_6-10芳基。在一些实施方案中，芳基为萘环或苯环。在一些实施方案中，芳基为苯基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j氰基烷基”是指经CN基团取代的烷基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j环烷基”是指具有i至j个成环碳原子的非芳族环状烃部分，其可任选含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统。在环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即共有一个键)的芳环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷的苯并衍生物及其类似物。环烷基的一个或多个成环碳原子可经氧化以形成羰基键。在一些实施方案中，环烷基为C_3-10环烷基、C_3-7环烷基或C_5-6环烷基。例示性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基及其类似基团。其它例示性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的“C_i-j卤代烷氧基”是指具有i至j个碳原子的式-O-卤代烷基的基团。例示性卤代烷氧基为OCF₃。另一个例示性卤代烷氧基为OCHF₂。在一些实施方案中，卤代烷氧基仅为氟化的。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷氧基为C_1-4卤代烷氧基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“卤基”是指选自F、Cl、I或Br的卤素原子。在一些实施方案中，“卤基”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基取代基为F。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C_i-j卤代烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基，其中“s”为烷基中碳原子的数目，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅为氟化的。在一些实施方案中，卤代烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基为三氟甲基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)芳族杂环部分，其具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为5元至10元或5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为6元杂芳基。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，这些杂原子可相同或不同。杂芳基的环中的氮原子可经氧化以形成N-氧化物。例示性杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基及其类似基团。

5元杂芳基为具有五个成环原子的杂芳基，其中一个或多个成环原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1个杂原子环成员。例示性成环成员包括CH、N、NH、O和S。例示性五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。

6元杂芳基为具有六个成环原子的杂芳基，其中一个或多个成环原子为N。在一些实施方案中，6元杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，6元杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，6元杂芳基具有1个杂原子环成员。例示性成环成员包括CH和N。例示性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。

如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族杂环系统，其可任选含有一个或多个不饱和基团作为环结构的一部分，且其具有至少一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1个杂原子环成员。当杂环烷基在环中含有多于一个杂原子时，这些杂原子可相同或不同。例示性成环成员包括CH、CH₂、C(O)、N、NH、O、S、S(O)和S(O)₂。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统，包括螺环系统。在杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳环稠合(即共有一个键)的芳环的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃及其类似物。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可经氧化以形成羰基、亚磺酰基或磺酰基(或其它氧化键)或氮原子可经季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为5元至10元、4元至10元、4元至7元、5元或6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉基、二氢苯并呋喃基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡喃基。

本文所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立构中心)。除非另外指示，否则诸如对映异构体和非对映异构体的所有立体异构体皆为所欲的。含有经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何从非光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在此项技术中为已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来制备。烯烃、C＝N双键及其类似物的多种几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有此类稳定的异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体已有所描述且可以异构体的混合物形式或分开的异构形式分离出来。

当本发明的化合物含有手性中心时，所述化合物可为任何可能的立体异构体。在具有单个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可为(R)型或(S)型。在具有两个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可各自独立地为(R)型或(S)型，因此手性中心的构型可为(R)型和(R)型；(R)型和(S)型；(S)型和(R)型；或(S)型和(S)型。在具有三个手性中心的化合物中，三个手性中心各自的立体化学可各自独立地为(R)型或(S)型，因此手性中心的构型可为(R)型、(R)型和(R)型；(R)型、(R)型和(S)型；(R)型、(S)型和(R)型；(R)型、(S)型和(S)型；(S)型、(R)型和(R)型；(S)型、(R)型和(S)型；(S)型、(S)型和(R)型；或(S)型、(S)型和(S)型。

可通过此项技术中已知的多种方法中的任一种对化合物的外消旋混合物进行拆分。例示性方法包括使用手性拆分酸进行分级再结晶，该手性拆分酸为具有光学活性的成盐有机酸。适用于分级再结晶法的拆分剂为例如光学活性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)的D型和L型形式。其它适用于分级结晶法的拆分剂包括α-甲基苯甲胺(例如S型和R型形式、或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷及其类似物的立体异构纯形式。

也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯甘氨酸)的柱上进行洗脱来对外消旋混合物进行拆分。适合的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员确定。

本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的对换以及质子的并行迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同的实验式和总电荷的异构质子化状态。例示性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-酰亚胺酸对、烯胺-亚胺对、和质子可占据杂环系统的两个或多于两个位置的环状形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可保持平衡或通过适当取代而在空间上锁定成一种形式。

本发明的化合物还可包括中间物或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但质量数不同的那些原子。

如本文所用的术语“化合物”意欲包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外说明，否则在本文中通过名称或结构识别为一种特定的互变异构形式的化合物意欲包括其它互变异构形式(例如在嘌呤环的状况下，除非另外指示，否则当化合物名称或结构具有9H互变异构体时，应了解，还涵盖7H互变异构体)。

所有化合物及其药学上可接受的盐可连同诸如水和溶剂的其它物质一起存在(例如水合物和溶剂合物)或可经分离。

在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本上经分离。“基本上分离”意谓化合物至少部分地或基本上从形成其或检测到其的环境中分离。部分分离可包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在此项技术中为常规的。

词组“药学上可接受”在本文中用以指在合理医学判断的范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本文所用的措辞“环境温度”和“室温”在此项技术中有所了解，且一般是指温度，例如反应温度约为进行反应的室内的温度，例如约20℃至约30℃的温度。

本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过使存在的酸或碱部分转化成其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱盐或有机盐；及其类似物。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物，通过常规化学方法来合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。适合的盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页；Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；和Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。

在本文中可使用以下缩写：AcOH(乙酸)；Ac₂O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大气压)；Boc(叔丁氧羰基)；BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)；br(宽)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(计算值)；d(双峰)；dd(双二重峰)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(叠氮基二甲酸N,N'-二异丙基酯)；DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；EA(乙酸乙酯)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相色谱)；Hz(赫兹)；J(偶合常数)；LCMS(液相色谱-质谱分析)；m(多重峰)；M(摩尔浓度)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；MS(质谱分析)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(当量浓度)；nM(纳摩尔浓度)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振谱法)；OTf(三氟甲烷磺酸酯)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔浓度)；RP-HPLC(反相高效液相色谱)；s(单峰)；t(三重峰或叔)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；tert(叔)；tt(三重三重峰)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔浓度)；wt％(重量百分比)。

合成

本发明的化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备且可根据多种可能的合成途径中的任一种来合成。

制备本发明的化合物的反应可在适合的溶剂中进行，适合的溶剂可容易地由有机合成领域技术人员来选择。适合的溶剂可在进行反应的温度下与起始物质(反应物)、中间物或产物实质上不反应，该温度例如可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范围内的温度。既定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，适用于特定反应步骤的溶剂可由本领域技术人员选择。

本发明化合物的制备可涉及对各种化学基团的保护和脱除保护基。对保护和脱除保护基的需要和对适当的保护基的选择可容易地由本领域技术人员确定。保护基的化学可见于例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley&Sons,Inc.,New York(2006)中，该文章以全文引用的方式并入本文中。合成流程中的保护基通常由“PG”表示。

可根据此项技术中已知的任何适合的方法来监测反应。例如，产物形成可通过光谱学手段，诸如核磁共振谱法(例如¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度测定法(例如UV-可见光)、质谱分析，或通过色谱法，诸如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱分析(LCMS)或薄层色谱(TLC)来监测。化合物可由本领域技术人员通过多种方法来纯化，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，该文章以全文引用的方式并入本文中)和正相硅胶色谱。

式3的化合物可通过流程1中概述的方法来制备。可使式1的环丙胺衍生物与式2的醛在有机合成技术中熟知的还原胺化条件下反应，得到式3的相应产物。例如，可在诸如DCM或THF的适合溶剂中，使用诸如(但不限于)三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，任选在诸如乙酸的酸存在下进行还原胺化反应。如果化合物1或2中的任何官能基经保护以避免任何副反应，则可进行后续的脱除保护基步骤以获得式3的最终产物。脱除保护基条件可见于文献中或详述于下文所述的特定实施例中。式1或2的起始物质为市售可得的，或可如本文所述来制备，或遵循文献中所公开的方法来制备。

流程1

式3a的化合物或者可通过流程2中概述的方法来合成。可使用与流程1中所述的条件类似的条件使式1的环丙胺衍生物与式4的醛进行还原胺化，得到式5化合物。接着可使用诸如(但不限于)CF₃CO和Cbz的适合的保护基(PG)保护化合物5中的游离氨基，继而通过酸选择性移除Boc保护基，得到化合物6。可在诸如DCM的适合的溶剂中，使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂使化合物6与酮7进行还原胺化，得到化合物8，可脱除化合物8的保护基以得到式3a的化合物。

流程2

式3b的化合物可通过流程3中概述的方法，以式1化合物和化合物9为起始物，通过在诸如DCM或THF的适合溶剂中，使用诸如(但不限于)三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，任选在诸如乙酸的酸存在下进行还原胺化来制备。如果化合物1或9中的任何官能基经保护以避免任何副反应，则可进行后续的脱除保护基步骤以获得式3b的最终产物。

流程3

式1的环丙胺衍生物可使用流程4中概述的方法，以式10的α,β-不饱和酯(其中R为烷基，诸如乙基)为起始物来制备，α,β-不饱和酯为市售可得的或使用文献中所公开或本文中所详述的方法来制备。可在标准条件下(诸如科里-柴可夫斯基反应)对化合物10进行环丙烷化，得到式11的环丙基衍生物。可将酯皂化，得到式12的酸，可使所述酸经受标准库尔提斯重排条件，继而脱除保护基，得到式1的环丙胺衍生物。

流程4

使用方法

本发明化合物为LSD1抑制剂，且因此适用于治疗与LSD1活性有关的疾病和病症。对于本文所述的用途，可使用任何本发明化合物，包括其任何实施方案。

在一些实施方案中，本发明的化合物对LSD1的选择性高于对LSD2的选择性，意谓与LSD2相比，所述化合物以较大的亲和力或效力结合至或抑制LSD1。一般而言，选择性可为至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。

作为LSD1的抑制剂，本发明的化合物适用于治疗LSD1介导的疾病和病症。术语“LSD1介导的疾病”或“LSD1介导的病症”是指任何疾病或病状，其中LSD1起作用或其中所述疾病或病状与LSD1的表达或活性有关。本发明的化合物因此可用于治疗已知LSD1起作用的疾病和病状或减轻其严重程度。

可使用本发明化合物治疗的疾病和病状一般包括癌症、炎症、自体免疫疾病、病毒诱发的发病、β-球蛋白病和其它与LSD1活性有关的疾病。

可使用根据本发明的化合物治疗的癌症包括例如血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌症和皮肤癌。

例示性血液学癌症包括例如淋巴瘤和白血病，诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发型或难治型NHL和复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良综合征(MDS)和多发性骨髓瘤。

例示性肉瘤包括例如软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。

例示性肺癌包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(小支气管)癌、支气管腺瘤、软骨错构瘤和间皮瘤。

例示性胃肠癌包括例如食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)和结肠直肠癌。

例示性生殖泌尿道癌包括例如肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤[肾母细胞瘤])、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)。

例示性肝癌包括例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤和血管瘤。

例示性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。

例示性神经系统癌包括例如颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性神经胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)，以及神经母细胞瘤和莱-杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)。

例示性妇科癌症包括例如子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(子宫颈癌瘤、肿瘤前子宫颈非典型增生)、卵巢癌(卵巢癌瘤(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤)、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))和输卵管癌(癌瘤)。

例示性皮肤癌包括例如黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤。

本发明的化合物还可用于治疗LSD1可过度表达的癌症类型，包括例如乳癌、前列腺癌、头颈部癌、喉癌、口腔癌和甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)。

本发明的化合物还可用于治疗遗传性病症，诸如考登综合征和班-邹二氏综合征(Bannayan-Zonana syndrome)。

本发明的化合物还可用于治疗病毒性疾病，诸如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱状病毒(VZV)、人巨细胞病毒、B型肝炎病毒(HBV)和腺病毒。

本发明的化合物还可用于治疗β-球蛋白病，包括例如β-地中海型贫血和镰形细胞贫血。

如本文所用的术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所示部分汇聚在一起。例如，使LSD1蛋白与本发明化合物“接触”包括向具有LSD1蛋白的个体或患者(诸如人)施用本发明的化合物，以及例如将本发明化合物引入含有含LSD1蛋白的细胞或纯化的制品的样品中。

如本文所用的可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人。

如本文所用的词组“治疗有效量”是指活性化合物或医药药剂引发研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人中正在寻求的生物或药物反应的量。

如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制疾病；例如，抑制正遭受或表现出疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即阻止病变和/或症状进一步发展)或改善疾病；例如，改善正遭受或表现出疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即逆转病变和/或症状)，诸如减轻疾病的严重程度。

如本文所用的术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病状或病症，但尚未遭受或表现出疾病的病变或症状的个体患上所述疾病、病状或病症。

组合疗法

本发明的化合物可用于组合治疗中，其中将本发明的化合物连同其它治疗(诸如一种或多种其它治疗剂的投药)一起施用。其它治疗剂通常为通常用于治疗所欲治疗的特定病状的那些治疗剂。其它治疗剂可包括例如用于治疗LSD1介导的疾病、病症或病状的化学治疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK、JAK、PIM、PI3K抑制剂。所述一种或多种其它医药药剂可同时或依序施用给患者。

在一些实施方案中，本发明的化合物可与靶向表观遗传调节因子的治疗剂组合使用。表观遗传调节因子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他(vorinostat)。

对于治疗癌症和其它增生性疾病，本发明的化合物可与化学治疗剂或其它抗增生剂组合使用。本发明的化合物还可与医学疗法组合使用，所述医学疗法诸如手术或放射疗法，例如γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和全身性放射性同位素。适合的化学治疗剂的实例包括以下任一个：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)(静脉内)、白消安(经口)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素融合毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、奥吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氨甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、培加帕酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、顺丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他和唑来膦酸盐(zoledronate)。

对于治疗癌症和其它增生性疾病，本发明的化合物可与鲁索替尼组合使用。

对于治疗癌症和其它增生性疾病，本发明的化合物可与靶向疗法组合使用，所述靶向疗法包括JAK激酶抑制剂(鲁索替尼，JAK1选择性)、Pim激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性抑制剂和广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、b-RAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制剂(帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松(dexamethasone)、溴区和额外末端家族成员抑制剂和吲哚胺2,3-二氧酶抑制剂。

对于治疗自体免疫或炎性病状，本发明的化合物可与皮质类固醇组合施用，所述皮质类固醇诸如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)。

对于治疗自体免疫或炎性病状，本发明的化合物可与免疫抑制剂组合施用，所述免疫抑制剂诸如醋酸肤轻松(fluocinolone acetonide)利美索龙(rimexolone)(AL-2178、Vexol、Alcon)或环孢菌素(cyclosporine)

对于治疗自体免疫或炎性病状，本发明的化合物可与一种或多种选自以下的其它药剂组合施用：Dehydrex^TM(Holles Labs)、Civamide(Opko)、玻尿酸钠(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、环孢菌素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睾酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、多西环素(doxycycline)(ALTY-0501，Alacrity)、米诺环素(minocycline)、iDestrin^TM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、环孢菌素A(Nova22007，Novagali)、土霉素(oxytetracycline)(耐久霉素(Duramycin)、MOLI1901，Lantibio)、CF101((2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-氨甲酰基，Can-Fite Biopharma)、伏孢素(voclosporin)(LX212或LX214，LuxBiosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成性消退素类似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、来格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、催泪蛋白(Lacritin)(Senju)、瑞巴帕特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)和坦普尔大学(Temple University))、毛果芸香碱、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、利妥昔单抗、地夸磷索四钠(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、去氢表雄固酮、阿那白滞素(anakinra)、依法利珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)羟氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺。

在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种选自以下的药剂组合施用：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、包括类固醇和非类固醇消炎剂的消炎剂和抗过敏剂。适合药物的实例包括氨基糖苷，诸如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)、妥布霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)和卡那霉素(kanamycin)；氟喹啉酮，诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和依诺沙星(enoxacin)；萘啶；磺酰胺；多粘菌素(polymyxin)；氯霉素(chloramphenicol)；新霉素(neomycin)；巴龙霉素(paramomycin)；甲磺酸粘菌素(colistimethate)；杆菌肽(bacitracin)；万古霉素(vancomycin)；四环素(tetracycline)；利福平(rifampin)及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺；头孢菌素(cephalosporin)；两性霉素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；纳他霉素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮质类固醇；双氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘甲唑林(naphazoline)；安塔洛林(antazoline)；苯吡胺(pheniramine)；或氮杂内酯类抗生素。

药剂的其它实例(其中一者或多者还可与所提供的化合物组合)包括：阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)的治疗，诸如多奈哌齐(donepezil)和利斯的明(rivastigmine)；帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，诸如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)和金刚烷胺(amantadine)；治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如和)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌；气喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特(montelukast)；治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇，诸如地塞米松或泼尼松(prednisone)、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)或抗帕金森氏病剂；治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻断剂或他汀类；治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂或生长因子；或治疗免疫缺乏病症的药剂，诸如γ球蛋白。

用作抗癌剂的生物药物，诸如抗体和细胞因子可与本发明的化合物组合。另外，调节微环境或免疫反应的药物可与本发明的化合物组合。此类药物的实例为抗Her2抗体、抗CD20抗体、抗CTLA1抗体、抗PD-1抗体、抗PDL1抗体和其它免疫治疗药物。

制剂、剂型和投药

当用作药物时，本发明的化合物可以药物组合物形式施用。这些组合物可以医药技术中熟知的方式制备，且可通过多种途径施用，视需要局部治疗还是全身治疗以及所欲治疗的部位而定。投药可为局部(包括经皮、表皮、眼部和向粘膜投药，包括鼻内、经阴道和经直肠传递)、肺部(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、经口或非经肠投药。非经肠投药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内投药。非经肠投药可呈单次快速注射给药的形式，或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部投药的药物组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规的医药载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂及其类似物可为必要的或所需的。

本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，所述组合物适用于局部投药。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合、由赋形剂稀释或包封于所述呈例如胶囊、小药囊、纸材或其它容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、散剂、口含片、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或处于液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装的粉剂形式。

在制备制剂中，可在与其它成分组合的前将活性化合物研磨以提供适当的粒度。如果活性化合物基本上不溶，则可将其研磨至小于200筛目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水，则可通过研磨调节粒度以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40筛目。

可使用诸如湿磨的已知研磨程序研磨本发明的化合物以获得适于片剂形成和其它制剂类型的粒度。本发明化合物的细粉状(纳米颗粒状)制剂可通过此项技术中已知的方法来制备，例如参见国际申请案第WO 2002/000196号。

适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可经配制以在通过使用此项技术中已知的程序向患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

组合物可配制成单位剂型，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为单位剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理个别单元，各单元含有经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性物质，所述活性物质与适合的医药赋形剂结合。

活性化合物可在广泛的剂量范围内具有效性且一般以药学上有效的量施用。然而，将了解的是，实际上施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括所欲治疗的病状、所选择的投药途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度及其类似情况。

对于制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中，以使得可容易地将组合物再分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。接着将此固体预配制再分成含有例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。

本发明的片剂或丸剂可经包覆或以其它方式配混以提供赋予延长作用的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈处于前者上的包层形式。所述两种组分可由肠溶包衣层分开，所述肠溶包衣层用来抵抗在胃中的崩解且允许内部组分完整地通过到达十二指肠中或延迟释放。多种物质可用于所述肠溶包衣层或包衣，所述物质包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质的混合物。

可并有本发明的化合物和组合物以用于经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和含诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的调味乳液，以及酏剂和类似的医药媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可含有如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物是通过经口或经鼻呼吸道途径施用以达成局部或全身作用。可通过使用惰性气体使组合物雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或雾化装置可连接至面具罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可经口或经鼻由以适当方式传递制剂的装置施用。

局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可含有水和一种或多种疏水性载体，所述一种或多种疏水性载体选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其类似物。乳膏剂的载体组合物可基于水以及甘油和一种或多种其它组分，例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡硬脂醇。凝胶剂可使用异丙醇和水，适当地结合诸如甘油、羟乙基纤维素及其类似物的其它组分来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1重量％、至少约0.25重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、或至少约5重量％的本发明化合物。局部制剂可适当地包装于装有例如100g的管中，所述管任选与关于对所选的适应症(例如银屑病或其它皮肤病状)进行治疗的说明书缔合。

向患者施用的化合物或组合物的量将视正施用何物、投药目的(诸如防治或治疗)、患者状况、投药方式及其类似因素而变化。在治疗应用中，可向已罹患疾病的患者施用足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量的组合物。有效剂量将视正在治疗的疾病病状而定，以及根据主治临床医师的判断，视诸如以下的因素而定：疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般情况及其类似因素。

向患者施用的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规的灭菌技术来灭菌或可经无菌过滤。水溶液可经包装以原样使用，或可经冻干，所述冻干制剂在投药的前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应了解，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将引起医药盐的形成。

本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的投药方式、患者的健康情况和病状以及处方医师的判断而变化。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可视多种因素而变化，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和投药途径。例如，本发明的化合物可以含有约0.1％至约10％w/v的化合物以用于非经肠投药的生理缓冲水溶液形式提供。一些典型的剂量范围为每天每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每天每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量有可能视诸如以下的变量而定：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学功效、赋形剂的配制及其投药途径。有效剂量可从源自于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推得到。

本发明的组合物还可包括一种或多种其它医药药剂，诸如化学治疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂，其实例列于上文中。

本发明的化合物可与伴随诊断一起提供或与伴随诊断组合使用。如本文所用的术语“伴随诊断”是指适用于确定治疗剂的安全和有效使用的诊断装置。例如，可使用伴随诊断来制定用于既定受试者的治疗剂的剂量，识别用于治疗的适当子群，或识别因严重副作用的风险增加而不应接受特定治疗的群体。

在一些实施方案中，使用伴随诊断来监测患者的治疗反应。在一些实施方案中，使用伴随诊断来识别有可能得益于既定化合物或治疗剂的受试者。在一些实施方案中，使用伴随诊断来识别与参考标准相比因接受治疗剂投药而有增加的不利副作用风险的受试者。在一些实施方案中，伴随诊断为选自FDA许可或批准的伴随诊断装置的列表的体外诊断或成像工具。在一些实施方案中，伴随诊断选自已由装置与辐射健康中心(Center for Devices and Radiological Health)许可或批准的测试的清单。

标记化合物和分析方法

本发明的另一个方面涉及本发明的标记化合物(放射性标记、荧光标记等)，所述标记化合物不仅适用于成像技术中，而且还适用于在体外和体内用于对组织样品(包括人)中的LSD1进行定位和定量以及用于通过对标记化合物的结合的抑制来识别LSD1配体的分析中。因此，本发明包括含有所述标记化合物的LSD1分析。

本发明还包括本发明的同位素标记化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物为一个或多个原子经原子质量或质量数不同于通常在自然界中存在(即天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可并入本发明化合物中的适合放射性核种包括(但不限于)³H(对于氚，也写成T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。并入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核种将视放射性标记化合物的特定应用而定。

应当了解的是，“放射性标记”或“标记化合物”为已并有至少一个放射性核种的化合物。在一些实施方案中，放射性核种选自由³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br组成的群。在一些实施方案中，化合物并有1、2或3个氘原子。

本发明还可包括将放射性同位素并入本发明化合物中的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法在此项技术中为熟知的，且一般技术者将容易地识别出适用于本发明化合物的方法。

本发明的标记化合物可用于筛选分析中以识别/评估化合物。例如，经标记的新合成或识别的化合物(即测试化合物)结合LSD1的能力可通过经由追踪标记来监测其在与LSD1接触时出现的浓度变化来评估。例如，可评估测试化合物(经标记)减少已知结合LSD1的另一种化合物(即标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合LSD1的能力直接与其结合亲和力具有相关性。反之，在一些其它筛选分析中，标准化合物经标记且测试化合物未经标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物的间的竞争，且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。

将经由特定实施例更详细地描述本发明。以下实施例是出于说明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地识别出多种非关键参数，所述参数可变化或改动以得到基本上相同的结果。如下文所述，发现实施例的化合物为LSD1的抑制剂。

实施例

下文提供用于本发明化合物的实验程序。在Waters质量定向分级分离系统上对所制备的一些化合物进行制备型LC-MS纯化。用于操作这些系统的基本设备设置、方案和控制软件已详细描述于文献中。参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；和“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。通常在以下条件下对所分离的化合物进行分析型液相色谱-质谱分析(LCMS)以进行纯度检验：仪器：Agilent 1100系列，LC/MSD；柱：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm粒度，2.1×5.0mm；缓冲液：移动相A：含0.025％TFA的水，和移动相B：乙腈；梯度：在3分钟内2％至80％的B，流速：2.0mL/分钟。

还在制备规模上通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)，使用如实施例中所示的MS检测器或快速色谱(硅胶)来分离所制备的一些化合物。典型的制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)柱条件如下：

pH＝2纯化：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm粒度，19×100mm柱，使用以下来洗脱：移动相A：含0.1％TFA(三氟乙酸)的水和移动相B：乙腈；流速为30mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特定方法优化方案针对各化合物使分离梯度优化[参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。通常，在30×100mm柱的情况下所用的流速为60mL/分钟。

pH＝10纯化：Waters XBridge C₁₈ 5μm粒度，19×100mm柱，使用以下来洗脱：移动相A：含0.15％NH₄OH的水和移动相B：乙腈；流速为30mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特定方法优化方案针对各化合物使分离梯度优化[参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。通常，在30×100mm柱的情况下所用的流速为60mL/分钟。

实施例1：

(1-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}环丁基)乙腈

步骤1：[1-(4-氧代哌啶-1-基)环丁基]乙腈

向哌啶-4-酮盐酸盐水合物(154mg，1.00mmol，Aldrich，目录号151769)于乙腈(2mL，40mmol)中的混合物中添加DBU(225μL，1.50mmol)，继而添加亚环丁基乙腈(187mg，2.00mmol，使用诸如WO 2009/114512的文献中所公开的方法制备)。将所得混合物加热至70℃且搅拌过夜。接着将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。接着用水和盐水洗涤混合物。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。残余物(黄色油状物)未经进一步纯化即用于下一步中。C₁₁H₁₇N₂O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝193.1；实测值193.2。

步骤2：(1-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}环丁基)乙腈

向2-苯基环丙胺盐酸盐(36mg，0.21mmol)(反式，外消旋，Acros：目录号130470050，批号：A0295784)和[1-(4-氧代哌啶-1-基)环丁基]乙腈(41mg，0.21mmol)(来自步骤1的粗产物)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙酸(36μL，0.64mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌2小时。接着添加Na(OAc)₃BH(140mg，0.64mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，接着用饱和Na₂CO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物(反式，外消旋)。C₂₀H₂₈N₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝310.2；实测值310.2。

实施例2：

(1-甲基-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤1：3-(氰甲基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向哌啶-4-酮盐酸盐水合物(1.08g，7.00mmol)和3-(氰亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.04g，10.5mmol，使用如诸如WO 2009/114512的文献中所公开的类似方法制备)于乙腈(7mL)中的溶液中添加DBU(1.36mL，9.10mmol)。在室温下将所得混合物搅拌15分钟直至所有固体溶解为止。接着将所得溶液加热至70℃且搅拌48小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，接着用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。通过利用硅胶柱(用0％至7％的MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的产物(844mg，41％)。C₁₁H₁₆N₃O₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝238.1；实测值238.2。

步骤2：3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向2-苯基环丙胺盐酸盐(540mg，3.2mmol，Acros：目录号130470050，批号：A0295784)和3-(氰甲基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(937mg，3.19mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加乙酸(540μL，9.6mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌过夜，接着添加Na(OAc)₃BH(1.4g，6.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释且用饱和Na₂CO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至10％的MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需产物(1.07g，82％)。C₂₄H₃₅N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝411.3；实测值411.3。

步骤3：3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.07g，2.61mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DIEA(1.4mL，7.8mmol)，继而逐滴添加三氟乙酸酐(0.41mL，2.87mmol)。在0℃下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着过滤且浓缩。经硅胶柱(用0％至60％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需产物(922mg，70％)，该产物在静置时凝固，得到淡黄色固体。C₂₆H₃₄F₃N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝507.3；实测值507.4。

步骤4：N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺

向3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(922mg，1.82mmol)于DCM(7.2mL)中的溶液中添加TFA(2.80mL，36.4mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，接着用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至20％的MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需产物(700mg，95％)，该产物在静置时凝固，得到淡黄色固体。C₂₁H₂₆F₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝407.2；实测值407.2。

步骤5：N-{1-[3-(氰甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(24mg，0.059mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加甲醛(37重量％的水溶液，22μL，0.30mmol)，继而添加乙酸(10.μL，0.18mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加Na(OAc)₃BH(38mg，0.18mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用饱和Na₂CO₃溶液中和且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₂H₂₈F₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝421.2；实测值421.2。

步骤6：(1-甲基-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

将来自步骤5的粗产物溶解于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.15mL，0.30mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌1小时，冷却至室温，用乙腈稀释，接着过滤且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的产物。C₂₀H₂₉N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝325.2；实测值325.2。

实施例3：

(3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.049mmol，如实施例2步骤2中所述来制备)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在室温下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₁₉H₂₇N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝311.2；实测值311.2。

实施例4：

(1-苯甲基-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(24mg，0.059mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)于DCM(2mL)中的溶液中添加苯甲醛(30μL，0.29mmol)，继而添加乙酸(10μL，0.18mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加Na(OAc)₃BH(38mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，此时LC-MS指示反应完全。接着用饱和Na₂CO₃溶液中和混合物且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.15mL，0.30mmol)。在30℃下将所得混合物搅拌1.5小时，接着冷却至室温且用乙腈稀释。接着过滤混合物且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₃N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝401.3；实测值401.2。

实施例5：

3-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)丙酸

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(33mg，0.081mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)于乙腈(1mL)中的溶液中添加丙烯酸甲酯(36μL，0.40mmol)，继而添加DBU(12μL，0.081mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用水稀释且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.30mL，0.60mmol)。在30℃下将所得混合物搅拌1小时，接着用MeOH/乙腈稀释。接着过滤混合物且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₁N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝383.2；实测值383.3。

实施例6：

(1-乙酰基-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(22mg，0.054mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)于THF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(47μL，0.27mmol)，继而添加乙酰氯(7.7μL，0.11mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加MeOH(1.0mL)，继而添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.14mL，0.27mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，此时LC-MS指示反应完全，得到所需产物。用乙腈稀释反应混合物，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₂₉N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝353.2；实测值353.3。

实施例7：

(1-苯甲酰基-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(22mg，0.054mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)于THF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(47μL，0.27mmol)，继而添加苯甲酰氯(12μL，0.11mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加MeOH(1.0mL)，继而添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.14mL，0.27mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₁N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝415.2；实测值415.3。

实施例8：

3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20.mg，0.049mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)于THF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(43μL，0.25mmol)，继而添加氯甲酸甲酯(7.6μL，0.098mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1.5小时，接着添加MeOH(1.0mL)，继而添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.12mL，0.25mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₂₉N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝369.2；实测值369.3。

实施例9：

(1-(甲磺酰基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(20.mg，0.049mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)于THF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(43μL，0.25mmol)，继而添加甲磺酰氯(7.6μL，0.098mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1.5小时，接着添加MeOH(1.0mL)，继而添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.12mL，0.25mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₂₉N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝389.2；实测值389.2。

实施例10：

2-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)烟腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(23mg，0.056mmol，如实施例2步骤4中所述来制备)和2-氟烟腈(14mg，0.11mmol)于NMP(1.0mL，10.mmol)中的溶液中添加DIEA(39μL，0.23mmol)。将所得混合物加热至120℃且搅拌1小时，此时LC-MS指示反应完全，得到所需中间物。将反应混合物冷却至室温，接着添加MeOH(1.0mL)，继而添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.14mL，0.28mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2.5小时，接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈黄色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₂₅H₂₉N₆的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝413.2；实测值413.3。

实施例11：

3-氰基-4-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸

此化合物是使用与对于实施例10所述的程序类似的程序，用3-氰基-4-氟苯甲酸替代2-氟烟腈来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的化合物。C₂₇H₃₀N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝456.2；实测值456.3。

实施例12：

2-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈

此化合物是使用与对于实施例10所述的程序类似的程序，用2-氟苯甲腈替代2-氟烟腈来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的化合物。C₂₆H₃₀N₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝412.2；实测值412.3。

实施例13：

4-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反式-2-苯基环丙基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈

此化合物是使用与对于实施例10所述的程序类似的程序，用4-氟苯甲腈替代2-氟烟腈来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的化合物。C₂₆H₃₀N₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝412.2；实测值412.3。

实施例14：

[1-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)环丁基]乙腈

步骤1：3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(556mg，3.00mmol，Alfa Aesar：目录号H52794)和2-苯基环丙胺盐酸盐(600.mg，3.54mmol，反式，外消旋，J&W PharmLab：目录号20-0073S，批号：JW152-128A)于DCM(10mL)中的溶液中添加乙酸(510μL，9.0mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌过夜，接着添加Na(OAc)₃BH(1.9g，9.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着用DCM稀释，用饱和Na₂CO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的所需产物(513mg，57％)。C₁₄H₁₉N₂O₂的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝247.1；实测值247.2。

步骤2：3-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(513mg，1.70mmol，步骤1中所制备)于DCM(5mL，80mmol)中的溶液中添加DIEA(890μL，5.1mmol)，继而逐滴添加氯甲酸烯丙酯(234μL，2.20mmol)。在室温下将所得混合物搅拌40分钟，接着用水淬灭且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至60％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的所需产物(632mg，96％)。C₂₂H₃₁N₂O₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝387.2；实测值387.2。

步骤3：(氮杂环丁烷-3-基甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯

向3-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(632mg，1.64mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，接着用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₁₇H₂₃N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝287.2；实测值287.2。

步骤4：({1-[1-(氰甲基)环丁基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯

向(氮杂环丁烷-3-基甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯(48mg，0.17mmol)和亚环丁基乙腈(31mg，0.34mmol，使用诸如WO 2009/114512的文献中所公开的方法制备)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加DBU(10μL，0.08mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至10％的MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需产物(26mg，41％)。C₂₃H₃₀N₃O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝380.2；实测值380.2。

步骤5：[1-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)环丁基]乙腈

将({1-[1-(氰甲基)环丁基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯(26mg，0.068mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(4mg，0.003mmol)于THF(3mL)中的混合物脱气，接着再用氮气填充。接着添加N-乙基乙胺(71μL，0.68mmol)。将所得混合物加热至85℃且搅拌2小时，此时LS-MS指示反应完全。将混合物冷却至室温，接着用乙腈稀释，过滤且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的所需产物。C₁₉H₂₆N₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝296.2；实测值296.2。

实施例15：

(1'-(乙磺酰基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}-1,3'-双氮杂环丁烷-3'-基)乙腈

此化合物是使用与对于实施例14所述的程序类似的程序，在步骤4中用[1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙腈(使用诸如WO 2009/114512的文献中所公开的类似条件来制备)替代亚环丁基乙腈来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的化合物。C₂₀H₂₉N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝389.2；实测值389.2。

实施例16：

[4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

步骤1：4-(氰甲基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

此化合物是使用与对于实施例14所述的程序类似的程序，在步骤4中用4-(氰亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(使用诸如WO 2008/064157的文献中所公开的类似条件来制备)替代亚环丁基乙腈来制备，且在60℃下进行步骤4中的反应48小时。C₂₅H₃₇N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝425.3；实测值425.3。

步骤2：[4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

将来自步骤1的粗产物溶解于DCM(1mL)中，接着添加TFA(1mL)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于MeOH中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₂₉N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝325.2；实测值325.2。

实施例17：

[1-甲基-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

步骤1：3-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(187mg，0.618mmol，如实施例14步骤1中所述来制备)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.431mL，3.09mmol)，继而逐滴添加三氟乙酸酐(114μL，0.804mmol)。在0℃下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着用饱和NaHCO₃溶液淬灭且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。经硅胶柱(用0％至60％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需产物(228mg，93％)。C₁₆H₁₈F₃N₂O₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝343.1；实测值343.2。

步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺

向3-{[(反式-2-苯基环丙基)-(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(228mg，0.572mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在室温下将所得淡黄色溶液搅拌1小时，接着浓缩。残余物(TFA盐)未经进一步纯化即用于下一步中。C₁₅H₁₈F₃N₂O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝299.1；实测值299.2。

步骤3：4-(氰甲基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(TFA盐：0.93g，2.2mmol)、4-(氰亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，2.2mmol，使用诸如WO 2008/064157的文献中所公开的类似条件来制备)于乙腈(5mL)中的溶液中添加DBU(0.7mL，4mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含乙酸乙酯的己烷(0％-50％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(95mg，8％)。C₂₇H₃₆F₃N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝521.3；实测值521.2。

步骤4：N-({1-[4-(氰甲基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺

向4-(氰甲基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.18mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₂H₂₈F₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝421.2；实测值421.2。

步骤5：[1-甲基-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

向N-({1-[4-(氰甲基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(TFA盐，10mg，0.02mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加10.0M甲醛水溶液(10μL，0.1mmol)，继而添加乙酸(5.8μL，0.10mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.10mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着添加MeOH(1mL)和2N NaOH水溶液(0.2mL)。在40℃下搅拌反应混合物1小时，接着冷却至室温，过滤且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到所需产物。C₂₁H₃₁N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝339.3；实测值339.3。

实施例18：

[1-乙酰基-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

向N-({1-[4-(氰甲基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(TFA盐，如对于实施例17步骤4所述来制备：9mg，0.02mmol)和DIEA(8.8μL，0.05mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加乙酸酐(3.2μL，0.034mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着添加1N NaOH水溶液(0.5mL)和MeOH(1mL)。在室温下搅拌所得混合物1小时，接着通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到所需产物。C₂₂H₃₁N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝367.2；实测值367.3。

实施例19：

[1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

此化合物是通过使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用4-氟-苯甲酰氯替代乙酸酐来制备。C₂₇H₃₂FN₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.3；实测值447.3。

实施例20：

[1-(甲磺酰基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈

此化合物是通过使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用甲磺酰氯替代乙酸酐来制备。C₂₁H₃₁N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝403.2；实测值403.2。

实施例21：

[4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]乙腈

此化合物是通过使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用苯磺酰氯替代乙酸酐来制备。C₂₆H₃₃N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝465.2；实测值465.2。

实施例22：

4-(氰甲基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯

此化合物是通过使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用氯甲酸乙酯替代乙酸酐来制备。C₂₃H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝397.3；实测值397.2。

实施例23：

4-(氰甲基)-N,N-二甲基-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

此化合物是使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用N,N-二甲基氨甲酰氯替代乙酸酐来制备。C₂₃H₃₄N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝396.3；实测值396.3。

实施例24：

4-(氰甲基)-N-异丙基-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

此化合物是通过使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用2-异氰酸根合丙烷替代乙酸酐来制备。C₂₄H₃₆N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝410.3；实测值410.3。

实施例25：

4-(氰甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

此化合物是通过使用与对于实施例18的合成所述的程序类似的程序，用1-氟-4-异氰酸根合苯替代乙酸酐来制备。C₂₇H₃₃FN₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝462.3；实测值462.2。

实施例26：

(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}-1,3'-双氮杂环丁烷-3'-基)乙腈

步骤1：3'-(氰甲基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1,3'-双氮杂环丁烷-1'-甲酸叔丁酯

向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(30mg，0.07mmol，如对于实施例17步骤2所述来制备)、3-(氰亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.14mmol，使用诸如WO 2009/114512的文献中所公开的类似方法制备)于乙腈(1.0mL)中的溶液中添加DBU(20μL，0.1mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用EtOAc稀释混合物，接着用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₅H₃₂F₃N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝493.2；实测值493.2。

步骤2：(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}-1,3'-双氮杂环丁烷-3'-基)乙腈

向来自步骤1的粗产物于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(0.5mL)。在30℃下将所得混合物搅拌1小时，接着冷却至室温且浓缩。将残余物溶解于DCM中，接着过滤且浓缩。接着将残余物溶解于DCM(1mL)中且添加TFA(1mL)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₁₈H₂₅N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝297.2；实测值297.2。

实施例27：

4-(3'-(氰甲基)-3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}-1,3'-双氮杂环丁烷-1'-基)-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺

向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺TFA盐(25mg，0.061mmol，如对于实施例17步骤2所述来制备)和4-[3-(氰亚甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(24mg，0.070mmol，使用诸如WO 2012/177606的文献中所公开的类似方法来制备)于乙腈(1.0mL)中的溶液中添加DBU(12mg，0.08mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加2N NaOH(1mL)和MeOH(1mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着过滤且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到所需产物。C₂₈H₃₁F₅N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝548.2；实测值548.2。

实施例28：

N-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-反式-2-苯基环丙胺

向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺TFA盐(30mg，0.07mmol，如对于实施例17步骤2所述来制备)和1-甲基-4-哌啶酮(11mg，0.10mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加乙酸(17μL，0.30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着添加Na(OAc)₃BH(64mg，0.30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着添加2N NaOH水溶液(0.5mL)和MeOH(1mL)。在40℃下将所得混合物搅拌1小时，接着冷却至室温，过滤且通过RP-HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到所需产物。C₁₉H₃₀N₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝300.2；实测值300.2。

实施例29：

反式-2-苯基-N-{[1-(1-苯基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}环丙胺

此化合物是使用与对于实施例28的合成所述的程序类似的程序，用1-苯基哌啶-4-酮替代1-甲基-4-哌啶酮来制备。C₂₄H₃₂N₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝362.3；实测值362.2。

实施例30：

1-苯基-4-(3-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲腈

此化合物是使用与对于实施例28的合成所述的程序类似的程序，用4-氧代-1-苯基环己烷甲腈(Lancaster，目录号5281)替代1-甲基-4-哌啶酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化产物，得到对应于反式环己基和顺式环己基的两种异构体。C₂₆H₃₂N₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝386.3；

异构体(I)：LC-MS(pH＝2，乙腈/水+TFA)：实测值m/z＝386.2；滞留时间＝1.45分钟

异构体(II)：LC-MS(pH＝2，乙腈/水+TFA)：实测值m/z＝386.2；滞留时间＝1.55分钟

实施例31：

[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

步骤1：{1-(乙磺酰基)-3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

向4-哌啶甲醇(60mg，0.5mmol)和[1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙腈(110mg，0.60mmol，使用诸如WO 2009/114512的文献中所公开的类似条件制备)于乙腈(1.0mL)中的溶液中添加DBU(20μL，0.1mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着用DCM稀释，用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤，且接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含MeOH的DCM(0％-8％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₁₃H₂₄N₃O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝302.2；实测值302.1。

步骤2：[1-(乙磺酰基)-3-(4-甲酰基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向{1-(乙磺酰基)-3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(200mg，0.66mmol)于二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(420mg，1.0mmol)。使反应混合物处于室温下3小时，接着添加饱和Na₂S₂O₃水溶液且搅拌10分钟。用DCM稀释混合物，用1NNaOH、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤，且接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含MeOH的DCM(0％-8％)洗脱)纯化残余物。C₁₃H₂₂N₃O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝300.1；实测值300.1。

步骤3：[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向[1-(乙磺酰基)-3-(4-甲酰基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈(15.0mg，0.050mmol)和2-苯基环丙胺(10.0mg，0.075mmol，反式，外消旋，Acros：目录号130470050)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加乙酸(4.3μL，0.075mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着用DCM稀释且用饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。C₂₂H₃₃N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝417.2；实测值417.1。

实施例32：

[1-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙腈

步骤1：{1-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙腈

向4-哌啶甲醇(230mg，2.0mmol)和亚环丁基乙腈(280mg，3.0mmol，使用诸如WO 2009/114512的文献中所公开的方法来制备)于乙腈(2.0mL)中的溶液中添加DBU(90μL，0.6mmol)。在65℃下搅拌反应混合物过夜。将混合物冷却至室温，接着用DCM稀释，且用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤，且接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含MeOH的DCM(0％-8％)洗脱)纯化残余物。C₁₂H₂₁N₂O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝209.2；实测值209.2。

步骤2：[1-(4-甲酰基哌啶-1-基)环丁基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例31步骤2的合成所述的程序类似的程序，以{1-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙腈为起始物来制备。C₁₂H₁₉N₂O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝207.1；实测值207.1。

步骤3：[1-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙腈

该化合物是通过使用与对于实施例31步骤3的合成所述的程序类似的程序，以[1-(4-甲酰基哌啶-1-基)环丁基]乙腈为起始物来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₀N₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝324.2；实测值324.3。

实施例33：

[3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

步骤1：4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(430mg，2.0mmol)和反式-2-苯基环丙胺(0.35g，2.6mmol，Acros：目录号130470050)于DCM(9mL)中的溶液中添加乙酸(0.17mL，3.0mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.0mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1小时。用DCM稀释混合物，用1N NaOH、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤，且接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含MeOH的DCM(0％-10％)洗脱)纯化残余物。C₁₆H₂₃N₂O₂的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝275.2；实测值275.2。

步骤2：4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下将氯甲酸烯丙酯(0.23mL，2.2mmol)添加至4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.59g，1.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)于DCM(9.0mL)中的溶液中，且接着在室温下将反应混合物搅拌1小时。用DCM稀释混合物，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-20％)洗脱)纯化残余物。C₂₄H₃₄N₂NaO₄的LC-MS计算值(M+Na)⁺:m/z＝437.2；实测值437.3。

步骤3：(反式-2-苯基环丙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸烯丙酯

向4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(225.0mg，0.5428mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4.0M氯化氢的二噁烷溶液(2mL)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。将残余物溶解于DCM中，用1N NaOH和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤，且接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含甲醇的DCM(0％-10％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₁₉H₂₇N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝315.2；实测值315.2。

步骤4：3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(氰甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(反式-2-苯基环丙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸烯丙酯(80.0mg，0.254mmol)和3-(氰亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.30mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加DBU(10μL，0.08mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着用DCM稀释，用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的DCM(0％-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₂₉H₄₁N₄O₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝509.3；实测值509.3。

步骤5：({1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯

向3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(氰甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.1966mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加4.0M氯化氢的二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.3。

步骤6：[3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

在85℃下在氮气下将({1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯(30.1mg，0.0736mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8.5mg，0.0074mmol)和N,N-二乙胺(0.0761mL，0.736mmol)于THF(1.0mL)中的混合物搅拌2小时，接着冷却至室温且过滤。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化滤液，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₂₉N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝325.2；实测值325.3。

实施例34

2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈

步骤1：({1-[3-(氰甲基)-1-(3-氰基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯

向({1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯(25.0mg，0.0612mmol，如实施例33步骤5中所述来制备)和2-氟烟腈(15mg，0.12mmol)于NMP(0.6mL)中的溶液中添加DIEA(43μL，0.24mmol)。在120℃下将反应混合物搅拌2小时，接着冷却至室温，且用二氯甲烷稀释。接着用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤混合物。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₃₀H₃₅N₆O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝511.3；实测值511.3。

步骤2：2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈

将来自步骤1的粗产物溶解于THF(0.5mL)中，且接着添加二乙胺(60μL)，继而添加Pd(PPh₃)₄(10mg)。将容纳所得混合物的容器抽真空，接着用氮气填充且在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₁N₆的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.3；实测值427.3。

实施例35

4-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-异丙基苯甲酰胺

此化合物是使用与对于实施例34的合成所述的程序类似的程序，在步骤1中用2,4,5-三氟-N-异丙基苯甲酰胺替代2-氟烟腈来制备。C₃₀H₃₈F₂N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝522.3；实测值522.4。

实施例36

{3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

此化合物是使用与对于实施例34的合成所述的程序类似的程序，在步骤1中用2-氟-3-(三氟甲基)吡啶替代2-氟烟腈来制备。C₂₆H₃₁F₃N₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝470.3；实测值470.2。

实施例37

{3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

此化合物是使用与对于实施例34的合成所述的程序类似的程序，在步骤1中用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代2-氟烟腈来制备。C₂₆H₃₁F₃N₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝470.3；实测值470.2。

实施例38

2-氯-6-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈

此化合物是使用与对于实施例34的合成所述的程序类似的程序，在步骤1中用2-氯-6-氟苯甲腈替代2-氟烟腈来制备。C₂₇H₃₁ClN₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝460.2；实测值460.1。

实施例39

2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈

此化合物是使用与对于实施例34的合成所述的程序类似的程序，在步骤1中用2-氟苯甲腈替代2-氟烟腈来制备。C₂₇H₃₂N₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝426.3；实测值426.3。

实施例40

4-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈

此化合物是使用与对于实施例34的合成所述的程序类似的程序，在步骤1中用2-氟苯甲腈替代4-氟烟腈来制备。C₂₇H₃₂N₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝426.3；实测值426.3。

实施例41

3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯

在0℃下将氯甲酸甲酯(7.6μL，0.098mmol)添加至({1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯(20.0mg，0.0490mmol，如实施例33步骤5中所述来制备)和三乙胺(27μL，0.20mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着用DCM稀释且用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于THF(0.5mL)中，且接着添加二乙胺(60μL)，继而添加Pd(PPh₃)₄(10mg)。将容纳所得混合物的容器抽真空，接着用氮气填充且在80℃下将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₁N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝383.2；实测值383.3。

实施例42

3-(氰甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用2,4-二氟-1-异氰酸根合苯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₂F₂N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝480.3；实测值480.3。

实施例43

N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(氰甲基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用1-氯-2-氟-3-异氰酸根合苯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₂ClFN₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝496.2；实测值496.2。

实施例44

[1-(3,5-二氟苯甲酰基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用3,5-二氟苯甲酰氯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₁F₂N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝465.2；实测值465.2。

实施例45

[1-苯甲酰基-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用苯甲酰氯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝429.3；实测值429.2。

实施例46

[1-(2-氟苯甲酰基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用2-氟苯甲酰氯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₂FN₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.3；实测值447.3。

实施例47

[1-(3-氟苯甲酰基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用3-氟苯甲酰氯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₂FN₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.3；实测值447.3。

实施例48

[1-(4-氟苯甲酰基)-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例41的合成所述的程序类似的程序，用4-氟苯甲酰氯替代氯甲酸甲酯来制备。C₂₇H₃₂FN₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.3；实测值447.3。

实施例49

[1-甲基-3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向({1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸烯丙酯(20.0mg，0.0490mmol，如实施例33步骤5中所述来制备)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加7.0M甲醛的水溶液(2.7μL，0.019mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.076mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌1小时，接着用DCM稀释，且用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着过滤且浓缩。将残余物溶解于THF(0.5mL)中，且接着添加二乙胺(60uL)，继而添加Pd(PPh₃)₄(10mg)。将容纳混合物的容器抽真空，接着用氮气填充，接着在80℃下将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₁N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝339.3；实测值339.3。

实施例50

[3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

步骤1：3-(2-叔丁氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(Aldrich，目录号348333：1.1g，4.6mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加1.0M叔丁醇钾的THF溶液(4.6mL，4.6mmol)。使所得混合物升温至室温且搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，接着添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，目录号696315：0.6g，4mmol)于THF(5mL)中的溶液。使混合物升温至室温，搅拌过夜，接着用乙酸乙酯稀释，且用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₆H₈NO₄的LC-MS计算值(M-2^tBu+3H)⁺:m/z＝158.0；实测值158.1。

步骤2：3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(反式-2-苯基环丙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸烯丙酯(80.0mg，0.254mmol，如实施例33步骤3中所述来制备)和3-(2-叔丁氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.30mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加DBU(10μL，0.08mmol)。在65℃下将所得混合物搅拌过夜，接着冷却至室温，用DCM稀释，用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-30％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₃₃H₅₀N₃O₆的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝584.4；实测值584.3。

步骤3：[3-(4-{[(反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

将四(三苯基膦)钯(0)(8.5mg)添加至3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(43.0mg，0.0736mmol)和二乙胺(0.0761mL，0.736mmol)于THF(1.0mL)中的混合物中。将容纳所得混合物的容器抽真空，接着用氮气填充且在85℃下将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，接着浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(0.5mL)中，接着添加TFA(0.5mL)。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₃₀N₃O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝344.2；实测值344.2。

实施例51

N-甲基-2-(3-(4-((反式-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺

步骤1：[3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

向3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.10g，0.17mmol，如实施例50步骤2中所述来制备)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。在室温下将所得混合物搅拌5小时，接着浓缩。将残余物溶解于THF(4mL)/水(1mL)中，接着添加二碳酸二叔丁酯(56mg，0.26mmol)和碳酸钠(73mg，0.68mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用水稀释且用乙醚萃取。接着通过添加冷1N HCl将水相酸化，且接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经Na₂SO₄干燥，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₉H₄₂N₃O₆的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝528.3；实测值528.3。

步骤2：3-(4-(((烯丙氧基羰基)(反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向[3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反式-2-苯基环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(20.0mg，0.0379mmol)和BOP(27mg，0.060mmol)于DMF(0.9mL)中的溶液中添加2.0M甲胺的THF溶液(0.4mL，0.7mmol)，继而添加三乙胺(36.6μL，0.263mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₃₀H₄₅N₄O₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝541.3；实测值541.3。

步骤3：N-甲基-2-(3-(4-((反式-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺

将来自步骤2的粗产物溶解于THF(1.0mL)中，接着添加Pd(PPh₃)₄(10.0mg)，继而添加二乙胺(0.1mL)。将容纳混合物的容器抽真空，再用氮气填充，且在80℃下将混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，接着浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(0.5mL)中，接着添加TFA(0.5mL)。在室温下将混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝357.3；实测值357.3。

实施例52

N,N-二甲基-2-(3-(4-((反式-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺

此化合物是使用与对于实施例51的合成所述的程序类似的程序，在步骤2中用N,N-二甲胺替代甲胺来制备。C₂₂H₃₅N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝371.3；实测值371.3。

实施例53

{1-[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

步骤1：4-(4-氟苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在-78℃下向N,N-二异丙基胺(4.9mL，35mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中，14mL，35mmol)。使所得混合物升温至-20℃且搅拌10分钟，接着冷却至-78℃且缓慢添加哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(AstaTech，目录号B56857：6.08g，25.0mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至-40℃且搅拌1小时。接着将混合物冷却至-78℃且添加α-溴-4-氟甲苯(4.9mL，40.mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着用饱和NH₄Cl淬灭，使其升温至室温且用乙醚稀释。接着用水、盐水洗涤混合物，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(6.5g，74％)。C₁₅H₁₉FNO₄的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝296.1；实测值296.1。

步骤2：4-(4-氟苯甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-(4-氟苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(6.5g，18mmol)于四氢呋喃(90mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH₄(1M THF溶液，24mL，24mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着添加水(0.9mL)，继而添加NaOH(15重量％于水中，0.9mL)和水(0.9mL)。将混合物搅拌20分钟，接着过滤且用THF洗涤。浓缩滤液且残余物(5.8g，97％)未经进一步纯化即用于下一步中。C₁₄H₁₉FNO₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝268.1；实测值268.1。

步骤3：4-(4-氟苯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下经10分钟将二甲亚砜(4.3mL，60.mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液添加至乙二酰氯(2.6mL，30mmol)于二氯甲烷中的溶液中且接着经25分钟使所得混合物升温至-60℃。缓慢添加4-(4-氟苯甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2g，16mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液，且接着经30分钟使其升温至-45℃。接着添加N,N-二异丙基乙胺(21mL，120mmol)且经15分钟使混合物升温至0℃。将混合物倾倒于冷1N HCl水溶液中且接着用乙醚萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.3g，83％)。C₁₄H₁₇FNO₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝266.1；实测值266.1。

步骤4：4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-氟苯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.2g，13mmol)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.96g，14.7mmol)(使用如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4429中所述的程序来制备)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加乙酸(1.1mL，20.mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.7g，27mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，接着用二氯甲烷稀释，用1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含MeOH的DCM(0％-6％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(5.0g，87％)。C₂₇H₃₆FN₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝439.3；实测值439.2。

步骤5：4-(4-氟苯甲基)-4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基-(三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下将三氟乙酸酐(2.08mL，14.7mmol)添加至4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，9.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.3mL，24mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，接着用乙醚稀释，且用1N HCl、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-30％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.6g，88％)。C₂₅H₂₇F₄N₂O₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝479.2；实测值479.2。

步骤6：2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺

将氯化氢(4M于1,4-二噁烷中，20mL，80mmol)添加至4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g，8.6mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₄H₂₇F₄N₂O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝435.2；实测值435.2。

步骤7：亚环丁基乙酸叔丁酯

在0℃下向氢化钠(1.2g，30mmol)于四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中添加(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(6.8g，27mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着添加环丁酮(1.0g，14mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用饱和NaHCO₃水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经Na₂SO₄干燥，过滤，接着浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-10％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(2.0g，84％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.50-5.46(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.84-2.76(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.46(s,9H)。

步骤8：[1-(4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯

将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(57μL，0.38mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(步骤6：110.mg，0.25mmol)和亚环丁基乙酸叔丁酯(64mg，0.38mmol)于乙腈(0.6mL，10mmol)中的混合物中。在65℃下将所得混合物搅拌3天，接着冷却至室温且浓缩。通过硅胶柱快速色谱(用含EtOAc的己烷(0％-20％)洗脱)纯化残余物，得到所需产物(90mg，59％)。C₃₄H₄₃F₄N₂O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝603.3；实测值603.3。

步骤9：{1-[4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

将三氟乙酸(0.5mL)添加至[1-(4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯(22.0mg，0.0364mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌4小时，接着浓缩。将残余物溶解于THF/甲醇(0.3/0.3mL)中，且接着添加NaOH(1N水溶液，1.0mL)。在40℃下将混合物搅拌2小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₈H₃₆FN₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝451.3；实测值451.3。

实施例54

{1-[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

步骤1：4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在-40℃下向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(AstaTech，目录号B56857：2.43g，10.0mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加二异丙氨基锂(2M THF溶液，5.8mL，12mmol)。在-40℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着添加氯甲基甲醚(1.2mL，16mmol)。在-40℃下将反应混合物搅拌1小时，接着用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，且使其升温至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(含0％至20％EtOAc的己烷)纯化粗物质，得到所需产物(2.6g，90％)。C₉H₁₈NO₃的LC-MS计算值(M-Boc+2H)⁺:m/z＝188.1；实测值188.1。

步骤2：4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.3g，8.0mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH₄(1M THF溶液，10.mL，10.mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着通过添加水(0.1mL)、NaOH(15重量％水溶液，0.1mL)和水(0.1mL)淬灭。将混合物搅拌10分钟，接着过滤且用THF洗涤。浓缩滤液且残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₉H₁₈NO₄的LC-MS计算值(M-tBu+2H)⁺:m/z＝204.1；实测值204.1。

步骤3：4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下经10分钟将于二氯甲烷(2mL)中的二甲亚砜(1.7mL，24mmol)添加至乙二酰氯(1.0mL，12mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。经25分钟使所得混合物升温至-60℃，接着缓慢添加4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，6.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。经30分钟使混合物升温至-45℃，接着添加三乙胺(6.7mL，48mmol)。经15分钟使混合物升温至0℃。接着将反应混合物倾倒于冷1N HCl水溶液中且用乙醚萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.3g，84％)。C₈H₁₆NO₂的LC-MS计算值(M-Boc+2H)⁺:m/z＝158.1；实测值158.1。

步骤4：4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下将4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，5.0mmol)、乙酸(0.43mL，7.5mmol)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(699mg，5.25mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，10.mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至8％甲醇的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.7g，91％)。C₂₂H₃₅N₂O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝375.3；实测值375.2。

步骤5：4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-(三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下将三氟乙酸酐(0.96mL，6.8mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.1mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.8g，84％)。C₁₉H₂₆F₃N₂O₂的LC-MS计算值(M-Boc+2H)⁺:m/z＝371.2；实测值371.1。

步骤6：2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺

将4.0M氯化氢的二噁烷溶液(7mL，28mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，3.8mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₁₉H₂₆F₃N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝371.2；实测值371.2。

步骤7：[1-(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸甲酯

将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(40.μL，0.26mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(65.mg，0.17mmol)和亚环丁基乙酸甲酯(SynChem，目录号SC-25429：33mg，0.26mmol)于乙腈(0.4mL)中的混合物中。在65℃下将所得混合物搅拌3天，接着冷却至室温，用二氯甲烷稀释，接着用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至50％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₂₆H₃₆F₃N₂O₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝497.3；实测值497.2。

步骤8：{1-[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

向[1-(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸甲酯(60.0mg，0.12mmol)于MeOH/THF(0.5/0.5mL)中的溶液中添加1N NaOH(1mL)。在40℃下将所得混合物搅拌6小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₅N₂O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝387.3；实测值387.3。

实施例55

{1-[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

步骤1：4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下将4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(Synnovator，目录号PBN2011767：2.50g，11.0mmol)、乙酸(0.94mL，16mmol)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.54g，11.5mmol)于1,2-二氯乙烷(40mL)中的混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.7g，22mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至8％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(3.4g，90％)。C₂₁H₃₃N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝345.3；实测值345.2。

步骤2：4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下将三氟乙酸酐(0.96mL，6.8mmol)添加至4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.1mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.8g，90％)。C₁₉H₂₄F₃N₂O₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝385.2；实测值385.2。

步骤3：2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-乙酰胺

向4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)-氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.4mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加氯化氢(4M 1,4-二噁烷溶液，6mL，24mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₁₈H₂₄F₃N₂O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝341.2；实测值341.2。

步骤4：[1-(4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]-甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯

将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(40μL，0.26mmol)添加至2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(60.0mg，0.176mmol)和亚环丁基乙酸叔丁酯(实施例53步骤7：44mg，0.26mmol)于乙腈(0.4mL)中的混合物中。在65℃下将所得混合物搅拌3天，接着冷却至室温，且用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至30％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(60mg，67％)。C₂₈H₄₀F₃N₂O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝509.3；实测值509.3。

步骤5：{1-[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

向[1-(4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯(60mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在室温下将所得混合物搅拌4小时，接着浓缩。将残余物溶解于甲醇/THF(0.5/0.5mL)中，接着添加NaOH(15重量％水溶液，0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₃N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝357.3；实测值357.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.33-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,2H),3.16-2.97(m,6H),2.96-2.89(m,1H),2.83(s,2H),2.48-2.42(m,3H),2.30-2.20(m,2H),1.90-1.75(m,4H),1.75-1.65(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.32-1.21(m,1H),1.10(s,3H)。

实施例56

N,N-二甲基-2-{1-[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酰胺

向{1-[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸(实施例55：9.0mg，0.025mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(21mg，0.04mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中添加二甲胺(2M THF溶液，0.2mL，0.5mmol)，继而添加三乙胺(24.μL，0.17mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₈N₃O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝384.3；实测值384.3。

实施例57

N-甲基-2-{1-[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酰胺

此化合物是使用与对于实施例56的合成所述的程序类似的程序，用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₆N₃O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝370.3；实测值370.3。

实施例58

[1-(甲磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

步骤1：3-(氰甲基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向哌啶-4-酮盐酸盐水合物(Aldrich，目录号151769：1.54g，10.0mmol)和3-(氰亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(使用诸如WO 2012/177606的文献中所公开的类似方法来制备：2.33g，12.0mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.94mL，13.0mmol)。将所得混合物加热至75℃且搅拌两天，接着冷却至室温，且用EtOAc稀释，接着用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至60％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(2.26g，77％)。C₁₁H₁₆N₃O₃的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝238.1；实测值238.2。

步骤2：3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(2.16g，16.2mmol)(使用如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4429中所述的程序来制备)和3-(氰甲基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.77g，16.2mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加乙酸(1.85mL，32.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌7小时，接着逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.3g，48.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着冷却至0℃且用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。用DCM萃取混合物。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至10％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(5.62g，84％)。C₂₄H₃₅N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝411.3；实测值411.3。

步骤3：3-(氰甲基)-3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.62g，13.7mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(5.96mL，34.2mmol)，继而添加三氟乙酸酐(2.90mL，20.5mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，接着用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。经Na₂SO₄干燥有机层且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至60％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(5.66g，82％)。C₂₆H₃₄F₃N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝507.3；实测值507.2。

步骤4：N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺

在0℃下向来自步骤3的产物(5.66g)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10.5mL)。在室温下将所得黄色溶液搅拌过夜，接着浓缩。将残余物溶解于50mL DCM中，接着冷却至0℃且用饱和NaHCO₃水溶液中和。经Na₂SO₄干燥有机层且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.32g)。C₂₁H₂₆F₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝407.2；实测值407.2。

步骤5：N-{1-[3-(氰甲基)-1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺

在0℃下向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(2.00g，4.92mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.57mL，14.8mmol)，继而添加甲磺酰氯(0.57mL，7.38mmol)。在0℃下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着用DCM稀释且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至50％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(2.13g，89％)。C₂₂H₂₈F₃N₄O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝485.2；实测值485.1。

步骤6：[1-(甲磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向来自步骤5的产物(2.13g)于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M水溶液，12mL，24mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物。经Na₂SO₄干燥有机层且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至10％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(1.48g)，通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)将其进一步纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₂₉N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝389.2；实测值389.2。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ9.07(br,2H),7.33-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.91-3.81(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.29-3.17(m,1H),3.02(s,3H),3.00-2.92(m,3H),2.86-2.75(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.48-1.38(m,1H),1.37-1.28(m,1H)。

实施例59

[1-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：50.0mg，0.123mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加甲醛(37重量％水溶液，46μL，0.62mmol)，继而添加乙酸(21μL，0.37mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.37mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用饱和Na₂CO₃水溶液中和且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(0.31mL，0.62mmol)。在30℃下将所得混合物搅拌5小时，接着冷却至室温且用DCM稀释。用水和盐水洗涤混合物。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₂₉N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝325.2；实测值325.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.33-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,2H),4.31-4.11(m,2H),3.98-3.78(m,2H),3.32-3.18(m,1H),3.08-2.94(m,3H),2.94-2.76(m,5H),2.47-2.38(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.66-1.51(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.39-1.29(m,1H)。

实施例60

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例58步骤2：20mg)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于乙腈中，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₁₉H₂₇N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝311.2；实测值311.2。

实施例61

[3-(4-{[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例60的合成所述的程序类似的程序，用(1S,2R)-2-苯基环丙胺(使用如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4429中所述的程序来制备)替代(1R,2S)-2-苯基环丙胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₁₉H₂₇N₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝311.2；实测值311.2。

实施例62

[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例58的合成所述的程序类似的程序来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₁N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝403.2；实测值403.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(br,2H),7.33-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.31-3.17(m,1H),3.13(q,J＝7.3Hz,2H),3.02-2.91(m,3H),2.82-2.70(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.25-2.13(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.62-1.47(m,2H),1.46-1.38(m,1H),1.37-1.30(m,1H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例63

3-(氰甲基)-N,N-二甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

此化合物是使用与对于实施例58的合成所述的程序类似的程序，在步骤5中用二甲基胺磺酰氯替代甲磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₂N₅O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝418.2；实测值418.2。

实施例64

3-(氰甲基)-N-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

此化合物是使用与对于实施例58的合成所述的程序类似的程序，在步骤5中用甲基胺磺酰氯替代甲磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₃₀N₅O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝404.2；实测值404.2。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.37-7.29(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19-7.12(m,2H),3.81(d,J＝8.1Hz,2H),3.63(d,J＝8.5Hz,2H),3.38-3.22(m,1H),2.89-2.76(m,5H),2.67(s,3H),2.60-2.48(m,1H),2.38-2.24(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.78-1.62(m,2H),1.63-1.51(m,1H),1.42-1.29(m,1H)。

实施例65

3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

在0℃下向异氰酸氯磺酰酯(86μL，0.98mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加叔丁醇(94μL，0.98mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌10分钟，接着使其升温至室温且搅拌1小时。接着将混合物添加至N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：100.mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(210μL，1.2mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，接着使其升温至室温且搅拌2小时。用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应混合物，接着用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，接着添加三氟乙酸(1.5mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(1.8mL，3.7mmol)，继而添加甲醇(2.0mL)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到呈白色粉末状的所需产物。C₁₉H₂₈N₅O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝390.2；实测值390.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.23-7.18(m,2H),7.12-7.06(m,1H),7.02-6.98(m,2H),6.94(s,2H),3.68-3.62(m,2H),3.50-3.45(m,2H),2.94(s,2H),2.64-2.55(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.21-2.11(m,3H),1.81-1.70(m,3H),1.30-1.18(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。

实施例66

[1-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

步骤1：3-(2-叔丁氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下将1.0M叔丁醇钾的THF溶液(20.0mL，20.0mmol)添加至(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(5.00g，19.8mmol)于四氢呋喃(22.0mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌30分钟，接着冷却至0℃且添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.83g，16.5mmol)于10mL THF中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至20％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(4.46g，定量)。

步骤2：3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向哌啶-4-酮盐酸盐水合物(922mg，6.00mmol)于乙腈(5.0mL)中的混合物中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.08mL，7.20mmol)，继而添加3-(2-叔丁氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1080mg，4.00mmol)。将所得混合物加热至75℃且搅拌2天。将混合物冷却至室温，接着用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至60％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(424mg，29％)。C₁₉H₃₃N₂O₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝369.2；实测值369.2。

步骤3：3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(173mg，1.30mmol)和3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(479mg，1.30mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加乙酸(150μL，2.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(550mg，2.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至10％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(512mg，81％)。C₂₈H₄₄N₃O₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝486.3；实测值486.4。

步骤4：3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(497mg，1.02mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(530μL)，继而添加三氟乙酸酐(190μL，1.3mmol)。在0℃下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着用饱和NaHCO₃溶液淬灭。用DCM萃取所得混合物。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至60％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(583mg，98％)。C₃₀H₄₃F₃N₃O₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝582.3；实测值582.3。

步骤5：(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸二盐酸盐

向来自步骤4的产物于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着浓缩，得到淡黄色固体(548mg)，其未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₁H₂₇F₃N₃O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝426.2；实测值426.1。

步骤6：[1-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

向(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸二盐酸盐(30.mg，0.060mmol)于二氯甲烷(2mL，30mmol)中的溶液中添加甲醛(37重量％水溶液，22μL，0.30mmol)，继而添加乙酸(10.μL，0.18mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，继而添加甲醇(1.0mL)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₃₀N₃O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝344.2；实测值344.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.33-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),4.40-4.28(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.84-3.70(m,1H),3.31-3.17(m,1H),3.03-2.75(m,6H),2.74-2.59(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.18-2.08(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.65-1.49(m,2H),1.50-1.40(m,1H),1.38-1.25(m,1H)。

实施例67

[1-乙基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是使用与对于实施例66的合成所述的程序类似的程序，用乙醛(5M THF溶液)替代甲醛来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₂N₃O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝358.2；实测值358.2。

实施例68

N,N-二甲基-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)环丁基]乙酰胺

步骤1：[1-(4-氧代哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯

向哌啶-4-酮盐酸盐水合物(614mg，4.00mmol)于乙腈(3.0mL)中的混合物中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.69mL，4.6mmol)，继而添加亚环丁基乙酸叔丁酯(336mg，2.00mmol)。将所得混合物加热至75℃且搅拌2天。将混合物冷却至室温，接着用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层且浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至50％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(57mg，11％)。C₁₅H₂₆NO₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝268.2；实测值268.1。

步骤2：[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯

向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(28mg，0.21mmol)和[1-(4-氧代哌啶-1-基)环丁基]乙酸叔丁酯(57mg，0.21mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加乙酸(24μL，0.43mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(90.mg，0.43mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释且用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至10％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(79mg，96％)。C₂₄H₃₇N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝385.3；实测值385.3。

步骤3：[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸二盐酸盐

将来自步骤2的产物溶解于二氯甲烷(3mL)中，接着添加4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.533mL，2.13mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着浓缩。残余物(73mg，白色固体)未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₀H₂₉N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝329.2；实测值329.2。

步骤4：N,N-二甲基-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)环丁基]乙酰胺

向[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)环丁基]乙酸二盐酸盐(24mg，0.060mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(100.μL，0.574mmol)和2.0M二甲胺的THF溶液(0.15mL，0.30mmol)。在室温下将混合物搅拌5分钟，接着添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(29.mg，0.066mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到呈白色固体状的所需产物。C₂₂H₃₄N₃O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝356.3；实测值356.3。

实施例69

N-甲基-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)环丁基]乙酰胺

此化合物是使用与对于实施例68的合成所述的程序类似的程序，用甲胺(2M THF溶液)替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化所得混合物，得到呈白色固体状的所需产物。C₂₁H₃₂N₃O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝342.3；实测值342.3。

实施例70

2-[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺

步骤1：3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向哌啶-4-酮盐酸盐水合物(0.77g，5.0mmol)和3-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(MolBridge，目录号MB00001187：1.2g，5.5mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.90mL，6.0mmol)。将所得混合物加热至75℃且搅拌两天。用EtOAc稀释混合物，接着用水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至70％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(1.08g，66％)。C₁₂H₁₉N₂O₅的LC-MS计算值(M-^tBu+2H)⁺:m/z＝271.1；实测值271.2。

步骤2：3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(133mg，1.00mmol)和3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(4-氧代哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(326mg，1.00mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加乙酸(110μL，2.0mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，2.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，接着用DCM稀释且用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至10％MeOH的DCM洗脱)纯化残余物，得到所需产物(483mg，定量)。C₂₅H₃₈N₃O₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝444.3；实测值444.3。

步骤3：3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(444mg，1.00mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(520μL，3.0mmol)，继而添加三氟乙酸酐(180μL，1.3mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌1小时，接着用饱和NaHCO₃溶液淬灭且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至60％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物(446mg，83％)。C₂₇H₃₇F₃N₃O₅的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝540.3；实测值540.2。

步骤4：(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯二盐酸盐

向来自步骤3的产物于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(2.50mL，10.0mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着浓缩，得到400mg淡黄色固体，其未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₂H₂₉F₃N₃O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝440.2；实测值440.2。

步骤5：(1-(乙磺酰基)-3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]-哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯

向(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯二盐酸盐(150mg，0.29mmol)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(255μL，1.46mmol)，接着逐滴添加乙磺酰氯(55.5μL，0.585mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用水淬灭且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。经由硅胶柱快速色谱(用含0％至60％EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物，得到所需产物。C₂₄H₃₃F₃N₃O₅S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝532.2；实测值532.2。

步骤6：[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

将来自步骤5的产物溶解于四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₂N₃O₄S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值422.1。

步骤7：2-[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺

向[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸双(三氟乙酸盐)(36mg，0.055mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(58μL，0.33mmol)，继而添加2.0M二甲胺的THF溶液(150μL，0.30mmol)。接着添加苯并三唑-1-基氧基三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(27mg，0.061mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化，得到呈白色固体状的所需产物。C₂₃H₃₇N₄O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝449.3；实测值449.3。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.27-7.20(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.07-7.01(m,2H),3.99-3.90(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.07-2.95(m,5H),2.85(s,3H),2.75-2.66(m,2H),2.62(s,2H),2.61-2.53(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.37-1.22(m,5H),1.03-0.91(m,2H)。

实施例71

2-[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺

此化合物是使用与对于实施例70的合成所述的程序类似的程序，在步骤7中用甲胺(2M THF溶液)替代二甲胺来制备。反应混合物是制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)，得到呈白色固体状的所需产物。C₂₂H₃₅N₄O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝435.2；实测值435.3。

实施例72

[1-(反式-4-羟基环己基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

步骤1：N-{1-[1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：20.mg，0.049mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己酮(Aldrich，目录号638153：62μL，0.25mmol)，继而添加乙酸(8.4μL，0.15mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，接着用饱和NaHCO₃溶液中和且用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥合并的萃取物，接着浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₃₃H₅₀F₃N₄O₂Si的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝619.4；实测值619.3。

步骤2：N-{1-[3-(氰甲基)-1-(4-羟基环己基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺

将来自步骤1的粗产物溶解于THF(1mL)中，接着添加4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着在减压下浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₇H₃₆F₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝505.3；实测值505.3。

步骤3：[1-(反式-4-羟基环己基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

将来自步骤2的粗产物溶解于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠的水溶液(0.5mL，1mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，得到顺式产物与反式产物的混合物，将其通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)分离和纯化。C₂₅H₃₇N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.2。

对于反式异构体：¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.26-7.21(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.06-7.01(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.22(d,J＝7.8Hz,2H),2.83(d,J＝7.4Hz,2H),2.75(s,2H),2.66-2.53(m,3H),2.29-2.18(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.86-1.68(m,7H),1.30-1.11(m,4H),1.02-0.90(m,4H)。通过2D NMR确认环己烷环的反式构型。分析型LC-MS(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)滞留时间t＝1.91分钟。

实施例73

[1-(顺式-4-羟基环己基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

在实施例72步骤3的反应中还形成顺式异构体。将其经由制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)分离，得到所需产物。C₂₅H₃₇N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.2。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.29-7.24(m,2H),7.18-7.13(m,1H),7.09-7.05(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.85-2.80(m,4H),2.71-2.56(m,3H),2.33-2.22(m,4H),1.89-1.78(m,3H),1.66-1.59(m,2H),1.54-1.44(m,4H),1.44-1.36(m,2H),1.32-1.22(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。分析型LC-MS(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)滞留时间t＝2.06分钟。

实施例74

[1-(2-羟基乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例72的程序，在步骤1中用{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(Aldrich，目录号449458)替代4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化反应混合物，得到所需产物。C₂₁H₃₁N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝355.2；实测值355.2。

实施例75

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例72的程序，在步骤1中用四氢-4H-吡喃-4-酮(Aldrich，目录号198242)替代4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-环己酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化反应混合物，得到所需产物。C₂₄H₃₅N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.3；实测值395.2。

实施例76

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈(非对映异构体的混合物)

此化合物是根据实施例72的程序，在步骤1中用二氢呋喃-3(2H)-酮(J&W PharmLab，目录号10-0169)替代4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH₄OH)纯化反应混合物，得到所需产物。C₂₃H₃₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.3；实测值381.2。

实施例77

2-(3-(氰甲基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺

步骤1：[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酸

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：150mg，0.37mmol)与含5.0M乙醛酸乙酯的甲苯(88μL，0.44mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加乙酸(62.9μL，1.11mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.74mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，接着添加一水氢氧化锂(46mg，1.1mmol)于水(1mL)中的溶液。在40℃下将反应混合物搅拌2小时。用HCl(水溶液)将反应混合物调节至pH＝4，且在减压下浓缩，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步中。C₂₁H₂₉N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝369.2；实测值369.2。

步骤2：2-(3-(氰甲基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺

将2.0M二甲胺的THF溶液(41μL，0.081mmol)添加至[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酸(20mg，0.05mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(29mg，0.065mmol)于DMF(1mL)中的混合物中，继而添加三乙胺(20μL，0.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着用TFA调节至pH＝2，且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₄N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝396.3；实测值396.2。

实施例78

2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-N-甲基乙酰胺

此化合物是根据实施例77的程序，在步骤2中用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₂N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝382.3；实测值382.2。

实施例79

2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酰胺

此化合物是根据实施例77的程序，在步骤2中用碳酸铵替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₀N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝368.2；实测值368.2。

实施例80

[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

将苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(35mg，0.079mmol)添加至N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：25mg，0.061mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Aldrich，目录号682063：9.9mg，0.079mmol)于乙腈(1.0mL)中的混合物中，继而添加三乙胺(25μL，0.18mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，接着添加2N NaOH(1mL)。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着用TFA酸化且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₁N₆O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝419.3；实测值419.3。将产物的TFA盐中和，得到产物的游离碱形式，将其用于获得NMR数据。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.74(s,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,2H),4.26-4.13(m,2H),3.88-3.76(m,5H),2.94(s,2H),2.72-2.62(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.22-2.10(m,3H),1.84-1.70(m,3H),1.34-1.20(m,2H),0.99-0.89(m,2H)。

实施例81

[1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₁N₆O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝419.3；实测值419.3。

实施例82

[1-[(反式-4-羟基环己基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用反式-4-羟基环己烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₇N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝437.3；实测值437.3。

实施例83

[1-[(顺式-4-羟基环己基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用顺式-4-羟基环己烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₇N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝437.3；实测值437.3。

实施例84

[1-[(1-羟基环丙基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用1-羟基环丙烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₁N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.2；实测值395.2。

实施例85

[1-[(1-羟基环戊基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用1-羟基环戊烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₅H₃₅N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝423.3；实测值423.3。

实施例86

[1-(吗啉-4-基羰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

在0℃下将光气(15重量％的甲苯溶液，80μL，0.1mmol)添加至N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：30mg，0.08mmol)和三乙胺(30μL，0.2mmol)于乙腈(1mL)中的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着在减压下浓缩。向残余物中添加吗啉(10.μL，0.11mmol)和三乙胺(20μL，0.2mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，接着添加2N NaOH(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₄N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝424.3；实测值424.3。

实施例87

[1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是使用与对于实施例86所述的程序类似的程序，用4-羟基哌啶替代吗啉来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₅H₃₆N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝438.3；实测值438.3。

实施例88

[1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例86的程序，用4-甲氧基哌啶替代吗啉来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₈N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝452.3；实测值452.3。

实施例89

[1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例86的程序，用氮杂环丁烷基-3-醇盐酸盐替代吗啉来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₂N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝410.3；实测值410.3。

实施例90

N,N-二甲基-2-(1-(甲磺酰基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺

此化合物是根据实施例70的程序，在步骤5中用甲磺酰氯替代乙磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₅N₄O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝435.2；实测值435.3。

实施例91

N-甲基-2-[1-(甲磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺

此化合物是根据实施例70的程序，在步骤5中用甲磺酰氯替代乙磺酰氯；且在步骤7中用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₃N₄O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝421.2；实测值421.3。

实施例92

2-[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙醇

在0℃下向[1-(乙磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸双(三氟乙酸盐)(实施例70步骤6：33mg，0.051mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中逐滴添加1.0M四氢铝酸锂的THF溶液(300μL，0.30mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌1.5小时，接着用0.1mL水、0.1mL NaOH(15％水溶液)淬灭，接着用0.3mL水淬灭。在0℃下将所得混合物搅拌10分钟，接着用THF稀释且过滤。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化滤液，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₄N₃O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝408.2；实测值408.2。

实施例93

2-[1-(甲磺酰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙醇

此化合物是根据实施例70(步骤5、6)和实施例92的程序；在实施例70步骤5中用甲磺酰氯替代乙磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₃₂N₃O₃S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝394.2；实测值394.2。

实施例94

3-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯

此化合物是根据实施例70的程序，用氯甲酸甲酯替代乙磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₅N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝415.3；实测值415.3。

实施例95

3-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯

此化合物是根据实施例70的程序，用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₃N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝401.3；实测值401.2。

实施例96

3-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-N,N-二甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

此化合物是根据实施例70的程序，在步骤5中用N,N-二甲基氨甲酰氯替代乙磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₈N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝428.3；实测值428.3。

实施例97

N,N-二甲基-3-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

此化合物是根据实施例70的程序，在步骤5中用N,N-二甲基氨甲酰氯替代乙磺酰氯且在步骤7中用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₆N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝414.3；实测值414.2。

实施例98

[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

用氮气吹扫N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：40mg，0.1mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(24mg，0.15mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4mg，0.004mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(8.2mg，0.017mmol)和碳酸铯(70.mg，0.22mmol)于甲苯(2mL)中的混合物，接着在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，接着用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(2mL)中，接着添加2N NaOH(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₁N₆的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.3；实测值391.2。

实施例99

3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯(非对映异构体的混合物)

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：20mg，0.05mmol)和三乙胺(20μL，0.14mmol)于乙腈(0.8mL)中的混合物中添加碳酸4-硝基苯基酯四氢呋喃-3-基酯(如WO 2010/108059中所述来制备：16mg，0.063mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中，接着添加2N NaOH(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝425.3；实测值425.3。

实施例100

[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例58的程序，在步骤5中用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯替代甲磺酰氯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₁N₆O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝455.2；实测值455.2。

实施例101

[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例58的程序，在步骤2中用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺(Enamine，目录号EN300-189082)替代(1R,2S)-2-苯基环丙胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₀H₂₈FN₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝407.2；实测值407.1。

实施例102

3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

此化合物是根据实施例65的程序，用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺(Enamine，目录号EN300-189082)替代(1R,2S)-2-苯基环丙胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₁₉H₂₇FN₅O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝408.2；实测值408.1。

实施例103

[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(4-羟基环己基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈(异构体1)

此化合物是根据实施例72的程序，用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺(Enamine，目录号EN300-189082)替代(1R,2S)-2-苯基环丙胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物以将两种异构体分离成其各别TFA盐。异构体1是指定为实施例103。C₂₅H₃₆FN₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.3；实测值427.2。

实施例104

[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(4-羟基环己基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈(异构体2)

此化合物是根据实施例72的程序，用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙胺(Enamine，目录号EN300-189082)替代(1R,2S)-2-苯基环丙胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物以将两种异构体分离成其各别TFA盐。异构体2是指定为实施例104。C₂₅H₃₆FN₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.3；实测值427.2。

实施例105

{1-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]环丁基}乙酸

此化合物是根据实施例55的程序，在步骤1中用1-boc-4-哌啶甲醛(Ark pharm，目录号AK-21827)替代4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₁H₃₁N₂O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝343.2；实测值343.2。

实施例106

[1-(3-羟基环丁基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

向N-{1-[3-(氰甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]乙酰胺(实施例58步骤4：20mg，0.05mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加苯甲酸3-氧代环丁酯(19mg，0.098mmol)，继而添加乙酸(8.4μL，0.15mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，接着用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈(1mL)中，接着添加4N NaOH(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₃N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.3；实测值381.2。

实施例107

2-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-(四氢呋喃-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用四氢呋喃-2-甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.2。

实施例108

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用四氢呋喃-3-甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.3。

实施例109

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-5-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用噻唑-5-甲酸(AstaTech，目录号69866)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₂₈N₅OS的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值422.2。

实施例110

[1-(异噻唑-5-基羰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用异噻唑-5-甲酸(AstaTech，目录号62856)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₂₈N₅OS的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值422.2。

实施例111

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(吡嗪-2-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用2-吡嗪甲酸(Aldrich，目录号P56100)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₂₉N₆O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝417.2；实测值417.2。

实施例112

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用1H-吡唑-4-甲酸(Ark Pharm，目录号AK-25877)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₂₉N₆O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值405.3。

实施例113

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1H-吡唑-5-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用1H-吡唑-5-甲酸(Oakwood，目录号014533)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₂₉N₆O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值405.2。

实施例114

{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用(R)-四氢呋喃-3-甲酸(Aldrich，目录号712280)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.4。

实施例115

{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用(S)-四氢呋喃-3-甲酸(Astech，目录号66517)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.3。

实施例116

{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用(S)-2-四氢糠酸(Aldrich，目录号527890)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.3。

实施例117

{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用(R)-2-四氢糠酸(Aldrich，目录号479292)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₃N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.3；实测值409.2。

实施例118

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(吡啶-2-基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用2-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich，目录号P65606)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₃₂N₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝430.3；实测值430.3。

实施例119

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用噻唑-4-甲酸(Aldrich，目录号633658)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₂₈N₅OS的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值422.2。

实施例120

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈

此化合物是根据实施例80的程序，用噻唑-2-甲酸(Ark Pharm，目录号AK-21895)替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₂₈N₅OS的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值422.2。

实施例121

N,N-二甲基-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺

步骤1：[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

向(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基](三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(实施例70步骤4：150mg，0.29mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加四氢-4H-吡喃-4-酮(Aldrich，目录号198242：100μL，1mmol)，继而添加乙酸(100μL，2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.88mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM稀释且用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤且浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)中，接着添加2.0M氢氧化钠水溶液(2mL，4mmol)，继而添加甲醇(5mL)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用MeOH稀释，过滤且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₆N₃O₃的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝414.3；实测值414.3。

步骤2：N,N-二甲基-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺

将[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(TFA盐，20mg)溶解于四氢呋喃(1mL)中，接着添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(19mg，0.037mmol)、N,N-二异丙基乙胺(150μL，0.86mmol)和2.0M二甲胺的THF溶液(80μL，0.2mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，接着用MeOH稀释，且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₆H₄₁N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝441.3；实测值441.3。

实施例122

N-甲基-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺

此化合物是根据实施例121的程序，在步骤2中用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₅H₃₉N₄O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.3；实测值427.3。

实施例123

2-[1-(环丙基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺

此化合物是根据实施例121的程序，在步骤1中用环丙烷甲醛替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₅H₃₉N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝411.3；实测值411.4。

实施例124

2-[1-(环丙基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺

此化合物是根据实施例123的程序，用甲胺替代二甲胺来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₇N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝397.3；实测值397.3。

实施例125

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是根据实施例121步骤1的程序，用嘧啶-2-甲醛(Synnovator，目录号PB00379)替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₂N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.3；实测值422.2。

实施例126

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(嘧啶-5-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是根据实施例121步骤1的程序，用嘧啶-5-甲醛(Matrix Scientific，目录号007321)替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₄H₃₂N₅O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.3；实测值422.2。

实施例127

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是根据实施例121步骤1的程序，用噻唑-4-甲醛(Aldrich，目录号681105)替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₁N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.2；实测值427.2。

实施例128

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-5-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是根据实施例121步骤1的程序，用噻唑-5-甲醛(Aldrich，目录号658103)替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₁N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.2；实测值427.2。

实施例129

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是根据实施例121步骤1的程序，用噻唑-2-甲醛(Aldrich，目录号422460)替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₃H₃₁N₄O₂S的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.2；实测值427.2。

实施例130

[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸

此化合物是根据实施例121步骤1的程序，用3,3,3-三氟丙醛(Alfa Aesar，目录号H50472)替代四氢-4H-吡喃-4-酮来制备。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所需产物。C₂₂H₃₁F₃N₃O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝426.2；实测值426.2。

实施例A：LSD1组蛋白脱甲基酶生物化学分析

LANCE LSD1/KDM1A脱甲基酶分析：在25℃下将10μL的于分析缓冲液(50mM Tris(pH 7.5)、0.01％Tween-20、25mM NaCl、5mM DTT)中的1nM LSD-1酶(ENZO BML-SE544-0050)与点样于黑色384孔聚苯乙烯培养板中的0.8μL化合物/DMSO一起预先培育1小时。通过添加10μL含有0.4μM经生物素标记的组蛋白H3肽底物：ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(生物素)SEQ ID NO:1(AnaSpec 64355)的分析缓冲液来开始反应，且在25℃下培育1小时。通过添加10μL补充有1.5nM Eu-抗未经修饰的H3K4抗体(PerkinElmer TRF0404)和225nM LANCE Ultra抗生蛋白链菌素(PerkinElmer TRF102)以及0.9mM反苯环丙胺-HCl(Millipore 616431)的1X LANCE检测缓冲液(PerkinElmer CR97-100)使反应停止。在停止反应后，将培养板培育30分钟且在PHERAstar FS读数板(BMG Labtech)上读数。IC₅₀为1μM或小于1μM的化合物被认为具有活性。实施例化合物的IC₅₀数据提供于表1中(+是指IC₅₀≤100nM；++是指IC₅₀>100nM且≤500nM)。

表1

除本文所述的修改之外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将根据上述描述而为显而易见的。预计此类修改也属于随附权利要求书的范围内。本申请案中所引用的包括所有专利、专利申请案和出版物的各参考文献以全文引用的方式并入本文中。