本发明一般涉及两性酯磺酸盐。更具体地，本发明涉及季铵酯磺酸盐、此类化合物的组合物、此类化合物的用途和用于制备它们的方法。本文中公开或要求保护的发明依照Eastman Chemical Company和Johnson & Johnson Consumer & Personal Products Worldwide（Johnson & Johnson Consumer Companies Inc.的一个部门）之间的共同研究协议（Joint Research Agreement）完成。
发明背景
工业和社会上越来越需要更安全和更环保的配料和用于制备那些配料的方法。具体地，高度期望提供降低或减少使用刺激性或过敏性起始原料、使用生物相容性试剂和最佳地使用获自天然来源的起始原料或为“自然等价物”的方法。这是面对消费者的工业例如个人护理和居家护理急迫需求的。
可能接近“更绿色”方式的一种类型的材料为表面活性剂。具体地，需要避免使用刺激性或过敏性起始原料并以更环保方式制备的新型两性表面活性剂。
在整个个人和居家护理工业中使用两性（或两性离子）表面活性剂。将它们分类成补充初级表面活性剂(primary surfactants)性能的专门的助表面活性剂。这些助表面活性剂还通过降低与纯离子表面活性剂相关的刺激而提高制剂的温和性。
最普通的两性离子磺酸盐表面活性剂为从椰子或棕榈仁油和N,N-二甲基氨基-3-丙胺(DMAPA)通过多步法制备的基于酰胺基-胺的材料。多个专利(US 3,280,179; US 4,259,191)和公开文件(Parris等人, J. Am. Oil Chem. Soc., 第54卷, 第294-296页 (1977))详述了用于这些类型材料的常用的制备方法。这些方法一般涉及在高温下(150-175℃)采用DMAPA酰胺化脂肪酸。然后，中间体脂肪氨基-酰胺与亲水物质例如丙磺酸内酯或3-氯-2-羟基丙磺酸钠反应以生产最终的两性离子表面活性剂。
这些方法具有一些缺陷。例如，典型的酰胺化方法需要用于转换和蒸馏的高温以除去未反应的起始原料。这些高反应温度可能产生副产物和赋予产品颜色，需要额外的步骤以除去副产物和颜色。
此外，DMAPA为已知的敏化剂，如为相应的酰胺基-胺。两者都以痕量存在于最终的制剂中。
因此，需要可以在更温和条件下并且不使用DMAPA或DMAPA酰胺下制备的两性/两性离子表面活性剂。
本发明提出了这个和其他的需要，这从下文的说明书和所附的权利要求书变得明显。
发明概述
本发明在所附的权利要求书中阐述。
简言之，一方面，本发明提供具有式1的化合物：
其中
R为C3-C23烃基；
R1为C1-C8烃基；
R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6二烯基、C1-C6三烯基和C3-C8环烷基；
其中R1、R2和R3中的至少两个可以与N+连接形成杂环；和
R4为C1-C8烃基。
另一方面，本发明提供包含至少两种具有式1的化合物的混合物。所述至少两种化合物具有至少一种不同的R取代基。
另一方面，本发明提供用于制备式1化合物的方法。所述方法包括：(a) 使式2的酸或酯与式3的二烷基氨基醇在酶的存在下在有效形成式4的中间体的条件下接触：
其中 R、R1、R2和R3如上文在式1中定义，R7为氢或C1-C6烷基；和
(b) 使式4的中间体与磺酸盐烷基化剂在有效形成式1化合物的条件下接触。
另一方面，本发明提供用于制备包含至少两种具有式1化合物的混合物的方法。所述方法包括：
(a) 使包含式2的至少两种酸或酯的混合物与式3的二烷基氨基-醇在酶的存在下在有效形成式4的至少两种中间体的条件下接触：
其中
R、R1、R2和R3如上文在式1中定义，
R7为氢或C1-C6烷基，
所述式2的至少两种酸或酯具有不同的R取代基，和
所述式4的至少两种中间体具有不同的R取代基；和
(b) 使式4的中间体与磺酸盐烷基化剂在有效形成至少两种式1化合物的混合物的条件下接触。
发明的详细描述
一方面，本发明提供一系列具有式1的两性酯磺酸盐化合物：
其中
R为C3-C23烃基；
R1为C1-C8烃基；
R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6二烯基、C1-C6三烯基和C3-C8环烷基；
其中R1、R2和R3中的至少两个可以与N+连接形成杂环；和
R4为C1-C8烃基。
本文中使用的术语“烃基”是指单价或二价烃基，取决于上下文。该术语包括传统的烃基，例如烷基、烯烃、炔烃、芳基和环烷基，以及亚烃基，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基和亚环烷基。
R的烃基可以为被取代或未被取代的；支链或直链；和饱和的、单不饱和的、或多不饱和的。R的烃基也可以为被取代或未被取代的C3-C8环烷基。
在优选的实施方案中，R选自被取代的或未被取代的、支链或直链、饱和的C5-C19烷基；被取代或未被取代的、支链或直链C5-C17烯基；被取代的或未被取代的、支链或直链C5-C17二烯基；和被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。
R的烃基可以被一至五个选自如下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6羧基、C1-C15氨基羰基、C1-C15酰胺基、氰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、羟基、芳基、杂芳基、硫醚、C2-C10二烷基氨基、C3-C15三烷基铵、氯和溴。
本文中所使用的术语“C1-C6烷氧基”、“C2-C6烷氧基羰基”和“C2-C6烷酰氧基”用于表示分别对应于结构–OR5、–CO2R5和–OCOR5的基团，其中R5为被取代或未被取代的C1-C6烷基。
本文中使用的术语“C1-C15氨基羰基”和“C1-C15酰胺基”用于表示分别对应于结构–NHCOR6和–CONHR6的基团，其中R6为被取代的或未被取代的 C1-C15烷基。
本文中使用的术语“C3-C8环烷基”用于表示具有三至八个碳原子的饱和的碳环烃基。
R1的烃基可以为支链或直链；被取代或未被取代的；和饱和的、单不饱和的、或多不饱和的C1-C8烃基。在一个实施方案中，R1为被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基。
在一个优选的实施方案中，R1选自支链或直链C1-C8亚烷基、支链或直链C2-C8亚烯基、和被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基。在另一个优选的实施方案中，R1和R2结合形成C3-C8饱和的、单不饱和的或多不饱和的环结构。
R1的二价烃基可以被一至五个选自如下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6羧基、C1-C15氨基羰基、C1-C15酰胺基、氰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、羟基, 芳基、杂芳基、硫醚、C2-C10二烷基氨基、C3-C15三烷基铵、氯和溴。
在一个实施方案中，R比R1至少多具有两个碳原子。
由R2和R3表示的基团可以为被取代或未被取代的和支链或直链。
R2和R3各自独立地可以被一至三个选自如下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、羧基、C1-C15氨基羰基、C1-C15酰胺基、氰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、羟基, 芳基、杂芳基、硫醚、C2-C10二烷基氨基、C3-C15三烷基铵、氯和溴。
在一个实施方案中，R2和R3的至少之一为烷基、烯基、二烯基或三烯基。在另一实施方案中，R2和R3的至少之一为C3-C8环烷基。
在一个优选的实施方案中，R2和R3选自直链或支化C1-C6烷基和烯基。
R1、R2和R3的至少两个可以与N+连接形成一个或多个杂环。所得杂环（含氮）可以为饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以为单或多环结构。这些杂环结构的实例包括吡咯烷鎓、哌啶鎓、吡啶鎓、喹啉鎓、四氢喹啉鎓、吲哚啉鎓、八氢吲哚啉鎓、吖啶鎓、八氢吖啶鎓和十四氢吖啶鎓。
由R4表示的二价烃基可以为直链或支化的并且可以为被取代或未被取代的。
R4的烃基可以被一至三个选自如下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、羧基、C1-C15氨基羰基、C1-C15酰胺基、氰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、羟基, 芳基、杂芳基、硫醚、C2-C10二烷基氨基、C3-C15三烷基铵、氯和溴。
在一个优选的实施方案中，R4选自被取代或未被取代的C1-C8亚烷基。
本发明的化合物的优选实例包括由式1表示的那些，其中R选自C5-C19烷基、C5-C17烯基、C5-C17二烯基和C3-C8环烷基；R1选自C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基和C3-C8亚环烷基；R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烯基；R1和R2可以与N+连接形成C3-C8杂环结构；和R4为被取代或未被取代的C1-C8亚烷基。
本发明的化合物的优选实例还包括由式1表示的那些，其中RCO-为C6至C20酰基，例如辛酰基、癸酰基和月桂酰基；R1为亚乙基、1,3-亚丙基或1,3-亚丁基；R2和R3为甲基；和R4为亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或2-羟基-1,3-亚丙基。
本发明的化合物的优选实例进一步包括由式1表示的那些，其中RCO-为C6至C20酰基，例如辛酰基、癸酰基和月桂酰基；和R1和R2与N+连接形成3-哌啶鎓、4-哌啶鎓、3-哌啶鎓甲基、4-哌啶鎓甲基、3-吡啶鎓、4-吡啶鎓、3-吡啶鎓甲基或4-吡啶鎓甲基；R3为甲基；和R4为亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或2-羟基-1,3-亚丙基。
在本发明的各个实施方案中，“C6至C20酰基”可以源自椰子油、氢化椰子油、氢化的和/或分馏的椰子油脂肪酸、棕榈仁油、氢化的棕榈仁油或氢化的和/或分馏的棕榈仁油脂肪酸。在该情况下，所得产物可以为式1的两种或更多种化合物的混合物，其中每种化合物具有不同的R取代基。例如，“C6至C20酰基”可以源自氢化的和汽提的(stripped)/分馏的椰子脂肪酸。椰子脂肪酸典型地包括脂肪酸例如C8、C10、C12、C14、C16和C18脂肪酸的混合物。脂肪酸可以为饱和的、单不饱和的或多不饱和的。所述混合物可以氢化以提高其熔点。另外，所述混合物可以汽提出，例如中链脂肪酸，例如C8至C10脂肪酸，以产生占主要量的长链脂肪酸，例如C12 - C18脂肪酸的馏分。这些馏分（中链或长链，例如）可以用于产生本发明化合物。当使用此类馏分时，反应产物包括式1化合物的混合物，其中一些化合物可以具有，例如C12酰基取代基，而其他化合物可以具有C14酰基取代基等。
因此，另一方面，本发明提供包含至少两种具有式1化合物的混合物：
其中
R为C3-C23烃基；
R1为C1-C8烃基；
R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6二烯基、C1-C6三烯基和C3-C8环烷基；
其中R1、R2和R3的至少两个可以与N+连接形成杂环；和
R4为C1-C8烃基。所述至少两种化合物具有至少一种不同的R取代基。换言之，所述至少两种化合物具有不同的R取代基。
根据本发明的混合物中的化合物的优选实例包括由式1表示的那些，其中RCO-为C6至C20酰基，例如辛酰基、癸酰基、椰油酰基（源自椰子脂肪酸的酰基）、氢化椰油酰基（源自氢化的椰子脂肪酸的酰基）、和氢化的汽提的椰油酰基（源自氢化的和分馏的/汽提的椰子脂肪酸的酰基）；R1为亚乙基、1,3-亚丙基或1,3-亚丁基；R2和R3为甲基；和R4为亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或2-羟基-1,3-亚丙基。
根据本发明的混合物中的化合物的优选实例还包括由式1表示的那些，其中RCO-为C6至C20酰基，例如辛酰基、癸酰基、椰油酰基（源自椰子脂肪酸的酰基）、氢化椰油酰基（源自氢化的椰子脂肪酸的酰基）、和氢化的汽提的椰油酰基（源自氢化的和分馏的/汽提的椰子脂肪酸的酰基）；R1和R2与N+连接形成3-哌啶鎓、4-哌啶鎓、3-哌啶鎓甲基、4-哌啶鎓甲基、3-吡啶鎓、4-吡啶鎓、3-吡啶鎓甲基或4-吡啶鎓甲基；R3为甲基；和R4为亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或2-羟基-1,3-亚丙基。
另一方面，本发明提供用于制备两性酯磺酸盐的方法。所述方法包括：
(a) 使式2的酸或酯与式3的二烷基氨基醇在酶存在下在有效形成式4的中间体的条件下接触：
其中 R、R1、R2和R3在本文中如上定义，R7为氢或C1-C6烷基；和
(b) 使式4的中间体与磺酸盐烷基化剂在有效形成式1化合物的条件下接触。
式2的羧酸或酯可以商业获得或可以通过本领域已知的任何实用方法，包括在水或低级醇和碱、酸、或酶催化剂的存在下的甘油三酯的水解或溶剂分解产生。优选的低级醇为C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇和异丁醇。
所述方法的第一步涉及式3的二烷基氨基醇与式2的酸或酯在酶的存在下形成期望的式4的中间体的反应。
步骤(a)的酶反应可以在没有附加溶剂的情况下或在惰性溶剂存在下进行。惰性溶剂的实例包括环或非环醚溶剂（例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃）、芳烃（例如苯、甲苯和二甲苯）、脂族或脂环族饱和或不饱和烃（例如己烷、庚烷、环己烷和柠檬烯）、卤代烃（例如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯和氯苯）、极性非质子溶剂（例如乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜）和其混合物。
在一个实施方案中，所述酶反应在不存在附加溶剂的情况下进行。
在另一实施方案中，所述酶反应在一种或多种脂族烃作为溶剂的存在下进行。
所述酶反应可以在约-100℃至溶剂（如果使用的话）的沸点，优选约20至80℃，和更优选50至70℃的温度下进行。二烷基氨基-醇3的量可以为0.85至20当量，基于脂肪酸或酯2，优选1至10当量，并更优选1至1.5当量。
本发明的方法中的步骤(a)期望地在有效于脂肪酸或酯2与二烷基氨基-醇3反应形成式4的中间体化合物的酶存在下进行。用于该反应的有效酶包括脂肪酶。这些酶的实例包括但不限于Lipase PS（来自假单胞菌属种(Psuedomonas sp)）、Lipase PS-C（来自固定在陶瓷上的假单胞菌属种）、Lipase PS-D（来自固定在硅藻土上的假单胞菌属种）、Lipoprime 50T、Lipozyme TL IM、Novozyme 435（来自固定在丙烯酸树脂上的南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶）和固定在多孔含氟聚合物载体上的南极假丝酵母脂肪酶B，如US 2012/0040395 A1所述。固定的酶具有容易从产物除去和再利用的优点。
所述酶反应可以在有或没有原位水或醇副产物除去的情况下进行。所述水或醇副产物可以通过任何已知技术例如化学地通过醇或水吸收剂（例如分子筛）或通过物理分离（例如蒸发）除去。该副产物除去优选通过蒸发，通过采用惰性气体例如氮气、氩气或氦气吹扫反应混合物或通过在减压下进行该反应或这两者进行，同时这些条件可以获得脂肪酸或酯2至中间体4的>98%转化率。用于进行所述反应的优选压力范围为1 Torr (133.3 Pa)至环境压力，更优选10 Torr (1,333 Pa)至环境压力，最优选50 Torr (6,665 Pa)至环境压力。这个步骤中包含的任何有机溶剂可以或可以不伴随醇或水除去。在完成步骤(a)中的反应之后，该方法的中间体4可以使用本领域技术人员已知的方法，例如萃取、过滤或结晶分离。
在所述方法中生成式1的终产物的第二步涉及式4的中间体化合物与磺酸盐烷基化剂反应。这个步骤还可以在没有附加溶剂或在存在溶剂下进行。溶剂的实例包括水、醇和二醇（例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇和1,3-丙二醇）、环或非环醚（例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃）、醚-醇（例如2-甲氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚和二乙二醇单丁醚）、芳烃（例如苯、甲苯和二甲苯）、脂族或脂环族饱和或不饱和烃（例如己烷、庚烷、环己烷和柠檬烯）、卤代烃（例如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯和氯苯）、极性非质子溶剂（例如乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜）、和其混合物。优选的溶剂包括水、C2-C5醇、醚-醇和其混合物。
第二步可以在从约-100℃至溶剂（如果使用）沸点，优选约25至150℃，更优选50至150℃，最优选50至125℃的温度下进行。
在第二步中的反应可以在大范围压力下进行。例如，压力范围可以为大气压至超大气压，例如5个大气压或更高。
可使用的磺酸盐烷基化剂的量不特别受限。例如，可以0.75至20当量，基于中间体4，优选1至10当量，并更优选1至1.5当量的量使用所述磺酸盐烷基化剂。
任选地，在步骤(b)的反应混合物中包含碱。如果包含的话，所述碱可以选自金属氢氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐。优选的碱包括碳酸钠和碳酸氢钠。所使用的碱的量可以为0摩尔当量至1摩尔当量，基于式4的酯。优选的量为足以保持反应混合物轻微碱性，一般7.2或更大的pH的量。
磺酸盐烷基化剂的实例包括但不限于1,3-丙磺酸内酯、1,4-丁磺酸内酯、2-氯乙磺酸钠和3-氯-2-羟基丙磺酸钠。
在完成步骤(b)中的反应之后，所述方法的中间体4和产物1可以使用本领域技术人员已知的方法例如萃取、过滤或结晶分离。
本发明的方法可以用于制备式1的两种或更多种化合物的混合物。如果期望的话，式2的两种或更多种羧酸或酯的混合物可以在酶反应步骤中使用。此类混合物可以源自椰子油、氢化的椰子油、氢化的和/或分馏的椰子油脂肪酸、棕榈仁油、氢化的棕榈仁油或氢化的和/或分馏的棕榈仁油脂肪酸。所述酶反应步骤获得式4的中间体的混合物。然后，中间体4的混合物可以与磺酸盐烷基化剂反应以产生式1的化合物的混合物。
式1的两性酯磺酸盐特别可用作表面活性剂。因此，本发明的另一方面涉及包含式1的一种或多种化合物作为表面活性剂的物质的组合物。所述组合物可以含有0.001至20重量%的式1化合物。
特别地，本发明的两性酯磺酸盐具有亲水和疏水区域，使它们在大量的配制的产物应用包括个人护理产品，例如护肤、护发和其他化妆产品；居家和工业表面清洁剂；洗衣产品；餐具清洁剂；消毒剂；金属加工组合物；防锈剂；润滑剂；油田用品；油分散剂；农用化学品；和染料分散剂中可用作表面活性剂。所述两性酯磺酸盐还可以用作乳化剂和乳剂中的增稠剂。所述两性酯磺酸盐可以配制成产品作为初级或次级表面活性剂。尽管它们的初级使用作为润湿剂和发泡剂，但两性酯磺酸盐还可以用于它们的抗静电和粘度控制性质。
此类配制的产品可以包含约0.001重量%至约20重量%，约0.01重量%至约15重量%，或甚至约0.1重量%至约10重量%的两性酯磺酸盐。
除了两性酯磺酸盐之外，本发明的配制的产品还可以包含其他表面活性剂。这些其他的表面活性剂可以包含阴离子表面活性剂（例如醇醚硫酸盐、线性烷基苯磺酸盐和酰基羟乙基磺酸盐）、阳离子表面活性剂（例如季铵盐、胺氧化物和酯季化物）、两性表面活性剂（例如甜菜碱类、酰胺基甜菜碱类、酯甜菜碱类和两性乙酸盐类）和非离子表面活性剂（例如烷基多糖苷、醇乙氧基化物和脂肪醇酰胺类）。此类成分对于本领域技术人员是已知的。
如所述地，本发明的配制的产品可以为化妆用的护肤和护发组合物。除了两性酯磺酸盐之外，那些组合物还可以包含皮肤调理成分或化妆品可接受的载体。
此类护肤成分/载体包括视黄醇、视黄酯、季酮酸（tetronic acid）、季酮酸衍生物、氢醌、曲酸、没食子酸、熊果苷、α-羟基酸、烟酰胺、吡哆醇、抗坏血酸、维生素E和衍生物、芦荟、水杨酸、过氧化苯甲酰、金缕梅、咖啡因、吡硫锌和抗坏血酸的脂肪酸酯。其他护肤成分和载体对于本领域技术人员是已知的并且可以用于本发明的组合物中。
可以在这些制剂中包含的附加成分包括调理剂（例如聚季铵盐和泛醇）、珠光剂（例如二醇二硬脂酸酯、二硬脂醚和云母）、UV过滤剂（例如氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）、甲氧基肉桂酸辛酯、苯甲酮-4、二氧化钛和氧化锌）、剥离添加剂（例如杏树种子、胡桃壳、聚合物珠粒和浮石）、聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、环甲硅油和氨端聚二甲基硅氧烷（amodimethicone））、保湿剂（例如矿脂、葵花油、脂肪醇和乳木果油）、稳泡剂（例如椰油酰胺MEA和椰油酰胺DEA）、抗菌剂例如三氯生、润湿剂例如甘油、增稠剂（例如瓜胶、氯化钠和卡波姆）、毛发和皮肤损伤修复剂（例如蛋白、水解蛋白和水解胶原）和泡沫促进剂例如椰油酰胺MIPA。此类附加成分对于本领域技术人员是已知的并且可以用于本发明组合物中。
很多个人护理制品是本领域已知的。它们典型地包括可接受的载体（例如水、油和/或醇）、润肤剂（例如橄榄油、烃油和蜡、硅油、其他植物、动物或海产脂肪或油、甘油酯衍生物、脂肪酸或脂肪酸酯）、醇或醇醚、卵磷脂、羊毛脂和衍生物、多羟基醇或酯、蜡酯、甾醇类、磷脂质等。这些同样的一般成分可以通过使用不同比例的所述成分和/或通过包含增稠剂例如树胶或其他形式的亲水胶质配制成液体（例如液体皂、洗发剂或沐浴乳）、面霜、洗液、凝胶或配制成固体棒。全部此类制品都可以包含本发明的两性酯磺酸盐。
本文中使用的不定冠词“a”和“an”是指一个或多个，除非上下文中另外清楚地指明。类似地，名词的单数形式包括它们的复数形式，反之亦然，除非上下文中另外清楚地指明。
尽管已经试图确切地阐述，但本文中所述的数值和范围应该被认为是近似值（即使在没有由术语“约”限制时也如此）。这些值和范围可以从它们叙述的数值变化，取决于试图通过本发明获得的期望的性质和从测量技术中存在的标准偏差获得的变化。此外，需要本文中所述的范围并且具体预期包括所叙述的范围内的全部子范围和值。例如，意欲描述50至100的范围，包括该范围（包括子范围例如60至90和70至80）内的全部值。
本文中引用的全部文件的内容，包括专利和非专利文献，以它们整体并入本文中作为参考。当任何引入的主题与本文中任何公开内容矛盾时，本文中的公开内容应该优先于引入的内容。
本发明可以进一步通过其优选的实施方案的以下实施例示例，不过理解为这些实施例仅出于示例目的被包含而并非意在限制本发明的范围。
实施例
实施例1
椰油酸甲酯的制备
向罐中添加氢氧化钾(1 g)和甲醇(25 g)。搅拌该溶液1小时。向单独的罐中添加椰子油(100 g)。将固体加热至熔化，并添加KOH/MeOH溶液，搅拌该混合物过夜。将该混合物转移至分液漏斗并使其分离。除去底层/甘油层。过滤顶层以获得淡黄色油(100 g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (s, 16H), 0.86 (t, 3H)。
实施例2
柠檬酸3-二甲基氨基丙酯的制备
向50-mL锥形底塑料小瓶中添加柠檬酸甲酯(8.72 g, 38.5 mmol)、二甲基氨基丙醇(4.76 g, 46.2 mmol, 1.2 eq)和Novozym 435 (400 mg)。将注射器插过帽，戳两个另外的洞用于气体离开。以足以混合内容物的速率用氮气鼓泡。将小瓶放置在设定成65℃的加热器中。通过GC/MS监测该反应以观察起始原料的消失。在大约24小时之后，该反应完成。使该反应混合物冷却。通过过滤移除Novozym 435以在没有进一步纯化的情况下获得淡黄色油形式的产物(9.2 g; 67%产率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (t, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.78 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (s, 16H), 0.86 (t, 3H).
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱, 75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min, ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.6 min。
实施例3
3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的250-mL圆底烧瓶中添加椰油酸3-二甲基氨基丙酯(10 g, 33.5 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 7.68 g, 35.2 mmol, 1.05 eq)、碳酸钠(355 mg; 3.35 mmol; 0.10 eq)、异丙醇(10 mL)和水(10 mL)。在90℃油浴中加热所述反应混合物18小时以根据HPLC分析获得99.5面积%转化率。在减压下浓缩该混合物至28.31 g。添加水(23 g)，加热该混合物以获得溶液，将该混合物置于65℃油浴中，用氮气(1500 mL/min)吹扫顶部空间2小时以移出剩余异丙醇至33.78 g的重量。添加水(17.5g)，并在65℃下搅拌该混合物10分钟以获得均匀溶液。溶液的总重量为51.11 g，表明3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐在水中29 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱, 75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR (月桂酸酯) 4.9 min。
实施例4
3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加椰油酸3-二甲基氨基丙酯(5 g, 16.7 mmol)、1,3-丙磺酸内酯 (2.045 g, 16.7 mmol, 1.0 eq)和水(16.4 g)。在环境温度下搅拌所述反应混合物21小时以根据HPLC分析获得98.2面积%转化率。溶液的总重量为23.4 g，表明3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)丙磺酸盐在水中的29.6 wt%溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱, 75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR (月桂酸酯) 4.8 min。
实施例5
椰油酸1-二甲基氨基-2-丙酯的制备
向250-mL的3-颈圆底烧瓶中添加椰油酸甲酯(35 g, 160 mmol)、1-二甲基氨基-2-丙醇(16.49 g, 160 mmol, 1.0 eq)和Novozym 435 (2.62 g)。将该混合物边搅拌边加热至50℃并用氮气吹扫(500 mL/min)。通过GC和1H NMR监测该反应并按需要添加另外的1-二甲基氨基-2-丙醇（由于蒸发而损失）直到获得>99 mol%转化率。通过过滤除去酶，用甲苯洗涤固体。浓缩滤液以获得椰油酸1-二甲基氨基-2-丙酯(42.66 g; 94%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.06 (m(6), 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.31 (m, 3H); 2.26 (s, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (s, 16H), 0.88 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱, 75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸) 持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR (月桂酸酯) 4.6 min。
实施例6
3-(2-(椰油酰氧基)丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的250-mL圆底烧瓶中添加椰油酸1-二甲基氨基-2-丙酯(5.0 g, 16.7 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠 (约90 wt%; 3.84 g, 17.6 mmol, 1.05 eq)、碳酸钠(177 mg; 1.67 mmol; 0.10 eq)、异丙醇(5 mL)和水(5 mL)。在90℃油浴中加热该反应混合物32小时以根据HPLC分析提供98.7面积%转化率。在减压下浓缩该混合物，添加水(23 g)。加热该混合物以提供溶液，并将该混合物置于环境温度下，并用氮气(1000 mL/min)吹扫顶部空间至小体积。用10 mL的异丙醇和4 mL的水重组该混合物以提供澄清溶液。总重量为23.41g，其表明3-(2-(椰油酰氧基)丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐在异丙醇/水中大约31%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 5.3 min。
实施例7
椰油酸二甲基氨基乙酯的制备
向50-mL锥形底塑料小瓶中添加椰油酸乙酯(10 g, 38.5 mmol)、二甲基氨基乙醇(5.09 g, 57.7 mmol, 1.5 eq)和Novozym 435 (400 mg)。将注射器插过帽，戳两个另外的洞用于气体离开。以足以混合内容物的速率用氮气鼓泡。将小瓶置于设置在65℃的加热块中。通过GC/MS监测该反应以观察起始原料的消失。该反应在大约24小时之后完成。使该反应混合物冷却。通过过滤除去Novozym 435以在没有进一步纯化的情况下提供淡黄色油形式的产物(8 g; 73%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.15 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (s, 16H), 0.86 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸) 持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.2 min。
实施例8
3-(椰油酰氧基乙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加椰油酸2-二甲基氨基乙酯(5.0 g, 17.6 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 4.41 g, 20.2 mmol, 1.15 eq)、碳酸钠(186 mg; 1.76 mmol; 0.10 eq)、异丙醇(5 mL)和水(5 mL)。在90℃油浴中加热该反应混合物18小时以根据HPLC分析提供95.3面积%转化率。用顶部空间吹扫浓缩该混合物并用水稀释至约30%浓度以提供多相混合物。在60℃下用顶部空间氮气吹扫浓缩该材料并用异丙醇和水重组以提供清澈溶液。总重量为26.10 g，其表明3-(椰油酰氧基乙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐在异丙醇/水中大约27%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.6 min。
实施例9
3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)丁磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的250-mL圆底烧瓶中添加椰油酸3-二甲基氨基丙酯(10.0 g, 33.5 mmol)、1,4-丁磺酸内酯 (4.56 g, 33.5 mmol, 1.0 eq)、异丙醇(10 mL)和水(10 mL)。在80℃下搅拌并加热该反应混合物24小时以根据HPLC分析提供99.1面积%转化率。该溶液的总重量为31.27 g，表明3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)丁磺酸盐在异丙醇/水中的大约46 wt%溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸) 持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.75 min。
实施例10
3-(椰油酰氧基乙基二甲基铵基)丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加椰油酸2-二甲基氨基乙酯(3.5 g, 12.3 mmol)、1,3-丙磺酸内酯 (1.50 g, 12.3 mmol, 1.0 eq)、异丙醇(3.5 mL)和水(3.5 mL)。在环境温度下搅拌该反应混合物36小时以根据HPLC分析提供99.3面积%转化率。溶液的总重量为10.87 g，表明3-(椰油酰氧基乙基二甲基铵基)-丙磺酸盐在异丙醇/水中的大约46 wt%溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.5 min。
实施例11
椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯的制备
向带有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加椰油酸甲酯(25 g, 117 mmol)、4-羟基-N-甲基哌啶(17.46 g, 152 mmol)、庚烷(10 mL)和Novozym 435 (2.50 g)。将迪安-斯塔克装置置于烧瓶上并加热该混合物至65℃。庚烷共沸物用于通过降低压力除去甲醇直到共沸物在顶部蒸馏到迪安-斯塔克分水器中以使庚烷返回到反应容器中。在1.5小时之后，停止该反应。在该混合物冷却至环境温度之后，通过过滤回收Novozym 435。在加热至65℃之后，将氮气鼓泡通过该混合物以除去任何未反应的4-羟基-N-甲基哌啶。1H NMR分析表明至产物的98 mol%转化率，该产物作为黄色油分离(29.57 g; 82%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 7H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.77-1.58 (m, 4H); 1.38-1.25 (m, 18H), 0.88 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR (月桂酸酯)4.2 min。
实施例12
3-(4-(椰油酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯(5.0 g, 16.2 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 3.70 g, 16.95 mmol, 1.05 eq)、碳酸钠(171 mg; 1.62 mmol; 0.10 eq)、异丙醇(5 mL)和水(5 mL)。在90℃油浴中加热该反应混合物24小时以根据HPLC分析提供98.5面积%转化率。溶液的总重量为15.50 g，表明3-(4-(椰油酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐在异丙醇/水中的大约46 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.9, 5.2 min。
实施例13
椰油酸N-甲基-4-哌啶基甲酯的制备
向250-mL圆底烧瓶中添加椰油酸甲酯(50 g, 233 mmol)、4-羟基甲基-N-甲基哌啶(33.2 g, 257 mmol)和Novozym 435 (5.0 g)。所述烧瓶安装有隔膜，并将针插入出口。以足以混合内容物的速率用氮气鼓泡。加热该反应混合物至50℃。在大约15小时之后，1H NMR分析表明该反应完成。使该反应混合物冷却。通过过滤除去Novozym 435。该材料吸收在二乙醚(250 mL)中并随后用水(250 mL x 2)洗涤。在用Na2SO4干燥之后，过滤该混合物并浓缩。在溶解于小量二氯甲烷中之后，通过酸式硅酸镁(magnesol)的短塞过滤该混合物并浓缩以提供浅黄色油形式的产物(57.89 g; 77%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (d, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 5H), 1.91 (t, 3H), 1.73-1.56 (m, 5H), 1.41-1.23 (m, 19H), 0.88 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 4.2 min。
实施例14
3-((4-(椰油酰氧基)甲基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯(4.5 g, 13.9 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 3.19 g, 14.6 mmol, 1.05 eq)、碳酸钠(147 mg; 1.39 mmol; 0.10 eq), 异丙醇(4.5 mL)和水(4.5 mL)。在90℃油浴中加热该反应混合物15小时以根据HPLC分析提供完全转化。溶液的总重量为14.20 g，表明3-((4-(椰油酰氧基)甲基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐在异丙醇/水中大约45 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 5.2, 5.5 min。
实施例15
月桂酸二甲基氨基丙酯的制备
合并月桂酸(600 g; 3.0 mol)、3-二甲基氨基丙醇(371 g; 3.59 mol; 1.2 eq)、Novozym 435 (30 g)和庚烷(267 mL)并加热至65℃。庚烷共沸物用于通过降低压力除去水直到共沸物在顶部蒸馏到迪安-斯塔克分水器中以使庚烷返回到反应容器。使该反应继续直到GC分析表明月桂酸至3-二甲基氨基丙酯的>99面积%转化率。通过过滤除去酶，并浓缩滤液。在60℃下用氮气吹扫浓缩物过夜以除去过量的3-二甲基氨基丙醇。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.27 (t, 2H); 2.20 (s, 6H); 1.78 (m(5), 2H); 1.59 (m, 2H), 1.26 (m, 16H), 0.86 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.6 min。
实施例16
3-(月桂酰氧基丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加月桂酸3-二甲基氨基丙酯(5 g, 17.5 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 4.40 g, 20.1 mmol, 1.15 eq)、碳酸钠(186 mg; 1.75 mmol; 0.10 eq)、异丙醇(15 mL)和水(2.5 mL)。在90℃油浴中加热反应混合物11小时以根据HPLC分析提供99.9面积%转化率。过滤该材料，并在减压下浓缩滤液至11.29 g。添加水(14 g)，加热该混合物以提供溶液，将该混合物置于65℃油浴中，并用氮气吹扫顶部空间以除去剩余异丙醇至16.00 g的重量。添加水(6.93 g)，在65℃下搅拌该混合物10 min以获得均匀溶液。溶液的总重量为22.93 g，表明3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐在水中32 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.9 min。
实施例17
月桂酸N-甲基-4-哌啶基酯的制备
向带有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加月桂酸甲酯(25 g, 117 mmol)、4-羟基-N-甲基哌啶(17.46 g, 152 mmol)、庚烷(10 mL)和Novozym 435 (2.50 g)。将迪安-斯塔克装置置于烧瓶上，并将该混合物加热至65℃。庚烷共沸物用于通过降低压力除去水直到共沸物在顶部蒸馏到迪安-斯塔克分水器中以使庚烷返回到反应容器。在3小时之后，GC分析表明98.7面积%转化率。使该反应冷却至环境温度。通过过滤回收Novozym 425。该混合物吸收在二乙醚(100 mL)中并用水(100 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机物。在过滤之后，在减压下除去挥发物以提供在静置之后固化的浅黄色油(32.09 g; 92%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 7H); 1.95-1.85 (m, 3H); 1.77-1.57 (m, 4H); 1.35-1.23(m, 17H),0.88 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.2 min。
实施例18
3-(4-(月桂酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加月桂酸N-甲基-4-哌啶基酯(3.0 g, 10.0 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 2.42 g, 11.1 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(107 mg; 1.0 mmol; 0.10 eq)、1-甲氧基-2-丙醇(9 mL)和水(1.5 mL)。加热该反应混合物至回流(102℃油浴)持续15小时以根据HPLC分析提供99.5面积%转化率。浓缩该混合物至初始体积的大约一半以提供沉淀物。通过过滤除去沉淀物，并用异丙醇洗涤滤饼。汽提滤液至小体积并添加水(17.2 g)。加热该混合物至65℃，并用氮气吹扫顶部空间几小时以除去任何剩余的异丙醇和1-甲氧基-2-丙醇以提供12.22 g的产物混合物。添加水以提供总重量为14.40 g的溶液，表明3-(4-(月桂酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐在水中大约30 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.7, 5.0 min。
实施例19
3-椰油酰氧基甲基-N-甲基哌啶的制备
向带有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加椰油酸甲酯(69.0 g, 322 mmol)、3-羟基甲基-N-甲基哌啶(49.89 g, 386 mmol)和Novozym 435 (10.0 g)。该烧瓶安装有隔膜，将针插入出口。以足以混合内容物的速率用氮气鼓泡。加热该混合物至65℃。在12 小时之后，提高吹扫速率。在19.5小时下，1H NMR分析表明反应完成。在过滤之后，该混合物吸收在Et2O (750 mL)中并随后用水(250 mL x2)洗涤。用Na2SO4干燥有机物。在过滤之后，在减压下除去挥发物以提供浅黄色油形式的产物(91.67 g; 88%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 5H), 1.33-1.18 (m, 18H), 0.87 (t, 3H)。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.7 min。
实施例20
3-(3-椰油酰氧基甲基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加3-椰油酰氧基甲基-N-甲基哌啶(5.0 g, 16.1 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 3.47 g, 15.9 mmol, 1.0 eq)、碳酸钠(107 mg; 1.0 mmol; 0.10 eq)、1-甲氧基-2-丙醇(15 mL)和水(2.5 mL)。将该反应混合物加热至回流(102℃油浴)持续15.5小时以根据HPLC分析提供99.3面积%转化率。冷却该混合物至环境温度，通过过滤除去固体。黄色溶液的总重量为21.67 g，表明3-(3-(椰油酰氧基甲基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐在1-甲氧基-2-丙醇和水中大约33 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR(月桂酸酯) 5.1, 5.4 min。
实施例21
氢化的椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯的制备
向带有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加氢化的椰油酸甲酯(30.3 g, 134 mmol), 4-羟基-N-甲基哌啶(20.0 g, 174 mmol; 1.3 eq)、庚烷(10.5 mL)和Novozym 435 (3 g)。将迪安-斯塔克装置置于烧瓶上，加热该混合物至65℃，并将该反应置于真空下以蒸馏甲醇/庚烷共沸物(通过迪安-斯塔克装置使庚烷返回到烧瓶)。进行该反应直到GC分析表明至酯的99面积%转化率。使该反应冷却至环境温度，并通过过滤除去固体(Novozym 435)并采用庚烷洗涤。采用水洗涤滤液并采用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去挥发物以提供浅黄色油形式的产物(41.1 g; 99%收率)。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.2 min (月桂酸酯)。
实施例22
3-(4-(氢化的椰油酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加氢化的椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯(7.50 g, 24.18 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 5.81 g, 26.6 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(256 mg; 2.42 mol; 0.10 eq)和1-甲氧基-2-丙醇(22.5 mL)。加热该反应混合物至110℃持续24小时以根据HPLC分析提供至产物的99.6面积%转化率。保温(60℃)的同时过滤该混合物以除去任何沉淀的固体，并采用异丙醇洗涤固体。在减压和真空下浓缩合并的滤液和洗液以提供12.31 g的灰白色固体形式的产物。在真空炉中干燥一部分(10.89 g)这种材料以提供10.12 g的材料，其通过HPLC分析为93.5 wt%的3-(4-(氢化的椰油酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.7, 5.0 min (月桂酸酯)。
实施例23
氢化的汽提的椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯的制备
向带有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加氢化的汽提的椰子脂肪酸(29.7 g, 134 mmol)、4-羟基-N-甲基哌啶(20.0 g, 174 mmol; 1.3 eq)、庚烷(10.5 mL)和Novozym 435 (3 g)。将迪安-斯塔克装置置于烧瓶上，加热该混合物至65℃，并使该反应置于真空下以蒸馏水/庚烷共沸物(通过迪安-斯塔克装置使庚烷返回到烧瓶)。进行该反应直到GC分析表明至所述酯的99面积%转化率。使该反应冷却至环境温度，并通过过滤除去固体(Novozym 435)并采用庚烷洗涤。用水洗涤滤液并采用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去挥发物以提供浅黄色油形式的产物(41.1 g; 96%收率)。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.2 min (月桂酸酯)。
实施例24
3-(4-(氢化的汽提的椰油酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加氢化的汽提的椰油酸N-甲基-4-哌啶基酯(5.00 g, 15.67 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 3.76 g, 17.24 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(166 mg; 1.57 mol; 0.10 eq)和1-甲氧基-2-丙醇(15 mL)。加热该反应混合物至110℃持续12小时以根据HPLC分析提供至产物的99.0面积%转化率。保温(60℃)的同时过滤该混合物以除去任何沉淀的固体，并用异丙醇洗涤固体。在减压和真空下浓缩合并的滤液和洗液以提供7.69 g的灰白色固体形式的产物。在真空炉中干燥一部分(6.60 g)这种材料以提供6.47 g材料，其通过HPLC分析为96.9 wt%的3-(4-(氢化的汽提的椰油酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，75:25 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR4.7, 5.0 min (月桂酸酯)。
实施例25
癸酸/辛酸N-甲基-4-哌啶基酯的制备
向带有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加癸酸和辛酸的59:41 (w/w)混合物(20.8 g, 134 mmol)、4-羟基-N-甲基哌啶(20.0 g, 174 mmol; 1.3 eq)、庚烷(10.5 mL)和Novozym 435 (2 g)。将迪安-斯塔克装置置于烧瓶上，加热该混合物至65℃，并使该反应置于真空下以蒸馏水/庚烷共沸物(通过迪安-斯塔克装置使庚烷返回到烧瓶中)。进行该反应直到GC分析表明至所述酯的99面积%转化率。使该反应冷却至环境温度，并通过过滤除去固体(Novozym 435)并用庚烷洗涤。采用水洗涤滤液并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去挥发物以提供浅黄色油形式的产物(32.7 g; 97%收率)。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，ELSD检测):tR 1.95 min (癸酸酯); 2.35 min (辛酸酯)。
实施例26
3-(4-(辛酰氧基/癸酰氧基)-1-甲基哌啶鎓-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加癸酸/辛酸N-甲基-4-哌啶基酯(5.00 g, 19.77 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 4.75 g, 21.75 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(210 mg; 1.98 mol; 0.10 eq)和1-甲氧基-2-丙醇(15 mL)。加热该反应混合物至110℃持续20小时以根据HPLC分析提供至产物的99.0面积%转化率。冷却该混合物至环境温度，过滤以除去任何沉淀的固体，并采用异丙醇洗涤固体。在减压和真空下浓缩合并的滤液和洗液以提供8.26 g灰白色固体形式的产物。在真空炉中干燥一部分(6.91 g)这种材料以提供6.41 g材料。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，ELSD检测):tR 2.10 min (癸酸酯); 2.62 min (辛酸酯)。
实施例27
3-(3-(月桂酰氧基)-1-丁基二甲基铵基-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向配备机械搅拌器和冷凝器的4-L反应器中添加月桂酸1-二甲基氨基-3-丁酯(419.06 g, 1.40 mol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 336 g, 1.54 mol, 1.1 eq)、碳酸钠(14.83 g; 0.14 mol; 0.10 eq)、异丙醇(1260 mL)和水(210 mL)。加热该反应混合物至回流持续21小时以根据HPLC分析提供至产物的99.7面积%转化率。冷却该混合物至环境温度并过滤以除去任何沉淀的固体，并采用异丙醇洗涤固体。在减压下浓缩合并的滤液和洗液，并用水(1428 mL)处理残余物，并加热该混合物至65℃并用氮气吹扫(顶部空间)以除去残余的异丙醇。这导致获得25.9 wt%水溶液形式（以wt%计）的2012 g的3-(3-(月桂酰氧基)-1-丁基二甲基铵基-1-基)-2-羟基丙磺酸盐。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR3.78 min。
实施例28
3-(3-(氢化的椰油酰氧基)-1-丁基二甲基铵基-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加氢化的椰油酸1-二甲基氨基-3-丁酯(2.50 g, 8.08 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 1.94 g, 8.88 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(86 mg; 0.81 mol; 0.10 eq)、异丙醇(7.5 mL)和水(1.25 mL)。加热该反应混合物至回流持续12小时以根据HPLC分析提供至产物的99.9面积%转化率。冷却该混合物至环境温度并过滤以除去任何沉淀的固体，并采用异丙醇洗涤固体。在减压和真空下浓缩合并的滤液和洗液以提供3.91 g灰白色固体形式的产物。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR3.78 min (月桂酸酯)。
实施例29
3-(3-(氢化的汽提的椰油酰氧基)-1-丁基二甲基铵基-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加氢化的汽提的椰油酸1-二甲基氨基-3-丁酯(5.00 g, 15.57 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 3.74 g, 17.12 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(165 mg; 1.56 mol; 0.10 eq)、异丙醇(15 mL)和水(2.5 mL)。加热该反应混合物至回流持续12小时以根据HPLC分析提供至产物的99.9面积%转化率。冷却该混合物至环境温度并过滤以除去任何沉淀的固体并用异丙醇洗涤固体。在减压和真空下浓缩合并的滤液和洗液以提供7.60 g的灰白色固体形式的产物。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR3.78 min (月桂酸酯)。
实施例30
3-(3-(辛酰氧基/癸酰氧基)-1-丁基二甲基铵基-1-基)-2-羟基丙磺酸盐的制备
向带有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中添加癸酸/辛酸1-二甲基氨基-3-丁酯(2.50 g, 9.81 mmol)、2-羟基-3-氯丙磺酸钠(约90 wt%; 2.36 g, 10.79 mmol, 1.1 eq)、碳酸钠(104 mg; 0.98 mol; 0.10 eq)、异丙醇(7.5 mL)和水(1.25 mL)。加热该反应混合物至回流持续12小时以根据HPLC分析提供至产物的99.8面积%转化率。冷却该混合物至环境温度并过滤以除去任何沉淀的固体，采用异丙醇洗涤固体。在减压和真空下浓缩合并的滤液和洗液以提供4.18 g的灰白色固体形式的产物。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 (v:v) 甲醇:水 (含0.1 vol%三氟乙酸)持续10 min，ELSD检测):tR 2.15 min (癸酸酯); 2.68 min (辛酸酯)。
表面活性剂性质
可以通过一定数量的测试包括ASTM泡沫高度测试和用于临界胶团浓度的测试测定式1化合物的表面活性剂性质。
用于表面活性剂的发泡性质的标准测试方法(ASTM 1173-07)用于测定本文中所述的酯磺酸盐1的发泡性质。该方法在低搅拌条件下产生泡沫并一般用于中泡表面活性剂和高泡表面活性剂。这个测试收集关于初始泡沫高度和泡沫衰减的数据。泡沫衰减提供关于泡沫稳定性的信息。
用于进行这个测试的装置包括带有夹套的柱和移液管。带有夹套的柱充当接收器，而移液管递送表面活性溶液。制备各表面活性剂的溶液。将待测试的两性酯磺酸盐溶液添加至接收器(50 mL)并添加至移液管(200 mL)。将移液管置于接收器上方并打开。随着溶液落下并与接收器中的溶液接触，生成泡沫。当移液管空置时，记下时间并记录初始泡沫高度。每分钟记录泡沫高度，持续五分钟。可以在ASTM 1173-07中发现用于玻璃器皿的精确尺寸说明。在下表1(0.1%浓度)和2 (1%浓度)中列举出用于每个酯磺酸盐1的泡沫高度结果和典型标准。
还测定各化合物的临界胶团浓度(CMC)。CMC是在其上方自发形成胶团的表面活性剂的浓度。CMC为表面活性剂的重要特性。在比CMC低的表面活性剂浓度下，表面张力随表面活性剂浓度大幅变化。在高于CMC的浓度下，表面张力保持基本恒定。较低的CMC表明需要较少的表面活性剂以浸透界面和形成胶团。典型的CMC值低于1重量%(10,000 ppm)。
Chattopadhyay and London (Analytical Biochemistry, 第139卷, 第408-412页 (1984))所述的CMC的荧光测定用于获得下表3中发现的临界胶团浓度。这个方法使用表面活性剂溶液中的荧光染料1,6-二苯基-1,3,5-己三烯(DPH)。该分析基于引入染料到胶团内部之后的荧光差。随着溶液超过CMC，观察到荧光强度的大幅提高。已经发现这个方法灵敏和可靠，并已经对两性离子、阴离子、阳离子和不带电荷的表面活性剂进行证实。
表1
在时间t (min)下在0.1 wt%浓度下的泡沫高度(cm)
ND = 未测定。
表2
在时间t (min)下在1.0 wt%浓度下的泡沫高度(cm)
ND = 未测定。
如表1和2中的数据表明的，两性酯磺酸盐1的溶液产生大量泡沫。其中泡沫高度不随时间降低的实施例表明良好的泡沫稳定性。
表3
临界胶团浓度
表3中的数据表明需要非常低浓度的两性酯磺酸盐1以达到临界胶团浓度。这些值落入可用的表面活性剂的范围内并与标准表面活性剂充分地比较。
稳定性
已经出乎预料地发现，本发明的两性酯磺酸盐在低pH水性条件下明显比在US 2012/0277324 A1中公开的相应的两性酯甜菜碱更稳定。两性酯磺酸盐在延长的孵化下在pH 4.5水中在50℃下展现出少的两性表面活性剂的损失，而类似的酯甜菜碱示出明显的两性表面活性剂的分析损失，甚至在较不严苛的条件下也如此。
对比例1
3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)乙酸盐的制备
向配备有冷凝器和顶部搅拌器的3-L反应器中添加椰油酸3-二甲基氨基丙酯(350.42g; 1.21 mol)、氯乙酸钠(155 g, 1.33 mol, 1.1 eq)、碳酸氢钠(20.32 g; 0.24 mol; 0.2 eq)和水(807 g)。搅拌该反应混合物并加热至76℃的内部温度，持续12小时以根据HPLC分析提供>98%转化率。冷却该混合物至环境温度，并通过添加3 M HCl调节pH至6.5。使所得混合物澄清以提供1267 g的澄清黄色液体。通过HPLC进行的混合物的分析表明3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)乙酸盐在水中29.6 wt%的溶液。1H NMR分析与产物结构一致。
HPLC (150 x 4.6 mm Zorbax SB-C8柱，80:20 甲醇:水 (含0.1%三氟乙酸)持续10 min，经1分钟渐变成100%甲醇，保持在100%甲醇下持续9 min，ELSD检测):tR (月桂酸酯) 3.5 min。
实施例31
3-(月桂酰氧基丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐的稳定性研究
将来自实施例16 (20 mL)的产物与210 mg柠檬酸水合物合并，并通过添加HCl水溶液降低pH至4.5。将所得混合物置于50℃炉中。周期性取样并通过定量HPLC分析剩余的3-(月桂酰氧基丙基二甲基铵基)-2-羟基丙磺酸盐的量。在下表4中报告结果。
对比例2
3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)乙酸盐的稳定性研究
通过添加HCl水溶液调节对比例1的产物至pH 5，然后置于45℃炉中。周期性取样并通过定量HPLC分析剩余的3-(椰油酰氧基丙基二甲基铵基)乙酸盐的量。在下表4中报告结果。
表4
酯羧基和酯磺酸盐两性表面活性剂的对比稳定性
ND = 未测定。
本发明已经具体参照其优选实施方案进行详细地描述，但理解为可以在本发明的精神和范围内进行修改和变化。