调节组蛋白赖氨酸脱甲基酶(KDM)催化活性的新型吡啶并嘧啶酮化合物的制作方法

本发明提供了能够调节组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)活性的化合物、其药物组合物、制备所述化合物的方法和这样的化合物作为药物的用途。
背景技术：
：：核小体是构成真核细胞的细胞内非常复杂的染色质结构的基本单位。在核小体中，基因组dna缠绕由四个不同核心组蛋白亚基(h2a、h2b、h3和h4)的两个拷贝组成的组蛋白八聚体。基因组dna序列的突变可以导致保持生物内稳态所需的必需蛋白的异常表达，引起严重疾病如出生缺陷、糖尿病、神经障碍和癌症。然而，过去数十年中已经显示，即使没有序列改变，蛋白的产生和生物功能也会被基因组dna和组蛋白中的新命名的“表观遗传”改变所扰乱。dna甲基化和组蛋白翻译后修饰是通常在大多数活生物体中发生的两个主要的表观遗传事件。在人体中，cpg二核苷酸中约70％的胞嘧啶通常是甲基化的，组蛋白的n端末尾经历几种共价修饰(包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和苏素化(sumoylation)(shilatifard,a.annu.rev.biochem.(2006)75,243-269))。在组蛋白的某些特定的赖氨酸残基处，通过不同的两类酶：组蛋白甲基转移酶(hmt)和组蛋白脱甲基酶(kdm)可以分别添加或移除一个、两个或三个甲基基团。这些甲基化状态在调节上下文相关方式的基因表达中起重要作用。例如，组蛋白h3的第4位、第36位或第79位赖氨酸上的二/三甲基化通常归因于基因表达的活性标记。相反地，h3的第9位或第27位赖氨酸上的二/三甲基化通常与闭合的染色质构象(异染色质)有关，导致了基因表达的抑制(martin,c.&zhang,y.nat.rev.mol.cellbiol.(2005)6,838-849)。在哺乳动物中已经发现了多于30种kdm，基于从组蛋白末尾移除甲基化基团的根本机制，可以将kdm分为两个家族；lsd1(赖氨酸特异性脱甲基酶1)和含有jmjc的kdm。lsd1是于2004年首次发现的组蛋白脱甲基酶，其使用黄素作为辅因子移除h3k4和h3k9上的单甲基和二甲基标记。因为需要底物中的质子化胺用于lsd1的脱甲基化途径，lsd1不能作用于三甲基化的赖氨酸。由此，预测了能够移除三甲基标记的不同类型的kdm的存在，其随后被鉴别为含有催化的jmjc域的蛋白。与lsd1相比，这些蛋白含有远远更多的不同亚族，包括kdm2、kdm3、kdm4、kdm5、kdm6和phf2/8，它们所有均利用fe(ii)和α-酮戊二酸盐(αkg)作为辅因子(spannhoff,a.等人.chemmedchem(2009)4,1568-1582)。许多研究已经显示了kdm与最具破坏性的人类疾病之一，癌症的病原学有关(cloos,p.a.等人.genesdev.(2008)22,1115-1140)。lsd1在包括前列腺癌、肺癌和乳腺癌的各种类型的癌细胞中过表达，其中lsd1可以通过调节促活基因(pro-survivalgene)和肿瘤抑制基因如p53的表达来提高细胞的致癌特性(scoumanne,a.&chenx.j.biol.chem.(2007)282,15471-15475)。小发夹rna(shrna)介导的kdm2b(也称为fbxl10)的耗尽使急性髓性白血病(aml)细胞系的生长减弱，其中kdm2b是过表达的(he,j.等人blood(2011)117,3869-3880)。多梳(polycomb)靶基因的表达中的改变可以导致这种抗增殖作用，这基于kdm2b调节表达的最近发现(tzatsos,a.等人.j.clin.invest.(2013)123,727-739)。最初被鉴定为推定的癌基因gasc1(鳞状细胞癌中扩增基因1)的kdm4c从h3k9以及h3k36移除二甲基标记和三甲基标记，kdm4c基因组地在乳腺癌和前列腺癌中扩增，并且是这些恶性细胞的生长所需要的(liu,g.等人.oncogene(2009)28,4491-4500；wissmann,m.等人.naturecellbiol.(2007)9,347-353)。人体的kdm5/jarid1(十文字富at互作域1(jumonjiat-richinteractivedomain1))家族包括4个成员kdm5a/rbp2、kdm5b/plu-1、kdm5c/smcx和kdm5d/smcy，它们共享高度保守的结构基序，该结构基序包括：jmjn域、催化jmjc域、ariddna结合域、锌指和2～3个phd(植物同源域)指。显示这些亚家族成员涉及癌症的发病机理。常常在胃癌和宫颈癌中发现kdm5a的异常高表达(zeng,j.等人.gastroenterology(2010),138,981-992；hidalgo,a.等人.bmccancer(2005)5,77)，在几种恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和黑色素瘤中，kdm5b也是上调的(lu,p.j.等人.j.biol.chem.(1999)274,15633-15645；xiang,y.等人.proc.natl.acad.sci.usa(2007)104,19226-19231；hayami,s.等人.mol.cancer(2010)9,59；zurhausen,h.virilogy(2009)384,260-265)。癌症中的获得性耐药性通常与能够重整肿瘤细胞的癌症干细胞的存在有关。最近的研究证明了，在耐药性肺癌细胞和黑色素瘤细胞中，通过rna干扰对kdm5a或kdm5b酶功能的破坏减少了癌症干细胞样的特性，并且增加了药物敏感性，由此对这些细胞发挥了抗增殖作用(sharma,s.等人.cell(2010)141,69-80；roesch,a.等人.cancercell(2013)23,811-825)。kdm5c似乎与智力迟钝和某些形式的癌症有关。透明细胞肾细胞癌(ccrcc)的基因表达分析揭示了在3％的ccrcc肿瘤中发现了kdm5c的截短突变，大多数突变伴随着vhl(vonhippel-lindau肿瘤抑制剂)突变而发生(dalgliesh,g.l.等人.nature(2010)463,360-363)。虽然kdm5d和癌症之间的直接联系还未了解，但是一项研究显示52％的测试的前列腺癌病例含有kdm5d基因的缺失，意味着kdm5d与疾病相关(perinchery,g.等人.j.urol.(2000)163,1339-1342)。与kdm5a和kdm5b相似，酶促激活h3k9me1/2和h4k20me1的kdm7b(也称为phf8)表现了在急性早幼粒细胞白血病中控制抗癌药物(视黄酸)响应(arteaga,m.f.等人.cancercell(2013)23,376-389)。总结起来，kdm的异常涉及癌症的起始、维持、进展和其他发病机制，说明kdm是对疾病干预非常有希望的治疗靶点。本发明涉及具有显著功效的kdm抑制化合物，从而具有用于癌症和任何其他与kdm调节异常有关的疾病的药物干预的杰出潜能。之前在公开us2008/7361662b2中已经描述了含有氨基吡啶骨架的几种激酶抑制化合物，但是它们在骨架上具有与本发明不同的部分。到目前为止，该类化合物没有被批准用于人类的抗癌治疗。之前已经在公开wo2014/055634、us2014/0371214、wo2014/053491、wo2014/139326、wo2014/151106、wo2014/164708和wo2015/035062中描述了几种kdm抑制化合物，但是它们是与本发明化学上和结构上不同的化合物。技术实现要素：技术问题本发明的一个目的是提供能够调节组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)活性的化合物。本发明的另一个目的是提供包含所述化合物的药物组合物。本发明的又另一个目的是提供这样的化合物作为药物的用途。技术方案因此，本发明的第一方面涉及式(i)的化合物：其中，x选自由氢、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ch(r1)nh-r2和-ch(r1)o-r2组成的组，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个r3取代；y不存在或是-ch2nh-a-z-；a选自由单键、c1-8亚烷基、c2-8亚烯基、c2-8亚炔基、c3-10亚环烷基、亚杂环基、-c(＝o)-和-ch(r3)c(＝o)-组成的组，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环基可以任选地被一个或多个r4取代；z选自由氢、-n(r4)(r5)、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基可以任选地被一个或多个r3取代；r1选自由氢、c1-8烷基、c1-4氨基烷基、c1-4氟代烷基、c1-4羟基烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-10环烷基、芳基烷基、杂环基和杂芳基烷基组成的组，其中杂环基可以任选地被选自由卤素和c1-8烷基组成的组中的一种或多种取代；r2选自由芳基、芳基烷基和杂芳基组成的组，其中芳基、芳基烷基和杂芳基可以任选地被选自以下中的一种或多种取代：氢、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-10环烷基、-cf3、-cn、-no2、-c(＝o)-o(r4)、-c(＝o)-n(r4)(r5)、-o(r4)、-ocf3、-s(r4)、-so3、-so2(r4)、-n(r4)(r5)、c1-8烷氧基、c1-8烷基、-c1-8烷基-c(＝o)r4、-c(＝o)r4、-c1-8烷基-r4、-nh-c(＝o)r4和-c1-8烷基-nr4r5；r3选自由氢、c1-8烷基、c1-4氨基烷基、c1-4羟基烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-10环烷基、氧基c(＝o)-o(r4)、-c(＝o)-n(r4)(r5)-o(r4)、-s(r4)、-so2(r4)和-n(r4)(r5)组成的组；或供选择地两个邻位取代基形成芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环被一个或多个r4取代。r4或r5独立地选自由氢、c1-6烷基、c1-4氨基烷基、c1-4氟代烷基、c1-4羟基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基可以任选地被一个或多个独立选择的r1取代；或供选择地原始的(germinal)r4和r5形成含n的杂环基，所述含n的杂环基被一个或多个r1取代。如本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。除非另外说明，如本文使用的术语“烷基”是指直链或支链烃残基。c1-8烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基等。除非另外说明，如本文使用的术语“烷氧基”包括具有如上文定义的烷基的烷基-氧自由基，c1-8烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基等。除非另外说明，如本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指包括选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至13元非芳香族化合物。除非另外说明，如本文使用的术语“杂芳基”是指包括选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至13元杂芳香族化合物。除非另外说明，如本文使用的术语“芳基”是指c6-12芳香族化合物。在本发明的优选实施方式中，x选自氢、c3-8环烷基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂环基、苯基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂芳基、-ch(r1)nh-r2和ch(r1)o-r2，其中杂环基可以任选地被r3取代；在本发明的优选实施方式中，a选自由单键、c1-8亚烷基、c2-8亚烯基、c2-8亚炔基、c3-10亚环烷基、亚杂环基、-c(＝o)-和-ch(r3)c(＝o)-组成的组，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环基可以任选地被一个或多个r4取代；在本发明的优选实施方式中，z选自由氢、-n(r4)(r5)、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、芳基、芳基烷基、苯基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂环基和具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基可以任选地独立地被一个或多个r3取代；在本发明的优选实施方式中，r1选自由氢、c1-6烷基、c1-3氨基烷基、c1-3氟代烷基、c1-3羟基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、苄基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂芳基烷基和具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂环基组成的组，其中杂芳基烷基和杂环基可以任选地被独立选自由卤素和c1-6烷基组成的组中的一种或多种取代；在本发明的优选实施方式中，r2选自由苯基、苄基或具有选自由n、o或s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂芳基组成的组，其中苯基、苄基和杂芳基可以任选地被独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、-cf3、-cn、-no2、-c(＝o)-o(r4)、-c(＝o)-n(r4)(r5)、-o(r4)、-ocf3、-s(r4)、-so3、-so2(r4)、-n(r4)(r5)、c1-6烷氧基、c1-6烷基、-c1-6烷基-c(＝o)r4、-c(＝o)r4、-c1-6烷基-r4、-nh-c(＝o)r4和-c1-6烷基-nr4r5中的一种或多种取代；在本发明的优选实施方式中，r3选自由氢、c1-6烷基、c1-4氨基烷基、c1-4羟基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、氧、c(＝o)-o(r4)、-c(＝o)-n(r4)(r5)-o(r4)、-s(r4)、-so2(r4)和-n(r4)(r5)组成的组；或供选择地，两个邻位取代基形成苯环或4元至10元杂芳环，所述苯环或4元至10元杂芳环被一个或多个r4取代；在本发明的优选实施方式中，r4或r5独立地选自由氢、c1-6烷基、c1-4氨基烷基、c1-4氟代烷基、c1-4羟基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c3-8环烷基c1-4烷基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂环基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂环基c1-4烷基、具有选自由n、o和s组成的组的1至3个杂原子的4元至10元杂芳基烷基c1-4烷基和苄基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基可以任选地被一个或多个独立选择的r1取代；或供选择地，原始r4和r5形成4元至10元的含n的杂环基，所述4元至10元的含n的杂环基被一个或多个r1取代。在本发明的更优选的实施方式中，x是氢、环戊基、四氢呋喃、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、色满、二氢茚、四氢萘、-ch(r1)nh-r2或ch(r1)o-r2，其中苯并呋喃任选地被哌啶基乙基氨羰基或甲氧羰基取代；在本发明的更优选的实施方式中，a是单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-c(＝o)-或-ch2c(＝o)-，其中亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基可以任选地被ch3取代；在本发明的更优选的实施方式中，z是氢、氨基、苄基、吡啶、环己基、二乙氨基、氮杂环丁烷、吡咯烷、呋喃、噻吩、唑、异唑、吡唑、咪唑、哌啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡咯并吡啶或哌啶基甲基，其被独立地选自以下中的一种或多种取代：氧基cl、ch3、乙基、异丙基、丁基、羟乙基、甲-氧乙基、环丙基、苄基、甲基哌啶、-c(＝o)-n(ch3)2、二乙氨基、二甲氨基、甲氨基、甲基吡咯烷基甲基、哌啶、苄基吡咯烷和吡咯烷基(pyrrolididinyl)四氢呋喃或二甲氨基乙基；在本发明的更优选的实施方式中，r1是氢或甲基；在本发明的更优选的实施方式中，r2是苯基，其任选地被独立地选自由以下组成的组中的一种或多种取代：氟；氯；氰基；硝基；甲基；乙基；丁基；三氟甲基；甲氧基；环戊基；环己基；甲氧基乙基；-c(＝o)-ch3；-(ch2)2-c(＝o)-ch3；-nh-c(＝o)-ch3；吡啶；苯氧基；苯甲酰基；苯基；丙氧基哌啶基甲基；甲氧羰基；任选地被甲基取代的苄基；丙氧基哌啶甲基；任选地被四氢吡喃基、苄基、四氢吡喃甲基或吗啉代乙基取代的氨甲基；任选地被哌啶乙基、羟乙基哌啶甲基、甲氧基乙基哌啶甲基、甲基哌啶甲基、苄基哌啶甲基、吗啉代乙基、苄基、环己基甲基、吡啶甲基、二甲基氨基丙基、环戊基、乙酰基哌啶甲基、哌啶甲基、氨基环己基、四氢吡喃甲基或哌啶乙基取代的氨羰基；吡咯烷羰基；任选地被苄基或丙氧基取代的哌啶羰基；哌嗪羰基；吗啉代羰基；吗啉代乙基氨羰基；苯氧基；任选地被甲氧基、苯甲酰基或苯基取代的苄氧基；任选地被甲基或苄基取代的哌啶；任选地被氟、溴或甲基取代的吡啶；任选地被溴取代的吡嗪；茚；任选地被氯取代的苄基；在本发明进一步更优选的实施方式中，上述式(i)表示的化合物可以选自由下表1所示的化合物组成的组。表1同时，式(i)表示的化合物可以具有不对称碳中心，并且如果具有不对称碳中心，则所述化合物可以以光学异构体、非对映异构体或外消旋体存在，并且包括这些的异构体的所有形式也可以在根据本发明的一种实施方式的范围内。进一步地，式(i)表示的化合物的药学上可接受的盐或式(i)表示的化合物的异构体的药学上可接受的盐也在上述的一种实施方式的化合物的范围内。例如，式(i)表示的化合物或其异构体的药学上可接受的盐的非限制性例子可以包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐；与有机羧酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、延胡索酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐；与磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸所的盐；与碱金属如钠、钾或锂的盐；或与已知能够形成其他药学上可接受的盐的各种酸的盐等。上述式(i)的化合物的范围内的化合物可以表现对调节组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)的催化活性的优秀作用，从而具有用于各种癌症和任何其他与kdm调节异常有关的疾病的药物干预的杰出潜能。进一步地，本发明的另一种实施方式提供了包括上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。更优选地，所述药物组合物可以用于治疗或预防各种癌症和与kdm调节异常有关的疾病。在某些实施方式中，疾病是过度增殖疾病、癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、囊肿性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、变应性紊乱、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷疾病、破坏性骨疾病、感染性疾病、涉及t细胞激活的病理性免疫病、cns障碍或骨髓增生性疾病。更优选地，癌症可以选自由以下组成的组：胚胎癌、畸胎瘤、精原细胞瘤、生殖细胞肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌(stomachcancer)、胃肠癌、神经母细胞瘤、绒毛膜癌、卵黄囊肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤、肾癌、肝癌、胃癌(gastriccancer)、脑癌、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、支气管癌、间皮瘤、皮肤癌、结肠和直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、唇癌和口腔癌、喉癌和咽癌、黑素瘤、垂体癌症、阴茎癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、胸腺瘤和胸腺癌、白血病、淋巴瘤、浆细胞肿瘤、骨髓增生性疾病、胰岛细胞瘤、小肠癌、移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、妊娠滋养细胞癌、食管癌、中枢神经系统癌症、头颈部癌、内分泌癌、心血管癌、横纹肌肉瘤、软组织癌、骨组织癌、软骨组织癌、脂肪组织癌、血管组织癌、神经组织癌和造血组织癌，以及与aids相关的癌症。包含作为有效组分的式(i)表示的化合物、其异构体或其药用盐的药物组合物可以用于形成普通药物制剂的形式。所述药物制剂可以以各种制剂如口服制剂和非肠胃制剂的形式给药，根据用法可以不同地确定制剂。如果组合物被配制为各种口服和非肠胃制剂，其可以使用通用的赋形剂如填充剂、稀释剂、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂制备。用于口服给药的固体制剂可以包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂等，可以通过使式(i)表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖以及明胶等混合来制备所述固体制剂。此外，除了简单的赋形剂以外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石。此外，用于口服给药的液体制剂可以是悬液、口服液、乳剂和糖浆剂等，并且除了作为待通常使用的简单稀释剂的水和液体石蜡以外，液体制剂还包括各种赋形剂例如湿润剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂等。用于非胃肠给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳剂、冻干制剂和栓剂等。丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的酯如油酸乙酯等可以用作非水溶剂和悬浮液溶剂。可以使用灰白硬脂(witepsol)、微凝胶(microgol)、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯油(laurinbutter)和甘油明胶等作为栓剂的基质。此外，包含作为有效组分的式(i)表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物可以具有剂量范围为约0.1至约1000mg的有效量。可以以各种剂量和方法施用剂量或剂，例如根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率和疾病的严重程度以每日一次至数次的分次剂量给药。在优选的实施方式中，可以通过方案1至方案16(方法a至方法p)中说明的各种过程制备式(i)的化合物。方案1至方案16示于实施例中。有益效果本发明的上述式(i)的化合物可以表现对调节组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)的催化活性的优异作用，从而具有用于各种癌症和任何其他与kdm调节异常有关的疾病的药物干预的杰出潜能。附图说明图1是显示本发明的化合物的伤口愈合测定结果的显微照片。在图1中，参比是指8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮。图2显示了本发明的化合物的克隆生成测定的结果。在图2中，烟酸是指2-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)异烟酸。具体实施方式实施例参考以下实施例更详细地进一步解释了本发明。然而，这些实施例不应该被理解为以任何方式限制本公开的范围。1.化学合成方案1(方法a)方案1中说明了化合物a-3的一般合成。使3-氨基异烟酰胺与氯乙酰氯反应以产生酰胺中间体2。随后使该中间体2与酚试剂反应，导致形成吡啶并嘧啶酮化合物a-3。实施例1步骤1.3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺在室温下，将氯乙酰氯添加至3-氨基异烟酰胺的thf溶液中。在室温下使混合物搅拌2天，然后在真空中浓缩。用etoac使粗产物结晶以及过滤，产生3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺。ms(esi+)m/z214(m+h)+步骤2.2-((对甲苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮在室温下，将cs2co3和对甲酚添加至3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺的ch3cn溶液中。将混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，用etoac萃取混合物。将合并的有机层在mgso4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化浓缩的残余物。ms(esi+)m/z268(m+h)+实施例22-((4-丁基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-丁基酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z504(m+h)+实施例32-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-叔丁基酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.81(brs，1h)，9.02(s，1h)，8.65(d，j＝5.09hz，1h)，7.93(d，j＝5.09hz，1h)，7.30(d，j＝8.61hz，2h)，6.95(d，j＝8.61hz，2h)，4.98(s，2h)，1.21(s，9h)ms(esi+)m/z310(m+h)+实施例42-((4-(仲丁基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-异丁基酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.80(brs，1h)，9.02(s，1h)，8.65(d，j＝5.09hz，1h)，7.93(d，j＝5.09hz，1h)，7.11(d，j＝8.61hz，2h)，6.95(d，j＝8.61hz，2h)，4.98(s，2h)，2.50(m，1h)，1.46(m，2h)，1.12(d，j＝7.04hz，3h)，0.72(t，j＝7.24hz，3h)ms(esi+)m/z310(m+h)+实施例52-((4-环戊基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-环戊基酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.85(brs，1h)，9.01(s，1h)，8.63(d，j＝5.09hz，1h)，7.92(d，j＝5.09hz，1h)，7.14(d，j＝8.61hz，2h)，6.93(d，j＝8.61hz，2h)，4.97(s，2h)，2.68(m，1h)，1.93(m，2h)，1.70(m，2h)，1.58(m，2h)，1.43(m，2h)ms(esi+)m/z322(m+h)+实施例62-((4-环己基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-环己基酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.97(s，1h)，8.61(d，1h)，7.91(d，1h)，7.16(d，1h)，7.09(m，1h)，6.98(d，1h)，6.90(m，1h)，5.01(s，2h)，3.24(m，1h)，1.73(m，5h)，1.32(m，3h)，1.20(m，2h)ms(esi+)m/z336(m+h)+实施例72-((4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(2-甲氧基乙基)酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.00(s，1h)，8.62(d，j＝5.09hz，1h)，7.92(d，j＝5.09hz，1h)，7.15(t，j＝7.83，1h)，6.80(m，3h)，4.97(s，2h)，3.31(m，2h)，2.46(m，2h)，2.24(s，3h)ms(esi+)m/z312(m+h)+实施例82-((4-乙酰基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4’-羟基苯乙酮，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.94(s，1h)，8.56(d，1h)，7.90(m，3h)，7.13(d，2h)，5.08(s，2h)，2.48(s，3h)ms(esi+)m/z296(m+h)+实施例92-((4-(3-氧代丁基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(4-羟苯基)-2-丁酮，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z324(m+h)+实施例10n-(4-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酰胺使用4-乙酰氨基酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z311(m+h)+实施例112-(((2，3-二氢-1h-茚-5-基)氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用5-茚醇，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z294(m+h)+实施例122-(((5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用5，6，7，8-四氢-2-萘酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z308(m+h)+实施例132-((4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(吗啉-4-羰基)酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z367(m+h)+实施例142-((3-(哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-(4-吗啉基羰基)酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z365(m+h)+实施例152-((4-苄基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苄基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.81(br，1h)，9.04(s，1h)，8.67(d，1h)，7.94(s，1h)，7.24(m，2h)，7.18(m，5h)，6.98(m，2h)，5.00(s，2h)，3.87(s，2h)ms(esi+)m/z344(m+h)+实施例162-((4-(1-苯乙基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(1-苯乙基)酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z358(m+h)+实施例172-((4-(2-苯基丙-2-基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-枯基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.15(brs，1h)，9.01(s，1h)，8.64(d，j＝5.09hz，1h)，7.92(d，j＝5.09hz，1h)，7.17(m，5h)，6.92(m，3h)，6.91(d，j＝8.61hz，1h)，4.97(s，2h)，1.57(s，3h)，1.54(s，3h)ms(esi+)m/z372(m+h)+实施例182-((4-苯氧基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苯氧基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.83(brs，1h)，9.02(s，1h)，8.65(d，j＝5.09hz，1h)，7.93(d，j＝5.09hz，1h)，7.31(t，j＝8.02，2h)，7.03(m，5h)，6.89(m，2h)，5.01(s，2h)ms(esi+)m/z346(m+h)+实施例192-((4-(苄氧基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苄氧基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.79(brs，1h)，9.01(s，1h)，8.64(d，j＝5.09hz，1h)，7.93(d，j＝5.09hz，1h)，7.34(m，5h)，6.96(m，4h)，5.00(s，2h)，4.94(s，2h)ms(esi+)m/z360(m+h)+实施例202-((3-(苄氧基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-苄氧基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(brs，1h)，9.00(s，1h)，8.63(d，j＝5.09hz，1h)，7.92(d，j＝5.09hz，1h)，7.38(m，5h)，7.17(t，j＝8.02hz，1h)，6.69(s，1h)，6.61(d，j＝8.22hz，2h)，5.05(s，2h)，4.99(s，2h)ms(esi+)m/z360(m+h)+实施例212-((4-苯甲酰基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苯甲酰基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.96(s，1h)，8.55(d，1h)，7.87(d，1h)，7.71(d，2h)，7.63(d，3h)，7.50(t，2h)，7.16(d，2h)，5.10(s，2h)ms(esi+)m/z358(m+h)+实施例222-(([1，1′-联苯基]-3-基氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-苯基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z330(m+h)+实施例232-((4-氟代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氟苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ1.41(brs，1h)，9.01(s，1h)，8.64(d，j＝5.09hz，1h)，7.92(d，j＝5.09hz，1h)，7.12(m，2h)，7.06(m，2h)，4.99(s，2h)ms(esi+)m/z272(m+h)+实施例242-((3，4-二氟代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，4-二氟苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z290(m+h)+实施例252-((4-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氯苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.77(brs，1h)，9.01(s，1h)，8.64(d，j＝5.09hz，1h)，7.91(d，j＝5.09hz，1h)，7.33(d，j＝9.0hz，2h)，7.06(d，j＝9.0hz，2h)，5.02(s，2h)ms(esi+)m/z288(m+h)+实施例262-((3-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-氯苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z288(m+h)+实施例272-((2-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氯苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z288(m+h)+实施例282-((3，4-二氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，4-二氯苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z323(m+h)+实施例292-((3，5-二氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，5-二氯苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.01(s，1h)，8.66(d，j＝5.09hz，1h)，8.08(s，1h)，7.94(d，j＝5.09hz，1h)，7.19(s，2h)，5.09(s，2h)ms(esi+)m/z323(m+h)+实施例304-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苄腈使用4-羟基苄腈，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z279(m+h)+实施例313-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苄腈使用3-羟基苄腈，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.00(s，1h)，8.64(d，j＝5.09hz，1h)，7.93(d，j＝5.09hz，1h)，7.55(s，1h)，7.49(d，1h)，7.41(m，1h)，5.10(s，2h)ms(esi+)m/z279(m+h)+实施例322-((4-硝基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-硝基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.99(s，1h)，8.65(d，j＝5.09hz，1h)，8.21(d，j＝9.39hz，2h)，7.93(d，j＝5.48hz，1h)，7.25(d，2h)，5.19(s，2h)ms(esi+)m/z299(m+h)+实施例332-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-甲氧基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z284(m+h)+实施例342-((吡啶-4-基氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-羟基吡啶，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z255(m+h)+实施例352-((吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-羟基吡啶，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.00(s，1h)，8.65(d，j＝5.09hz，1h)，8.39(d，1h)，8.19(d，1h)，7.93(d，1h)，7.49(m，1h)，7.35(m，1h)，5.11(s，2h)ms(esi+)m/z255(m+h)+实施例362-(((6-氟代吡啶-3-基)氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氟-5-羟基吡啶，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z273(m+h)+实施例372-(((6-溴代吡啶-3-基)氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-溴-5-羟基吡啶，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.84(brs，1h)，8.99(s，1h)，8.64(d，j＝5.09hz，1h)，8.22(d，j＝3.13hz，1h)，7.93(d，j＝5.38hz，1h)，7.57(d，1h)，7.49(d，1h)，5.12(s，2h)ms(esi+)m/z334(m+h)+实施例382-(((6-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-羟基-6-甲基吡啶，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z269(m+h)+实施例392-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，4，5-三甲氧基苯酚，如方案1(方法a)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cdcl3)δ9.19(m，2h)，8.74(m，2h)，8.47(m，1h)，5.17(s，2h)，3.96(s，3h)，3.89(s，3h)，3.86(s，3h)ms(esi+)m/z344(m+h)+方案2(方法b)方案2中说明了化合物b-3的一般合成。使3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺与3-羟基苯甲酸甲酯反应，产生3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。用naoh使所述甲酯水解。随后的3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸与胺的酰胺偶联还提供了化合物b-3。实施例40步骤1.3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺将氯乙酰氯(160μl，2mmol)逐滴添加至3-氨基吡啶-4-甲酰胺(137mg，1mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.53ml，3mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中。使混合物搅拌30分钟并且浓缩。用水稀释残余物，并且用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层在硫酸镁上干燥并且浓缩。通过combi快速色谱(combi-flash)纯化残余物，产生3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺(140mg，0.657mmol)。步骤2.3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺将碳酸铯(642mg，1.97mmol)添加至3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺(140mg，0.657mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(150mg，0.986mmol)的乙腈溶液(6ml)中。加热回流混合物，使其搅拌1小时。将其用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩，产生粗产物3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤3.3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸盐将2n氢氧化钠水溶液(3ml)添加至3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸酯的甲醇溶液(3ml)中。在环境温度下使混合物搅拌2小时，用2n盐酸水溶液酸化至ph＝4。将其用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥并且在真空中浓缩，产生粗产物3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(80mg)。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤4.n-(2-吗啉代乙基)-3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺将n，n-二异丙基乙胺(2.0当量)和hatu(1.2当量)添加至3-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸酯(1.0当量)和胺(1.1当量)的n，n-二甲基甲酰胺溶液中。使混合物搅拌30分钟。将其用卤水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。用卤水洗涤合并的有机萃取物两次，并且在硫酸镁上干燥(或用uctspecubcx筒萃取)。将其浓缩，并且用combi快速色谱(combi-flash)或制备型hplc纯化。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.03(s，1h)，8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.2hz，1h)，7.59(m，1h)，7.49(m，1h)，7.44(m，1h)，7.32(m，1h)，5.16(s，2h)，4.07(m，2h)，3.76(t，j＝6.0hz，2h)，3.74(m，2h)，3.65(m，2h)，3.38(t，j＝6.0hz，2h)，3.19(m，2h)ms(esi+)m/z410(m+h)+方案3(方法c)方案3中说明了化合物c-9的一般合成。通过2个随后的反应乙酸取代和氯化，合成了2-(3-甲酰苯氧基)乙酰氯。使用hatu，使3-氨基异烟酸与2，4-二甲氧基苄胺反应，产生酰胺中间体c-5。所述酰胺中间体与中间体c-3偶联，产生酰胺中间体6。随后用cs2co3的环化以及用nabh(oac)3的还原胺化导致形成中间体8。之后使中间体8与tfa反应，导致形成去保护的化合物c-9。实施例41步骤1.2-(3-甲酰苯氧基)乙酸将2n氢氧化钠水溶液(25ml)添加至氯乙酸(598μl，10mmol)和3-羟基苯甲醛(1.47g，12mmol)的混合物中。在回流下加热混合物，使其搅拌过夜。将其用浓盐酸酸化，并且滤出沉淀物。用水洗涤固体，并且在减压下干燥，产生2-(3-甲酰苯氧基)乙酸(952mg，5.3mmol)。步骤2.2-(3-甲酰苯氧基)乙酰氯将草酰氯(1.5当量)和数滴n，n-二甲基甲酰胺添加至2-(3-甲酰苯氧基)乙酸(1.0当量)的二氯甲烷溶液中。使混合物搅拌1小时。将其在真空中浓缩，用于下一步而无需进一步纯化。步骤3.n-(2，4-二甲氧基苄基)-3-(2-(3-甲酰苯氧基)乙酰氨基)异烟酰胺将酰氯(1.5当量)添加至2-(3-甲酰苯氧基)乙酰氯(1.0当量)的四氢呋喃溶液中。使混合物搅拌过夜，然后浓缩。用适当的溶剂使残余物结晶，或将残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤4.3-((3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲醛将碳酸铯(1.63g，5.0mmol)添加至n-(2，4-二甲氧基苄基)-3-(2-(3-甲酰苯氧基)乙酰氨基)异烟酰胺(450mg，1.0mmol)的1，4-二烷悬液(6ml)中。在回流下加热混合物，并且使混合物搅拌3天。将其用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩。通过combi快速色谱(combi-flash)纯化残余物，产生3-((3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(56mg，0.13mmol)。步骤5.3-(2，4-二甲氧基苄基)-2-((3-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量)添加至3-((3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(1.0当量)和胺(1.3当量)的二氯甲烷溶液中。使混合物搅拌30分钟。将其用uctspecubcx筒萃取，并且浓缩萃取物。用制备型hplc纯化产生的残余物，产生胺产物。步骤6.2-((3-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将3-(2，4-二甲氧基苄基)-2-((3-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮溶解于三氟乙酸(和二氯甲烷)中。在环境温度下使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。用制备型hplc纯化残余物，产生终产物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.05(s，1h)，8.66(d，j＝4.8hz，1h)，8.12(dd，j＝0.8，5.2hz，1h)，7.41(m，1h)，7.17(m，3h)，5.15(s，2h)，4.19(s，2h)，3.92(dd，j＝3.2，10.8hz，2h)，3.39(t，j＝12.0hz，2h)，2.91(d，6.8hz，2h)，1.96(m，1h)，1.65(d，j＝13.2hz，2h)，1.30(m，2h)ms(esi+)m/z381(m+h)+实施例42.2-((3-((苄氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用苄胺，如方案3(方法c)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.03(s，1h)，8.64(d，j＝5.6hz，1h)，8.09(d，j＝5.6hz，1h)，7.42(m，6h)，7.19(m，2h)，7.12(d，j＝8.0hz，1h)，5.14(s，2h)，4.21(s，2h)，4.20(s，2h)ms(esi+)m/z373(m+h)+实施例432-((3-((4-丙氧基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-丙氧基哌啶，如方案3(方法c)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.04(s，1h)，8.65(d，j＝4.8hz，1h)，8.10(d，j＝5.2hz，1h)，7.44(m，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，1h)，5.16(s，2h)，4.28(s，2h)，3.42(m，3h)，3.22(m，3h)，3.00(m，1h)，2.18(m，1h)，2.02(m，1h)，1.84(m，1h)，1.57(m，3h)，0.90(t，j＝7.2hz，3h)ms(esi+)m/z409(m+h)+实施例442-((3-(((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用四氢-2h-吡喃-4-胺，如方案3(方法c)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.05(s，1h)，8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.11(d，j＝5.6hz，1h)，7.42(m，1h)，7.20(m，2h)，7.14(d，j＝7.6hz，1h)，5.21(s，2h)，4.22(s，2h)，4.01(dd，j＝4.4，11.6hz，2h)，3.39(m，3h)，2.06(dd，j＝2.4，12.4hz，2h)，1.67(m，2h)ms(esi+)m/z367(m+h)+实施例452-((3-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-吗啉代乙-1-胺，如方案3(方法c)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.05(s，1h)，8.66(d，j＝4.8hz，1h)，8.12(d，j＝5.2hz，1h)，7.41(m，1h)，7.23(m，1h)，7.20(m，1h)，7.14(d，j＝7.2hz，1h)，5.14(s，2h)，4.26(s，2h)，3.90(m，4h)，3.52(t，j＝6.4hz，2h)，3.41(t，j＝7.2hz，2h)，3.25(m，4h)ms(esi+)m/z367(m+h)+方案4(方法d)方案4中说明了化合物d-9的一般合成。使中间体d-1的羧酸基团转化为乙酯。然后进行用k2co3取代乙酸叔丁酯和用tfa水解叔丁酯的反应，产生乙酸中间体d-4。将中间体d-4用草酰氯和dmf氯化，并且与3-氨基异烟酰胺偶联，产生酰胺中间体d-6。随后的用naotbu的环化和用naoh的水解，导致形成中间体d-8。之后使中间体d-8与hatu进行胺偶联反应，导致形成胺化合物d-9。实施例46步骤1.2-氯-5-羟基苯甲酸乙酯将浓硫酸(0.5ml)逐滴添加至2-氯-5-羟基苯甲酸(5g，28.98mmol)的乙醇溶液(20ml)中。在回流下加热混合物，并且使混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液使其猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩，产生粗产物2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(定量的)。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤2.5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯甲酸乙酯将碳酸钾(10.6g，76.52mmol)添加至2-氯-5-羟基苯甲酸乙酯(粗产物，34.78mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.1ml，34.78mmol)的n，n-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。使混合物搅拌1小时。将其用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。用卤水洗涤合并的有机萃取物两次，并且在硫酸镁上干燥。将其浓缩，产生粗产物5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯甲酸乙酯(定量的)。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤3.2-(4-氯-3-(乙氧基羰基)苯氧基)乙酸将三氟乙酸(15ml)添加至5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯甲酸乙酯的二氯甲烷(30ml)溶液中。使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。用正己烷使残余物结晶。将沉淀物滤出，并且用正己烷洗涤。收集固体，在50℃下干燥，产生白色固体2-(4-氯-3-(乙氧基羰基)苯氧基)乙酸(7.47g，28.88mmol)。步骤4.2-氯-5-(2-氯-2-氧代乙氧基)苯甲酸乙酯将草酰氯(1.5当量)和数滴n，n-二甲基甲酰胺添加至羧酸的二氯甲烷溶液中。使混合物搅拌1小时。将其在真空中浓缩，用于下一步而无需进一步纯化。步骤5.5-(2-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯甲酸乙酯将n，n-二异丙基乙胺(6.5ml，37.2mmol)逐滴添加至3-氨基-2-甲酰胺(1.70g，12.4mmol)和2-氯-5-(2-氯-2-氧代乙氧基)苯甲酸乙酯(粗产物，18.6mmol)的四氢呋喃悬液(30ml)中。使混合物搅拌1小时并且在真空中浓缩，产生粗产物5-(2-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯甲酸乙酯。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤6.2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯将叔丁醇钠(3.57g，37.2mmol)添加至5-(2-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯甲酸乙酯(粗产物，12.4mmol)的乙腈悬液(30ml)中。加热回流混合物，使混合物搅拌4小时。将其用2n盐酸水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩。用异丙醇使残余物结晶。收集固体，并且在减压下干燥固体，产生浅棕色固体2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(2.6g，7.23mmol)。步骤7.2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸将2n氢氧化钠水溶液(10ml)添加至2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(2.6g，7.23mmol)的甲醇溶液(20ml)中。使混合物搅拌1小时，并且用2n盐酸水溶液中和。过滤沉淀物，并且用水洗涤沉淀物。收集固体，并且在减压下干燥固体，产生浅棕色固体2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(2.2g，6.64mmol)。步骤8.4-(2-(2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将n，n-二异丙基乙胺(2.0当量)和hatu(1.2当量)添加至起始物质(1.0当量)和胺(1.1当量)的n，n-二甲基甲酰胺溶液中。使混合物搅拌30分钟。将该混合物用卤水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。用卤水洗涤合并的有机萃取物两次，并且在硫酸镁上干燥(或用uctspecubcx筒萃取)。将其浓缩，并且通过combi快速色谱(combi-flash)或制备型hplc纯化。步骤9.2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺将起始物质溶解于三氟乙酸(和二氯甲烷)中。在环境温度下使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，产生终产物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.04(s，1h)，8.66(d，j＝5.4hz，1h)，8.08(d，j＝5.4hz，1h)，7.41(d，9.0hz，1h)，7.18(m，2h)，5.14(s，2h)，3.42(m，2h)，3.39(m，2h)，2.96(m，2h)，2.04(m，2h)，1.75(m，1h)，1.60(m，2h)，1.41(m，2h)ms(esi+)m/z442(m+h)+实施例472-氯-n-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用2-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z472(m+h)+实施例482-氯-n-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z486(m+h)+实施例492-氯-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z442(m+h)+实施例50n-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用(1-苄基哌啶-4-基)甲胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z518(m+h)+实施例512-氯-n-(2-吗啉代乙基)-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用2-吗啉代乙-1-胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z444(m+h)+实施例52n-苄基-2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用苄胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z421(m+h)+实施例532-((3-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苄基哌啶，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z489(m+h)+实施例542-((4-氯-3-(4-丙氧基哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-丙氧基哌啶，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z457(m+h)+实施例552-氯-n-(环己基甲基)-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用环己基甲胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z427(m+h)+实施例562-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)-n-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺使用4-(氨甲基)吡啶，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.05(s，1h)，8.83(d，j＝7.2hz)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.11(d，j＝5.4hz，1h)，8.10(d，j＝6.6hz，2h)，7.46(d，j＝9.0hz，1h)，7.31(d，j＝3.0hz，1h)，7.24(dd，j＝3.0，9.0hz，1h)，5.17(s，2h)，4.84(s，2h)ms(esi+)m/z422(m+h)+实施例572-氯-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用n，n-二甲基-1，3-丙二胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.04(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.10(d，j＝5.4hz，1h)，7.43(d，j＝9.0hz，1h)，7.21(m，2h)，5.15(s，2h)，3.47(t，j＝6.6hz，2h)，3.23(m，2h)，2.92(s，6h)，2.03(m，2h)ms(esi+)m/z416(m+h)+实施例582-氯-n-环戊基-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用环戊胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ9.03(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.37(d，j＝7.2hz，1h)，7.95(d，j＝5.4hz，1h)，7.38(d，j＝9.0hz，1h)，7.10(m，2h)，5.08(s，2h)，4.14(m，1h)，1.83(m，2h)，1.62(m，2h)，1.48(m，4h)ms(esi+)m/z399(m+h)+实施例592-((4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吡咯烷，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.07(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.13(d，j＝5.4hz，1h)，7.43(d，j＝9.0hz，1h)，7.17(dd，j＝3.0，9.0hz，1h)，7.11(d，j＝3.0hz，1h)，5.14(s，2h)，3.59(t，j＝7.2hz，2h)，3.21(t，j＝6.6hz，2h)，1.98(m，2h)，1.89(m，2h)ms(esi+)m/z385(m+h)+实施例602-((4-氯-3-(哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用哌啶，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.05(s，1h)，8.66(d，j＝5.4hz，1h)，8.11(d，j＝5.4hz，1h)，7.42(d，j＝9.0hz，1h)，7.16(dd，j＝3.0，9.0hz，1h)，7.07(d，j＝3.0hz，1h)，5.14(s，2h)，3.76and3.65(m，2h)，3.19(m，2h)，1.66(m，4h)，1.52and1.42(m，2h)ms(esi+)m/z399(m+h)+实施例61n-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用1-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.15(s，1h)，8.71(d，j＝5.4hz，1h)，8.26(d，j＝5.4hz，1h)，7.41(d，j＝9.0hz，1h)，7.17(m，2h)，5.16(s，2h)，4.53(m，1h)，3.95(m，1h)，3.26and3.22(m，2h)，3.11(m，1h)，2.63(m，2h)，1.92(m，1h)，1.84(m，2h)，1.27and1.17(m，2h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例622-((4-氯-3-(哌嗪-1-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-叔丁氧羰基-哌嗪，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.06(s，1h)，8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.13(d，j＝5.4hz，1h)，7.47(d，j＝9.6hz，1h)，7.23(dd，j＝3.0，9.6hz，1h)，7.17(d，j＝3.0hz，1h)，5.15(m，2h)，4.01(m，2h)，3.54(m，2h)，3.34(m，2h)，3.22(m，2h)ms(esi+)m/z400(m+h)+实施例63n-(反式-1，4-氨基环己基)-2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺使用反式-n-叔丁氧羰基-1，4-环己烷二胺，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.05(s，1h)，8.66(d，j＝5.4hz，1h)，8.10(d，j＝5.4hz，1h)，7.40(d，j＝8.4hz，1h)，7.16(m，2h)，5.14(s，2h)，3.83(m，1h)，3.09(m，1h)，2.11(m，4h)，1.54(m，2h)，1.42(m，2h)ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例642-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)-n-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺使用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.06(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.13(d，j＝5.4hz，1h)，7.41(m，1h)，7.18(m，2h)，5.15(s，2h)，3.42(m，2h)，3.32(m，2h)，3.00(m，2h)，2.01(m，2h)，1.96(m，1h)，1.48(m，2h)ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例652-((4-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吗啉，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.02(s，1h)，8.67(d，j＝4.8hz，1h)，7.95(d，j＝4.8hz，1h)，7.44(d，j＝8.4hz，1h)，7.12(m，2h)，5.08(s，2h)，3.61(m，4h)，3.46(m，2h)，3.09(m，2h)ms(esi+)m/z401(m+h)+实施例662-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺使用(4-氨甲基)四氢吡喃，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z429(m+h)+实施例672-甲基-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺使用5-羟基-2-甲基苯甲酸，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.07(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.13(d，j＝5.4hz，1h)，7.20(d，j＝9.0hz，1h)，7.08(m，1h)，7.06(d，j＝3.0hz，1h)，5.12(s，2h)，3.41(m，4h)，2.97(m，2h)，2.31(s，3h)，2.02(m，2h)，1.72(m，1h)，1.59(m，2h)，1.44(m，2h)ms(esi+)m/z422(m+h)+实施例682-溴-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺使用2-溴-5-羟基苯甲酸，如方案4(方法d)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.07(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.14(d，j＝5.4hz，1h)，7.56(d，j＝9.0hz，1h)，7.15(d，j＝3.0hz，1h)，7.11(d，j＝3.0，9.0hz，1h)，5.14(s，2h)，3.42(m，2h)，3.39(m，2h)，2.96(m，2h)，2.03(m，2h)，1.78(m，1h)，1.61(m，2h)，1.41(m，2h)ms(esi+)m/z422(m+h)+方案5(方法e)方案5中说明了化合物e-1的一般合成。与meoh和浓h2so4的酯化反应导致形成了甲酯化合物e-1。实施例692-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯将数滴浓硫酸添加至2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(20mg)的甲醇悬液(1ml)中。在回流下加热混合物，并且使其搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液使其猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，产生2-氯-5-((4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸酯。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ9.03(s，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，7.95(d，j＝5.4hz，1h)，7.50(m，2h)，7.28(dd，j＝3.0，9.0hz，1h)，5.11(s，2h)，3.84(s，3h)ms(esi+)m/z346(m+h)+方案6(方法f)方案6中说明了化合物f-3的一般合成。通过与氯乙酰氯和cs2co3的两步反应合成中间体1。随后与硼酸的铃木(suzuki)交叉偶联产生中间体f-2，该中间体f-2进一步用tfa去保护，产生希望的化合物f-3。实施例70步骤1.2-((2-溴代苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将碳酸铯(1.95g，6mmol)添加至3-(2-氯乙酰氨基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)异烟酰胺(728mg，2mmol)和2-溴苯酚(320μl，3mmol)的乙腈悬液(10ml)中。在回流下加热混合物，并且使其搅拌3天。将其用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩。通过combi快速色谱(combi-flash)纯化残余物，产生2-((2-溴代苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮(116mg，0.24mmol)。步骤2.3-(2，4-二甲氧基苄基)-2-((2-(吡啶-4-基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)添加至2-((2-溴代苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮(24mg，0.05mmol)、吡啶-4-基硼酸(12mg，0.1mmol)和2m磷酸钾水溶液(50μl，0.1mmol)的溶液中。在回流下加热混合物，并且使其搅拌过夜。用uctspecubcx筒对其萃取。浓缩萃取物，并且将其通过制备型hplc纯化，产生3-(2，4-二甲氧基苄基)-2-((2-(吡啶-4-基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮。步骤3.2-((2-(吡啶-4-基)苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将起始物质溶解于三氟乙酸(和二氯甲烷)中。在环境温度下使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，产生终产物。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.03(s，1h)，8.83(d，j＝6.6hz，2h)，8.66(d，j＝5.4hz，1h)，8.44(d，j＝6.6hz，2h)，8.09(d，j＝5.4hz，1h)，7.67(dd，j＝1.8，7.8hz，1h)，7.60(m，1h)，7.36(d，j＝8.4hz，1h)，7.27(t，j＝7.8hz，1h)，5.24(s，2h)ms(esi+)m/z331(m+h)+方案7(方法g)方案7中说明了化合物g-10的一般合成。通过氯化和酯化的两步反应合成中间体g-2。然后进行用naotbu取代乙酸叔丁酯以及环化的反应，产生苯并呋喃中间体g-3。随后用tfa水解叔丁酯和用草酰氯氯化导致产生中间体g-5。之后将中间体g-5与hatu进行酰胺偶联以及用naotbu环化，导致形成吡啶并嘧啶酮中间体g-7。中间体g-7的甲酯基团转化为羧酸中间体g-8。随后使中间体g-8与hatu的酰胺偶联以及用tfa去保护，提供化合物g-10。实施例71步骤1.3-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯将草酰氯(1.3ml，15mmol)和数滴n，n-二甲基甲酰胺添加至3-甲酰-2-羟基苯甲酸(831mg，5mmol)的二氯甲烷悬液(10ml)中。使混合物搅拌30分钟。添加甲醇(过量的)，并且在真空中浓缩混合物。产生黄色固体3-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤2.7-甲基苯并呋喃-2，7-二甲酸2-叔丁酯将叔丁醇钠(1.44g，15mmol)添加至3-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯(粗产物，5mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.74ml，5mmol)的二甲基亚砜溶液(10ml)中。在100℃下加热混合物，使其搅拌3天。将其用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。用卤水洗涤合并的有机萃取物，将其在硫酸镁上干燥，并且浓缩。通过combi快速色谱(combi-flash)纯化残余物，产生7-甲基苯并呋喃-2，7-二甲酸2-叔丁酯(261mg，0.945mmol)。步骤3.7-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-甲酸将起始物质溶解于三氟乙酸(和二氯甲烷)中。在环境温度下使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，产生7-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-甲酸。步骤4.2-(氯羰基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯将草酰氯(1.5当量)和数滴n，n-二甲基甲酰胺添加至7-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-甲酸的二氯甲烷溶液中。使混合物搅拌1小时。将其在真空中浓缩，并且用于下一步而无需进一步纯化。步骤5.2-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯将n，n-二异丙基乙胺(3.0当量)逐滴添加至3-氨基-2-甲酰胺(1.0当量)和2-(氯羰基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1.5当量)的四氢呋喃悬液中。使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩，产生粗产物2-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯。残余物用于下一步而无需进一步纯化。步骤6.2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯将叔丁醇钠(3.0当量)添加至2-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1.0当量)的乙腈悬液中。将混合物加热回流，使混合物搅拌4小时。将其用2n盐酸水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩。用异丙醇使残余物结晶。收集固体，并且在减压下干燥固体，产生2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯。步骤7.2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸将2n氢氧化钠水溶液(10ml)添加至2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(7.0mmol)的甲醇溶液中。使混合物搅拌1小时，并且用2n盐酸水溶液中和。过滤沉淀物，并且用水洗涤。收集固体，并且在减压下干燥固体，产生2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸(6.64mmol)。步骤8.4-(2-(2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将n，n-二异丙基乙胺(2.0当量)和hatu(1.2当量)添加至2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸(1.o当量)和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1当量)的n，n-二甲基甲酰胺溶液中。使混合物搅拌30分钟。将混合物用卤水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。用卤水洗涤合并的有机萃取物两次，并且在硫酸镁上干燥(或用uctspecubcx筒萃取)。将其浓缩和通过combi快速色谱(combi-flash)或制备型hplc纯化。步骤9.2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯并呋喃-7-甲酰胺将4-(2-(2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于三氟乙酸(1m1)和二氯甲烷(4m1)中。在环境温度下使混合物搅拌1小时并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，产生2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯并呋喃-7-甲酰胺。1hnmr(600mhz，cd3od)δ9.14(s，1h)，8.70(d，j＝4.8hz，1h)，8.55(m，1h)，8.11(s，1h)，8.01(m，1h)，7.93(d，j＝6.6hz，1h)，7.48(t，j＝7.8hz，1h)，3.48(m，2h)，3.24(m，2h)，2.84(m，2h)，1.94(m，2h)，1.70(m，1h)，1.60(m，2h)，1.31(m，2h)ms(esi+)m/z418(m+h)+方案8(方法h)在方案8中说明了化合物h-1的一般合成。与meoh和浓h2so4的上述酯化反应导致形成甲酯化合物h-1。实施例722-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯将数滴浓硫酸添加至2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸(20mg)的甲醇悬液(1ml)中。在回流下加热混合物，并且使混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭混合物，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在硫酸镁上干燥和浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，产生2-(4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸酯。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ9.16(s，1h)，8.70(d，j＝5.4hz，1h)，8.20(s，1h)，8.14(d，j＝8.4hz，1h)，8.03(d，j＝7.8hz，1h)，8.00(d，j＝5.4hz，1h)，7.49(t，j＝7.8hz，1h)，3.98(s，3h)ms(esi+)m/z322(m+h)+方案9(方法i)在方案9中说明了化合物i-2的一般合成。用k2co3使3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺环化，得到中间体i-1。之后用胺取代该中间体i-1，这导致形成化合物i-2。实施例73步骤1.3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺在室温下，将氯乙酰氯添加至3-氨基异烟酰胺的thf溶液中。使混合物在室温下搅拌2天，并且在真空中浓缩。用etoac使粗产物结晶并且过滤粗产物，产生3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺。ms(esi+)m/z214(m+h)+步骤2.2-(氯甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮在室温下，将k2co3(1.0mmol)添加至3-(2-氯乙酰氨基)异烟酰胺(1.0mmol)的水溶液中。在微波中将混合物加热至80℃，保持1小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，产生2-(氯甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮(0.5mmol)。步骤3.2-(((4-(仲丁基)苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮在室温下，将4-仲丁基苯胺(0.5mmol)添加至2-(氯甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮(0.5mmol)的etoh溶液中。在回流下加热混合物过夜。冷却至室温后，用etoac萃取混合物。将合并的有机层在mgso4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化浓缩的残余物，产生2-(((4-(仲丁基)苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮(0.3mmol)。ms(esi+)m/z309(m+h)+实施例742-(((4-环己基苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-环己基苯胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z335(m+h)+实施例752-(((4-苯氧基苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苯氧基苯胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.01(s，1h)，8.62(d，j＝5.48hz，1h)，7.91(d，j＝5.09hz，1h)，7.25(t，j＝8.02hz，2h)，7.06(d，j＝8.61hz，2h)，6.98(m，2h)，6.81(dd，j＝8.41，5.67hz，2h)，6.67(d，j＝8.61hz，1h)，4.24(s，2h)ms(esi+)m/z345(m+h)+实施例762-(((4-(苄氧基)苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苄氧基苯胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z359(m+h)+实施例772-(((4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(4-甲氧基苄氧基)-苯胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z389(m+h)+实施例782-(((3-(苄氧基)苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-苄氧基苯胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z359(m+h)+实施例792-(([1，1′-联苯基]-3-基氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-氨基联苯，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z329(m+h)+实施例802-(((3，4-二氟代苯基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，4-二氟苯胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.59(brs，1h)，8.98(s，1h)，8.61(d，j＝5.09hz，1h)，7.90(d，j＝5.09hz，1h)，7.09(m，1h)，6.62(m，1h)，6.37(m，2h)，4.23(d，j＝6.26hz，2h)ms(esi+)m/z289(m+h)+实施例812-(((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-甲基-4-哌啶胺，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z274(m+h)+实施例822-(((1-苄基哌啶-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氨基-1-苄基哌啶，如方案9(方法i)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.00(s，1h)，8.6(d，1h)，7.8(d，1h)，7.24(m，5h)，3.42(s，2h)，2.73(m，2h)，2.63(m，1h)，2.46(s，2h)，1.93(m，2h)，1.66(m，2h)，1.32(m，2h)ms(esi+)m/z350(m+h)+方案10(方法j)方案10中说明了化合物j-5的一般合成。使3-氨基-2-氯-n-(2，4-二甲氧基苄基)异烟酰胺与原甲酸三乙酯反应，产生吡啶并嘧啶酮中间体j-1。使用三甲基环三硼氧烷的铃木交叉偶联和使用seo2的氧化导致形成醛中间体j-3。随后使用nabh3cn的还原胺化以及用tfa去保护，导致形成化合物j-5。实施例83步骤1.8-氯-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将中间体3-5(322mg，1.0mmol)溶解于原甲酸三乙酯(4ml)中。将混合物在150℃下加热，使混合物搅拌4天。在真空中浓缩溶剂，产生白色固体的中间体1(定量的)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.61(s，1h)，8.41(d，j＝5.2hz，1h)，7.92(d，j＝5.2hz，1h)，7.19(d，j＝8.8hz，1h)，6.53(d，j＝2.4hz，1h)，6.44(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，5.00(s，2h)，3.77(s，3h)，3.70(s，3h)ms(esi+)m/z332(m+h)+步骤2.3-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮在氮气氛下，将k2co3(282mg，2.04mmol)、三甲基环三硼氧烷(213μl，1.53mmol)和pd(pph3)4(59mg，0.05mmol)添加至中间体1(396mg，1.02mmol)的二烷溶液(5m1)中。使混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用etoac萃取混合物，并且用卤水洗涤。在mgso4上干燥分离的有机层，过滤该有机层并且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化浓缩的残余物，产生淡黄色油中间体2(301mg，0.815mg)。步骤3.3-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-甲醛将二氧化硒（222mg，2.0mmol）添加至中间体2（312mg，1.0mmol）的二烷（5ml）溶液中。将反应混合物加热至100℃，并且使反应混合物搅拌3小时。冷却至室温后，使混合物通过硅藻土垫进行过滤。在真空中浓缩滤液。ms(esi+)m/z384(m+h)+步骤4.8-((苄氨基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮在室温下，在meoh中混合中间体3和(1-苄基哌啶-4-基)甲胺。在回流下加热混合物1小时。冷却至室温后，用nabh3cn处理混合物，使混合物在室温下搅拌1小时，用1mnaoh猝灭，并且用etoac萃取。将分离的有机层在mgso4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化浓缩的残余物，产生8-((苄氨基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮。ms(esi+)m/z514(m+h)+步骤6.8-((苄氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将8-((苄氨基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮溶解于tfa(2ml)中。在50℃下使混合物搅拌1小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过制备型hplc纯化浓缩的残余物，产生标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.87(brs，1h)，8.66(d，j＝5.09hz，1h)，8.28(s，1h)，7.97(d，j＝5.09hz，1h)，7.53(m，2h)，7.41(m，3h)，4.68(s，2h)，4.33(s，2h)ms(esi+)m/z267(m+h)+实施例848-((((2，6-二氯代吡啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，6-二氯代吡啶-4-甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z337(m+h)+实施例858-(((环己基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用环己烷甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.64(d，j＝5.09hz，1h)，8.29(s，1h)，7.97(d，j＝5.09hz，1h)，4.63(s，2h)，2.51(d，2h)，1.77-1.60(m，5h)，1.26-0.76(m，6h)ms(esi+)m/z273(m+h)+实施例868-(((4-(二乙氨基)丁基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用n，n-二乙基-1，4-丁二胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z304(m+h)+实施例878-(((5-(二乙氨基)戊-2-基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氨基-5-二乙氨基戊烷，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z318(m+h)+实施例888-(((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用n-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z302(m+h)+实施例898-(((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-叔丁氧羰基-3-(氨甲基)氮杂环丁烷，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z246(m+h)+实施例908-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-叔丁氧羰基-3-(氨甲基)吡咯烷，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z260(m+h)+实施例91(s)-8-(((吡咯烷-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-3-(氨甲基)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z260(m+h)+实施例928-((((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z274(m+h)+实施例938-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-叔丁氧羰基-4-(氨甲基)哌啶，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，1h)，8.19(s，1h)，8.04(d，1h)，4.85(s，2h)，3.45(d，2h)，3.28(s，2h)，3.04(t，2h)，2.23(bs，1h)，2.10(d，2h)，1.56(q，2h)ms(esi+)m/z274(m+h)+实施例948-(((1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(1-氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z288(m+h)+实施例958-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-甲基-4-哌啶基)甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.65(d，j＝5.48hz，1h)，8.31(s，1h)，7.99(d，j＝5.09hz，1h)，4.74(s，2h)，3.06(m，2h)，2.96(m，1h)，2.73(m，2h)，2.5(s，3h)，2.49(s，2h)，1.99(m，2h)，1.39(m，2h)ms(esi+)m/z288(m+h)+实施例968-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-(1-苄基哌啶-4-基)甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z364(m+h)+实施例978-((((1′-甲基-[1，4′-二哌啶]-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-(1’-甲基-1，4’-二哌啶-4-基)甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z371(m+h)+实施例98(r)-8-(((哌啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-1-叔丁氧羰基-3-(氨甲基)哌啶，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z274(m+h)+实施例99(s)-8-(((哌啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-1-叔丁氧羰基-3-(氨甲基)哌啶，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z274(m+h)+实施例1008-((((1-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-(氨甲基)-1-甲基哌啶，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z288(m+h)+实施例1018-((((1-苄基哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-苄基哌啶-3-基)甲胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z364(m+h)+实施例1028-((((1-苄基哌啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氨甲基-1-苄基哌啶，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z364(m+h)+实施例1038-(((1-苄基哌啶-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氨基-1-苄基哌啶，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.72(brs，1h)，8.63(d，j＝5.09hz，1h)，8.35(brs，1h)，8.30(s，1h)，7.97(d，j＝5.09hz，1h)，7.42(m，5h)，4.76(s，2h)，4.25(s，2h)，3.36(m，2h)，3.05(m，2h)，2.33(m，2h)，2.09(m，2h)，1.95(m，1h)ms(esi+)m/z350(m+h)+实施例1048-((((1s，4s)-4-氨基环己基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-n-叔丁氧羰基-顺式-1，4-环己基二胺，如方案10(方法j)中所描述的，获得标题化合物。ms(esi+)m/z274(m+h)+方案11(方法k)方案11中说明了化合物k-10的一般合成。使用hatu，使3-氨基-2-氯异烟酸与2，4-二甲氧基苄胺反应，产生酰胺中间体c-5。之后使用甲基草酰氯和naotbu的两步反应，得到中间体k-2。使用三甲基环三硼氧烷进行的铃木交叉偶联以及使用seo2进行的氧化导致形成醛中间体k-4。随后使用nabh3cn进行还原胺化，以及boc保护，产生中间体k-6。使甲酯被nabh4还原以及被ddq再氧化，得到醇中间体k-8。使用diad和pph3进行光延反应(mitsunobureaction)形成醚键，以及通过tfa使2，4-二甲氧基苄基基团去保护，产生终产物。实施例105步骤1.8-氯-3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯在氮气氛下在0℃下，将甲基草酰氯(276μl，3.0mmol)逐滴添加至中间体c-5(322mg，1.0mmol)和et3n(418μl，3.0mmol)的二烷(5ml)和ch3cn(5ml)的溶液中。将反应混合物温热至环境温度，使反应混合物搅拌1小时并且在真空中浓缩。将ch3cn(10ml)和naotbu(192mg，2.0mmol)添加至浓缩的残余物。在90℃下加热混合物，使混合物搅拌2天。冷却至环境温度后，将水(30ml)倒入混合物中。用etoac(50ml)萃取产生的混合物。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生浅黄色油的中间体k-2(265mg，0.68mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.50(d，j＝5.2hz，1h)，7.98(d，j＝4.8hz，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，1h)，6.49(d，j＝2.4hz，1h)，6.42(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，5.19(s，2h)，3.85(s，3h)，3.69(s，3h)，3.66(s，3h)ms(esi+)m/z390(m+h)+步骤2.3-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯在氮气氛下，将k2co3(282mg，2.04mmol)、三甲基环三硼氧烷(213μl，1.53mmol)和pd(pph3)4(59mg，0.05mmol)添加至中间体k-2(396mg，1.02mmol)的无水二烷(5ml)溶液中。在100℃下加热反应混合物，使反应混合物搅拌1小时。然后将混合物用etoac(30ml)稀释，并且用水(30ml)和卤水(30ml)洗涤。在mgso4上干燥有机层，过滤和浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生浅黄色油的中间体k-3(301mg，0.815mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.58(d，j＝5.2hz，1h)，7.86(d，j＝5.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.48(d，j＝2.0hz，1h)，6.42(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，5.20(s，2h)，3.84(s，3h)，3.69(s，3h)，3.65(s，3h)，2.72(s，3h)ms(esi+)m/z370(m+h)+步骤3～5.8-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯将seo2(222mg，2.0mmol)添加至中间体k-3(312mg，1.0mmol)的二烷溶液(5ml)中。在100℃下加热反应混合物，使反应混合物搅拌3小时。冷却后，将混合物通过硅藻土垫过滤。在真空中将滤液浓缩。ms(esi+)m/z384(m+h)+将(1-苄基哌啶-4-基)甲胺(225mg，1.1mmol)和nabh3cn(126mg，2.0mmol)添加至浓缩的残余物的meoh溶液(10ml)中。使其搅拌15分钟后，用水(30ml)将反应混合物猝灭，并且用etoac(40ml)萃取。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且在真空中浓缩。ms(esi+)m/z572(m+h)+将boc2o(327mg，1.5mmol)和et3n(279μl，2.0mmol)添加至浓缩的残余物的dcm溶液(20ml)中。使其搅拌30分钟后，在真空中将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生浅黄色油的中间体k-6(268mg，0.40mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.74(d，j＝4.8hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.45(m，5h)，7.08(d，j＝8.4hz，1h)，6.50(d，j＝2.4hz，1h)，6.44(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，5.22(s，2h)，4.73(m，2h)，4.26(m，2h)，3.84(s，3h)，3.70(s，3h)，3.64(s，3h)，3.36(m，2h)，3.01(m，2h)，2.91(m，2h)，2.46(s，9h)，1.97(m，2h)，1.82(m，1h)，1.38(m，2h)ms(esi+)m/z672(m+h)+步骤6～7.((1-苄基哌啶-4-基)甲基)((3-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯将nabh4(105mg，2.98mmol)分批添加至中间体k-6(200mg，0.298mmol)的meoh(10ml)溶液中。使其搅拌3小时后，用水(30ml)使混合物猝灭，然后用etoac(30ml)萃取。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且在真空中浓缩。ms(esi+)m/z646(m+h)+将ddq(135mg，0.596mmol)添加至浓缩的残余物的chcl3溶液(10ml)中。使混合物搅拌1小时，然后用dcm(30ml)稀释。用1nnaoh水溶液(30ml)洗涤有机层，在mgso4上干燥，过滤并且浓缩，产生粗产物油中间体k-8(158mg)，其用于下一步而无需进一步纯化。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.54(m，1h)，7.94(m，1h)，7.31(m，5h)，6.81(m，1h)，6.39(m，1h)，5.27(m，2h)，5.04(m，2h)，4.63(m，2h)，3.82(s，3h)，3.74(m，3h)，3.62(m，2h)，3.25(m，2h)，2.95(m，2h)，2.12(m，2h)，1.68(m，3h)，1.45and1.19(m，9h)ms(esi+)m/z644(m+h)+步骤8.8-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-((2-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将2-氯苯酚(于二烷中，0.2m，0.2ml)、pph3(52mg，0.2mmol)和diad(39μl，0.2mmol)添加至中间体k-8(13mg，0.02mmol)的无水thf溶液中(1.5ml)。将混合物加热至50℃，使其搅拌3小时，然后用uctspecubcx筒萃取。将萃取物浓缩，并且将残余物溶解于tfa(1ml)中。将产生的溶液加热至50℃，使其搅拌2小时。浓缩溶液，并且通过制备型hplc纯化残余物，产生标题化合物(2.5mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.6hz，1h)，7.49(m，5h)，7，41(d，j＝8.0hz，1h)，7，26(m，1h)，7.19(m，1h)，7.00(t，j＝7.6hz，1h)，5.14(s，2h)，4.31(s，2h)，3.56(m，2h)，3.14(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.17(m，2h)，1.59(m，2h)ms(esi+)m/z504(m+h)+实施例1068-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-((3-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-氯苯酚，如方案11(方法k)中所描述的，获得标题化合物(1.3mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.6hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.49(m，5h)，7.28(t，j＝8.0hz，1h)，7，13(m，1h)，7.01(m，2h)，5.14(s，2h)，4.31(s，2h)，3.53(m，2h)，3.14(m，2h)，3.04(m，2h)，2.17(m，1h)，2.13(m，2h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z504(m+h)+实施例1078-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-((4-氯代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氯苯酚，如方案11(方法k)中所描述的，获得标题化合物(1.4mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.6hz，1h)，7.49(m，5h)，7.29(d，j＝8.8hz，2h)，7，05(d，j＝8.8hz，2h)，5.08(s，2h)，4.31(s，2h)，3.55(m，2h)，3.22(m，2h)，3.11(m，2h)，2.17(m，1h)，2.13(m，2h)，1.58(m，2h)ms(esi+)m/z504(m+h)+实施例1088-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-((4-溴代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-溴苯酚，如方案11(方法k)中所描述的，获得标题化合物(2.1mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.49(m，5h)，7.43(d，j＝8.8hz，2h)，7.00(d，j＝9.2hz，2h)，5.08(s，2h)，4.32(s，2h)，3.55(m，2h)，3.15(m，2h)，3.05(m，2h)，2.17(m，1h)，2.13(m，2h)，1.57(m，2h)ms(esi+)m/z548(m+h)+实施例1098-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-((吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-羟基吡啶，如方案11(方法k)中所描述的，获得标题化合物(2.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.47(m，1h)，8.27(m，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.71(d，j＝8.8hz，1h)，7.52(d，j＝8.8hz，1h)，7.49(m，5h)，5.23(s，2h)，4.33(s，2h)，3.57(m，2h)，3.15(m，2h)，3.06(m，2h)，2.17(m，1h)，2.14(m，2h)，1.58(m，2h)ms(esi+)m/z471(m+h)+实施例1108-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-((吡啶-4-基氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-羟基吡啶，如方案11(方法k)中所描述的，获得标题化合物(3.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.70(d，j＝7.6hz，2h)，8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.66(d，j＝7.2hz，2h)，7.49(m，5h)，5.46(s，2h)，4.32(s，2h)，3.54(m，2h)，3.15(m，2h)，3.06(m，2h)，2.17(m，1h)，2.13(m，2h)，1.60(m，2h)ms(esi+)m/z471(m+h)+实施例1112-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苄基苯酚，如方案11(方法k)中所描述的，获得标题化合物(3.3mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.49(m，5h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.97(m，2h)，5.05(s，2h)，4.30(s，2h)，3.89(s，2h)，3.55(m，2h)，3.14(m，2h)，3.04(m，2h)，2.16(m，1h)，2.13(m，2h)，1.58(m，2h)ms(esi+)m/z560(m+h)+方案12(方法l)方案12中说明了化合物l-6的一般合成。通过使用乙烯基三氟硼酸钾进行铃木交叉偶联和使用oso4和naio4进行氧化裂解引入醛基。随后使用nabh3cn和boc保护进行还原胺化导致产生中间体l-4。之后进行与氯乙酰氯和碳酸盐碱的两步反应，得到中间体l-5。通过tfa使2，4-二甲氧基苄基去保护，产生终产物。实施例112步骤1.3-氨基-n-(2，4-二甲氧基苄基)-2-乙烯基异烟酰胺将乙烯基三氟硼酸钾(402mg，3.0mmol)、pd(dppf)cl2(二氯甲烷加合物，49mg，0.06mmol)和et3n(1.4ml，10mmol)添加至中间体c-5(644mg，2.0mmol)的无水etoh溶液(20ml)中。吹氮处理。使其加热至80℃和搅拌1小时后，用水(40ml)稀释反应混合物，并且用etoac(50ml)萃取。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生中间体l-1(472mg，1.51mmol)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ7.99(d，j＝6.0hz，1h)，7.55(d，j＝5.6hz，1h)，7.46(brt，j＝5.6hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，6.75(dd，j＝12.0，17.6hz，1h)，6.44(m，2h)，6.32(d，j＝17.6hz，1h)，6.18(brs，2h)，5.98(d，j＝12.0hz，1h)，4.50(d，j＝5.6hz，2h)，3.82(s，3h)，3.77(s，3h)ms(esi+)m/z314(m+h)+步骤2.3-氨基-n-(2，4-二甲氧基苄基)-2-甲酰异烟酰胺将oso4(4％于水中，0.62ml，0.08mmol)添加至中间体l-1(251mg，0.8mmol)的thf(5ml)和水(5ml)的溶液中。短暂搅拌5分钟后，添加naio4(513mg，2.25mmol)，使反应混合物搅拌2小时。用饱和nahco3水溶液使混合物猝灭，并且用etoac(40ml)萃取。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且浓缩，产生粗产物油中间体l-2。所述粗产物油(定量的)用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z316(m+h)+步骤3～4.4-((((3-氨基-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(214mg，1.0mmol)和nabh3cn(100mg，1.6mmol)添加至中间体l-2(250mg粗产物，0.8mmol)的meoh溶液(10ml)中。使反应混合物搅拌30分钟，用水(30ml)猝灭，然后用dcm(30ml)萃取。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且浓缩。ms(esi+)m/z514(m+h)+用dcm(10ml)稀释产生的残余物，然后添加boc2o(230μl，1.0mmol)和et3n(223μl，1.6mmol)。使混合物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生中间体l-4(138mg，0.225mmol)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ7.73(m，1h)，7.30(d，j＝5.2hz，1h)，7.15(d，j＝8.8hz，1h)，6.52(m，1h)，6.46(m，1h)，4.54(brs，2h)，4.44(s，2h)，3.98(m，2h)，3.82(s，3h)，3.76(s，3h)，3.09(m，2h)，2.58(m，2h)，1.60(m，3h)，1.43(m，18h)，0.94(m，2h)ms(esi+)m/z614(m+h)+步骤5～6.2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将氯乙酰氯(5.5μl，0.069mmol)添加至中间体l-4(13.8mg，0.023mmol)的thf(1ml)溶液中。使混合物搅拌30分钟，并且在真空中浓缩。用mek(1.5ml)稀释残余物。添加2-氯-5-三氟甲基苯酚(于二烷中，0.2m，0.3ml)和k2co3(9.5mg，0.069mmol)。将反应混合物加热至80℃，使其搅拌过夜。用uctspecubcx筒萃取混合物后，浓缩萃取物，通过制备型hplc纯化萃取物。将纯化的残余物溶解于tfa(1ml)中，加热至50℃，并且使其搅拌2小时。将其在真空中浓缩，并且通过制备型hplc纯化，产生标题化合物(2.1mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.69(d，j＝5.2hz，1h)，8.09(d，j＝5.2hz，1h)，7.64(m，1h)，7.55(m，1h)，7.34(m，1h)，5.24(s，2h)，4.81(m，2h)，3.46(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.10(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z482(m+h)+实施例1132-((2，3-二氯代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，3-二氯苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.7mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，3h)，5.18(s，2h)，4.78(m，2h)，3.45(m，2h)，3.14(m，2h)，3.03(m，2h)，2.18(m，1h)，2.10(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z448(m+h)+实施例1142-((2，4-二氯代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，4-二氯苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.4mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.6hz，1h)，8.08(d，j＝5.2hz，1h)，7.49(d，j＝2.4hz，1h)，7.29(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，7.20(d，j＝8.8hz，1h)，5.16(s，2h)，4.77(m，2h)，3.45(m，2h)，3.13(m，2h)，3.03(m，2h)，2.17(m，1h)，2.10(m，2h)，1.52(m，2h)ms(esi+)m/z448(m+h)+实施例1152-((2，5-二氯代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，5-二氯苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.6mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.69(d，j＝5.2hz，1h)，8.09(d，j＝5.6hz，1h)，7.41(d，j＝8.8hz，1h)，7.33(d，j＝2.0hz，1h)，7.05(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，5.17(s，2h)，4.80(m，2h)，3.46(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.19(m，1h)，2.11(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z448(m+h)+实施例1162-((2-氟代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氟苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.7mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.6hz，1h)，8.08(d，j＝5.6hz，1h)，7.13(m，4h)5.14(s，2h)，4.81(m，2h)，3.46(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.21(m，1h)，2.11(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z398(m+h)+实施例1172-((2-溴代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-溴苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.68(d，j＝4.8hz，1h)，8.09(d，j＝5.6hz，1h)，7.59(dd，j＝1.2，8.0hz，1h)，7.33(t，j＝8.6hz，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，6.95(t，j＝8.4hz，1h)，5.15(s，2h)，4.81(m，2h)，3.46(m，2h)，3.15(m，2h)，3.04(m，2h)，2.19(m，1h)，2.10(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z458(m+h)+实施例1188-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2-((邻甲苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用邻甲酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.3mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.6hz，1h)，7.14(m，2h)，6.97(d，j＝7.6hz，1h)，6.90(t，j＝7.6hz，1h)，5.09(s，2h)，4.84(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.28(m，3h)，2.20(m，1h)，2.10(m，2h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z394(m+h)+实施例1198-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2-((间甲苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用间甲酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.6hz，1h)，7.17(t，j＝8.0hz，2h)，6.89(m，1h)，6.83(m，1h)，5.07(s，2h)，4.85(s，2h)，3.45(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.31(s，3h)，2.20(m，1h)，2.10(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z394(m+h)+实施例1208-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2-((对甲苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用对甲酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.5mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.6hz，1h)，7.10(d，j＝8.4hz，2h)，6.94(d，j＝8.4hz，2h)，5.05(s，2h)，4.85(s，2h)，3.45(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.25(s，3h)，2.20(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z394(m+h)+实施例1212-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-苄基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(3.5mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(s，2h)，4.84(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.20(m，1h)，2.10(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例1222-((2-氯代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氯苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(3.9mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)88.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.6hz，1h)，7.42(m，1h)，7.28(m，1h)，7.20(m，1h)，7.01(m，1h)，5.15(s，2h)，4.81(s，2h)，3.45(m，2h)，3.15(m，2h)，3.03(m，2h)，2.19(m，1h)，2.09(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z414(m+h)+实施例1232-(苯氧基甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(3.7mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.31(m，2h)，7.06(m，2h)，7.00(t，j＝7.6hz，1h)，5.10(s，2h)，4.84(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z380(m+h)+实施例1242-((2，4-二氟代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，4-二氟苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.4mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.6hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.05(m，1h)，6.92(m，1h)，5.12(s，2h)，4.81(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z416(m+h)+实施例1252-((3，5-二氟代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，5-二氟苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.5mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.6hz，1h)，6.74(m，2h)，6.61(m，1h)，5.12(s，2h)，4.83(s，2h)，3.46(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.21(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z416(m+h)+实施例1262-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-氯-4-氟苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物。(1.9mg)1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.19(t，j＝9.2hz，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.82(s，2h)，3.45(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z432(m+h)+实施例1272-((4-氯-3-氟代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氯-3-氟苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.0mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.6hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.39(t，j＝9.2hz，1h)，7.04(m，1h)，6.92(m，1h)，5.11(s，2h)，4.82(s，2h)，3.46(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.21(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z432(m+h)+实施例1282-((4-氧代-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苄腈使用2-氰基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.3mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.2hz，1h)，7.70(m，1h)，7.65(m，1h)，7.29(m，1h)，7.16(m，1h)，5.25(s，2h)，4.82(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.05(m，2h)，2.19(m，1h)，2.11(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z405(m+h)+实施例1294-((4-氧代-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苄腈使用2-氰基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(2.1mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.6hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.71(d，j＝8.8hz，2h)，7.23(d，j＝9.2hz，2h)，5.20(s，2h)，4.81(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.11(m，2h)，1.55(m，2h)ms(esi+)m/z405(m+h)+实施例1302-((2-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-氯-5-甲基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.5mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.09(d，j＝5.2hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，7.03(m，1h)，6.84(m，1h)，5.12(s，2h)，4.82(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.32(s，3h)，2.19(m，1h)，2.10(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例1312-(((5-溴代吡嗪-2-基)氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用5-溴-2-羟基吡嗪，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.4mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.6hz，1h)，8.26(s，2h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，5.39(s，2h)，4.73(s，2h)，3.47(m，2h)，3.17(m，2h)，3.06(m，2h)，2.19(m，1h)，2.11(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z460(m+h)+实施例1322-((3-氯代苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-氯苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.6mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.29(t，j＝8.0hz，1h)，7.14(m，1h)，7.02(m，1h)，5.11(s，1h)，4.83(m，2h)，3.46(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.20(m，1h)，2.11(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z414(m+h)+实施例1338-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-羟基吡啶，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.6mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)88.62(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，7.77(m，1h)，7.64(m，1h)，6.60(d，j＝10.0hz，1h)，6.49(m，1h)，5.19(s，1h)，4.82(m，2h)，4.51(s，1h)，3.44(m，2h)，3.32(m，2h)，3.02(m，2h)，2.12(m，1h)，2.04(m，2h)，1.51(m，2h)ms(esi+)m/z381(m+h)+实施例1342-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-乙基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.9mg)。ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例1352-((4-乙基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-乙基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.6mg)。ms(esi+)m/z408(m+h)+实施例1362-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3，4-二甲基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.9mg)。ms(esi+)m/z408(m+h)+实施例1372-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-氯-2-甲基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.5mg)。ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例1383-((4-氧代-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲氧基)苄腈使用3-氰基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.9mg)。ms(esi+)m/z405(m+h)+实施例1392-(((2，3-二氢-1h-茚-5-基)氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，3-二氢-1h-茚-5-醇，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(0.9mg)。ms(esi+)m/z420(m+h)+实施例1402-((4-环戊基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-环戊基苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.2mg)。ms(esi+)m/z448(m+h)+实施例1412-((4-(1-苯乙基)苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(1-苯乙基)苯酚，如方案12(方法l)中所描述的，获得标题化合物(1.3mg)。ms(esi+)m/z484(m+h)+方案13(方法m)方案13中说明了化合物m-5的一般合成。通过与氯乙酰氯和k2co3的两步反应合成中间体m-2。随后与乙烯基三氟硼酸钾的铃木交叉偶联和与oso4/naio4的氧化裂解引入了醛基。还原胺化反应和通过tfa的2，4-二甲氧基苄基去保护导致形成终产物。实施例142步骤1.2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-氯-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮在氮气氛下，将氯乙酰氯(477μl，6.0mmol)逐滴添加至中间体c-5(644mg，2.0mmol)的thf溶液(20ml)中。使反应混合物搅拌2小时，并且在真空中浓缩。用mek(40ml)稀释残余物。将4-苄基苯酚(442mg，2.4mmol)和k2co3(828mg，6.0mmol)添加至悬液。将混合物加热回流，并且搅拌过夜。冷却至环境温度后，用etoac(50ml)稀释混合物。用水(50ml)和卤水(25ml)洗涤有机层，将其在mgso4上干燥，过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生中间体m-1(517mg，0.98mmol)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ8.42(d，j＝5.2hz，1h)，8.00(d，j＝5.2hz，1h)，7.26(m，2h)，7.15(m，3h)，7.10(d，j＝8.4hz，2h)，6.98(d，j＝8.8hz，1h)，6.88(d，j＝8.4hz，2h)，6.37(m，2h)，5.43(s，2h)，5.16(s，2h)，3.91(m，2h)，3.74(s，3h)，3.58(s，3h)ms(esi+)m/z528(m+h)+步骤2.2-((4-苄基苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-8-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将乙烯基三氟硼酸钾(229mg，1.71mmol)、pd(dppf)cl2(二氯甲烷加合物，28mg，0.034mmol)和et3n(794μl，5.70mmol)添加至中间体m-1(600mg，1.14mmol)的无水etoh溶液(20ml)中。吹氮处理。将反应混合物加热至80℃，并且使其搅拌1小时。用水(30ml)稀释混合物并且用etoac(40ml)萃取后，在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生中间体m-2(440mg，0.847mmol)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ8.64(d，j＝5.6hz，1h)，7.96(d，j＝5.2hz，1h)，7.81(dd，j＝10.8，17.6hz，1h)，7.26(m，2h)，7.15(m，3h)，7.09(d，j＝8.8hz，2h)，6.94(d，j＝8.4hz，1h)，6.86(d，j＝8.8hz，2h)，6.59(dd，j＝2.0，17.2hz，1h)，6.36(m，2h)，5.64(dd，j＝2.0，10.8hz，1h)，5.42(s，2h)，5.10(s，2h)，3.91(m，2h)，3.74(s，3h)，3.58(s，3h)ms(esi+)m/z520(m+h)+步骤3.2-((4-苄基苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-甲醛将oso4(4％于水中，0.59ml，0.075mmol)逐滴添加至中间体m-2(390mg，0.75mmol)的thf(10ml)和水(10ml)的溶液中。使混合物搅拌5分钟后，添加naio4(481mg，2.25mmol)，使其搅拌2小时。用饱和nahco3水溶液(30ml)使反应混合物猝灭，并且用etoac(40ml)萃取。在mgso4上干燥有机萃取物，过滤并且浓缩，产生粗产物油中间体m-3(定量的)。所述粗产物油用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z522(m+h)+步骤4～5.2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将(1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺(于二烷中，0.2m0.5ml)和acoh(催化量)添加至中间体m-3(粗产物油39mg，0.075mmol)的dcm溶液(1.5ml)中，使反应混合物搅拌2小时，然后用uctspecubcx筒萃取。在真空中浓缩萃取物，并且通过制备型hplc纯化残余物。将纯化的残余物溶解于tfa(1.5ml)中。使其加热至50℃并且搅拌3小时后，在真空中浓缩溶液，通过制备型hplc纯化产生的残余物，产生标题化合物(4.9mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.6hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.13(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(m，2h)，3.89(s，2h)，3.73(m，1h)，3.58(m，1h)，3.35(m，2h)，3.25(m，2h)，2.90(m，1h)，2.39(m，2h)，2.02(m，1h)，1.94(m，1h)，1.85(m，1h)，1.62(m，1h)，1.33(m，3h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例1432-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((4-(吡咯烷-1-基)丁基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(5.5mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.67(m，1h)，8.08(m，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(m，2h)，4.82(m，2h)，3.89(s，2h)，3.64(m，2h)，3.56(m，1h)，3.22(m，3h)，3.05(m，2h)，2.12(m，2h)，2.00(m，1h)，1.86(m，3h)，1.77(m，1h)ms(esi+)m/z498(m+h)+实施例1442-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(3.7mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(s，2h)，3.89(s，2h)，3.71(m，1h)，3.58(m，1h)，3.35(m，2h)，2.95(s，3h)，2.92(m，1h)，2.43(m，2h)，2.04(m，1h)，1.91(m，2h)，1.64(m，1h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例145(r)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(3.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.13(m，5h)，6.97(m，2h)，5.06(s，2h)，3.89(s，2h)，3.83(m，1h)，3.71(m，1h)，3.63(m，1h)，3.47(m，2h)，3.18(m，2h)，2.45(m，1h)，2.17(m，2h)，2.12(m，1h)，1.36(m，3h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例146(s)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(4.3mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.6hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，2h)，7.13(m，5h)，6.97(m，2h)，5.06(m，2h)，3.89(s，2h)，3.76(m，1h)，3.70(m，2h)，3.52(m，2h)，3.18(m，2h)，3.18(m，2h)，2.47(m，1h)，2.16(m，2h)，2.05(m，1h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例1478-(((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)甲基)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(5.6mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(m，2h)，4.83(m，2h)，4.22(m，2h)，4.04(m，2h)，3.89(s，2h)，3.53(m，2h)，3.42(m，1h)ms(esi+)m/z442(m+h)+实施例148(r)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-(四氢呋喃-2-基)甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(3.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，2h)，7.13(m，5h)，6.98(m，2h)，5.07(m，2h)，4.81(m，1h)，4.25(m，2h)，3.92(m，1h)，3.89(s，2h)，3.82(m，1h)，3.33(m，1h)，3.12(m，1h)，2.13(m，1h)，1.96(m，2h)，1.62(m，1h)ms(esi+)m/z457(m+h)+实施例1492-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(四氢-2h-吡喃-4-基)甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(4.0mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.07(s，2h)，4.80(m，2h)，3.96(m，2h)，3.89(m，2h)，3.43(m，2h)，3.07(m，2h)，1.83(m，1h)，1.73(m，2h)，1.40(m，2h)ms(esi+)m/z471(m+h)+实施例150(s)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(9.4mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.6hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，2h)，7.13(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(s，2h)，4.86(s，2h)，3.89(s，2h)，3.61(m，1h)，3.44(m，1h)，3.35(m，2h)，3.08(m，1h)，2.85(m，1h)，2.37(m，1h)，1.86(m，2h)ms(esi+)m/z456(m+h)+实施例151(r)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(8.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.97(m，2h)，5.06(s，2h)，4.86(s，2h)，3.88(s，2h)，3.61(m，1h)，3.45(m，1h)，3.35(m，2h)，3.08(m，1h)，2.85(m，1h)，2.37(m，1h)，1.86(m，2h)ms(esi+)m/z456(m+h)+实施例1522-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(3.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(s，2h)，4.84(s，2h)，3.89(s，2h)，3.57(m，2h)，3.16(m，2h)，3.02(m，2h)，2.86(s，3h)，2.20(m，1h)，2.14(m，2h)，1.59(m，2h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例153(s)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(10.6mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.6hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，2h)，7.13(m，5h)，6.97(m，2h)，5.06(s，2h)，4.84(s，2h)，3.88(s，2h)，3.54(m，1h)，3.38(m，1h)，3.18(m，2h)，2.93(m，1h)，2.83(m，1h)，2.36(m，1h)，2.07(m，1h)，1.99(m，1h)，1.79(m，1h)，1.41(m，1h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例154(r)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((哌啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(9.0mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝4.8hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.06(s，2h)，4.84(s，2h)，3.88(s，2h)，3.54(m，1h)，3.38(m，1h)，3.18(m，2h)，2.93(m，1h)，2.83(m，1h)，2.36(m，1h)，2.07(m，1h)，2.00(m，1h)，1.79(m，1h)，1.42(m，1h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例1558-((((1r，4r)-4-氨基环己基)氨基)甲基)-2-((4-苄基苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用n-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己烷二胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(9.2mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.65(d，j＝5.6hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，2h)，7.14(m，5h)，6.98(m，2h)，5.07(s，2h)，4.82(s，2h)，3.89(s，2h)，3.31(m，1h)，3.15(m，1h)，2.35(m，2h)，2.18(m，2h)，1.65(m，2h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例1562-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吡啶-3-基甲胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(7.3mg)。1hnmr(cd3od，400mhz)δ8.76(m，1h)，8.67(m，1h)，8.15(m，1h)，8.05(m，1h)，7.63(m，1h)，7.23(m，2h)，7.14(m，5h)，6.97(m，2h)，5.06(s，2h)，4.86(s，2h)，4.48(s，2h)，3.88(s，2h)ms(esi+)m/z464(m+h)+实施例1572-((4-苄基苯氧基)甲基)-8-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-吗啉代乙-1-胺，如方案13(方法m)中所描述的，获得标题化合物(12.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.63(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.21(m，2h)，7.13(m，5h)，6.97(m，2h)，5.06(s，2h)，4.89(s，2h)，3.85(m，4h)，3.57(m，2h)，3.32(m，2h)，3.07(m，4h)ms(esi+)m/z486(m+h)+方案14(步骤n)方案14中说明了化合物n-4的一般合成。通过(cocl)2使羧酸转化为酰基氯中间体n-2。随后的两步反应导致形成中间体n-3，其通过与方法m(步骤2～5)中描述的相同的步骤反应，提供最终的化合物。实施例158步骤1.2-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙酸叔丁酯将k2co3(63.6g，461mmol，2.2当量)添加至溴乙酸叔丁酯(30.9ml，209.5mmol，1.0当量)和3-氯-4-氟苯酚(30.7g，209.5mmol，1.0当量)的dmf溶液(300ml)中。使混合物搅拌2小时。将其用ea稀释，用卤水洗涤有机层3次。在mgso4上干燥有机萃取物，并且浓缩，产生2-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙酸叔丁酯(定量的)。残余物用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z261(m+h)+步骤2.2-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙酸将tfa(150ml)添加至2-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙酸叔丁酯的dcm溶液(300ml)中。使混合物搅拌2小时，并且在真空中浓缩。用正己烷使残余物结晶，得到白色固体的中间体n-1(41.3g，96％收率)。ms(esi+)m/z205(m+h)+步骤3.2-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙酰氯在0℃下，将(cocl)2(27.4ml，319mmol)和dmf(1ml)添加至中间体n-1(43.5g，213mmol)的dcm悬液中。使混合物搅拌3小时，并且在真空中浓缩，产生中间体n-2(定量的)。残余物用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z219(m+h)+(由于meoh作为取样溶剂，酰氯转化为lc-ms样品中的甲酯)步骤4.8-氯-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将3-氨基-2-氯-n-(2，4-二甲氧基苄基)异烟酰胺(42.9g，133mmol)添加至中间体n-2(213mmol，粗产物)的thf溶液(500ml)中。使混合物搅拌2小时。滤出沉淀物，并且用thf洗涤。将k2co3(18.4g，399mmol)添加至收集的固体的mek悬液(500ml)中。在回流下加热混合物，并且使其搅拌过夜。使反应冷却至室温后，倒入水(400ml)。使混合物在冰浴中剧烈搅拌30分钟。滤出沉淀物，并且用水洗涤。收集固体，并且在减压下干燥固体，产生中间体n-3(54.5g，82％收率)。步骤5～8.(与方法m中所描述的相同的步骤)(s)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(m，1h)，7.19(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，3.60(m，1h)，3.46(m，1h)，3.36(m，2h)，3.29(m，1h)，3.09(m，1h)，2.86(m，1h)，2.38(m，1h)，1.87(m，1h)ms(esi+)：m/z418(m+h)+实施例1592-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(5.1mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，3.60(m，1h)，3.46(m，1h)，3.42(m，1h)，3.36(m，2h)，2.96(s，3h)，2.45(m，2h)，2.04(m，1h)，1.95(m，1h)，1.64(m，1h)ms(esi+)m/z432(m+h)+实施例1602-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(6.2mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，3.58(m，2h)，3.17(m，2h)，3.04(m，2h)，2.87(s，3h)，2.21(m，1h)，2.15(m，2h)，1.62(m，2h)ms(esi+)m/z446(m+h)+实施例1612-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(四氢吡喃-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(4.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.10(s，2h)，4.80(s，2h)，3.97(m，2h)，3.44(m，2h)，3.19(m，2h)，3.09(m，2h)，2.09(m，1h)，1.75(m，2h)，1.39(m，2h)ms(esi+)m/z433(m+h)+实施例1622-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((四氢-2h-吡喃-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(四氢吡喃-3-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.25(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.10(s，2h)，4.79(s，2h)，3.94(m，1h)，3.81(m，1h)，3.49(m，1h)，3.31(m，1h)，3.10(m，2h)，2.10(m，1h)，1.98(m，1h)，1.65(m，2h)，1.46(m，1h)ms(esi+)m/z433(m+h)+实施例1632-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(四氢呋喃-3-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(4.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.19(m，1h)，7.04(m，1h)，5.10(s，2h)，4.81(s，2h)，3.91(m，2h)，3.77(m，1h)，3.60(m，1h)，3.23(m，2h)，2.70(m，1h)，2.21(m，1h)，1.75(m，1h)ms(esi+)m/z419(m+h)+实施例1642-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-吗啉代乙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(13.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.88(s，2h)，3.86(m，4h)，3.59(m，2h)，3.31(m，2h)，3.08(m，4h)ms(esi+)m/z448(m+h)+实施例1658-(((3-(1h-咪唑-1-基)丙基)氨基)甲基)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用3-(1h-咪唑-1-基)丙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(14.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.00(s，1h)，8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.70(s，1h)，7.60(s，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.04(m，1h)，5.08(s，2h)，4.83(s，2h)，4.43(m，2h)，3.29(m，2h)，2.43(m，2h)ms(esi+)m/z443(m+h)+实施例1662-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(8.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.58(m，1h)，8.53(m，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.17(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.91(s，2h)，4.59(s，2h)，2.58(s，3h)ms(esi+)m/z441(m+h)+实施例1672-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吗啉-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吗啉-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(10.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，4.25(m，1h)，4.17(m，1h)，3.89(m，1h)，3.43(m，1h)，3.37(m，1h)，3.18(m，2h)，3.01(m，1h)，1.29(m，1h)ms(esi+)m/z434(m+h)+实施例1682-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-异丙基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(20.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，3.52(m，2h)，3.19(m，2h)，3.07(m，2h)，2.20(m，3h)，1.65(m，2h)，1.35(m，2h)，1.35(d，j＝6.4hz，6h)ms(esi+)m/z474(m+h)+实施例1692-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((1-环戊基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-环戊基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(30.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.19(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，3.67(m，2h)，3.49(m，2h)，3.19(m，2h)，3.01(m，2h)，2.17(m，5h)，1.69(m，8h)ms(esi+)m/z501(m+h)+实施例1702-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吡啶-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(1.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.69(d，j＝5.6hz，1h)，8.63(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.6hz，1h)，7.86(m，1h)，7.44(m，2h)，7.22(dd，j＝2.4，5.6hz，1h)，7.17(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.88(s，2h)，4.55(s，2h)ms(esi+)m/z426(m+h)+实施例1712-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((呋喃-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用呋喃-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(1.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.61(d，j＝1.2hz，1h)，7.23(dd，j＝3.2，5.6hz，1h)，7.18(m，1h)，7.02(m，1h)，6.63(d，j＝3.2hz，1h)，6.48(m，1h)，5.09(s，2h)，4.75(s，2h)，4.45(s，2h)ms(esi+)m/z415(m+h)+实施例1722-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吡啶-3-基甲胺(0.4mg)，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.72(s，1h)，8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.64(d，j＝3.2hz，1h)，8.06(m，2h)，7.56(m，1h)，7.23(dd，j＝3.2，5.6hz，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，4.48(s，2h)ms(esi+)m/z426(m+h)+实施例1732-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吡啶-4-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(0.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(m，3h)，8.08(d，j＝4.8hz，1h)，7.63(d，j＝6.0hz，2h)，7.22(m，1h)，7.18(m，1h)，7.02(m，1h)，5.08(s，2h)，4.86(s，2h)，4.49(s，2h)ms(esi+)m/z426(m+h)+实施例1745-((((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)甲基)-n，n-二甲基呋喃-2-甲酰胺使用5-(氨甲基)-n，n-二甲基呋喃-2-甲酰胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(1.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(dd，j＝3.2，6.0hz，1h)，7.18(m，1h)，7.02(m，2h)，6.74(d，j＝3.6hz，1h)，5.09(s，2h)，4.90(s，2h)，4.52(s，2h)，3.29(s，6h)ms(esi+)m/z486(m+h)+实施例1752-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(0.2mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.82(m，1h)，8.06(m，1h)，7.25(m，1h)，7.20(m，2h)，7.05(m，2h)，5.10(s，2h)，4，89(s，2h)，3.20(m，2h)，2.67(m，2h)，2.15(s，3h)ms(esi+)m/z443(m+h)+实施例1762-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(噻吩-2-基)乙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(2.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.30(dd，j＝1.2，4.8hz，1h)，7.24(dd，j＝2.8，6.0hz，1h)，7.18(m，1h)，7.00(m，3h)，5.08(s，2h)，4.82(s，2h)，3.47(m，2h)，3.33(m，2h)ms(esi+)m/z445(m+h)+实施例1772-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((3-甲基异唑-5-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(3-甲基异唑-5-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(2.2mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.6hz，1h)，7.23(dd，j＝3.2，6.0hz，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，6.51(s，1h)，5.09(s，2h)，4.84(s，2h)，4.59(s，2h)，2.30(s，3h)ms(esi+)m/z430(m+h)+实施例1782-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(9.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.84(s，2h)，4.30(m，1h)，4.21(m，1h)，3.91(m，1h)，3.50(m，3h)，3.33(m，1h)，3.15(m，1h)，2.97(m，1h)，2.97(s，3h)ms(esi+)m/z448(m+h)+实施例1792-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((唑-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用唑-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.2mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.6hz，1h)，8.02(s，1h)，7.21(m，3h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.95(s，2h)，4.64(s，2h)ms(esi+)m/z416(m+h)+实施例1802-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((嘧啶-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用嘧啶-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(14.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.85(d，j＝5.2hz，2h)，8.69(d，j＝5.6hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.49(m，1h)，7.23(dd，j＝2.8，5.6hz，1h)，7.17(m，1h)，7.03(m，1h)5.09(s，2h)，4.98(s，2h)，4.69(s，2h)ms(esi+)m/z427(m+h)+实施例1812-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((噻吩-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用噻吩-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(9.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.6hz，1h)，7.56(d，j＝5.2hz，1h)，7.31(d，j＝3.6hz，1h)，7.22(dd，j＝2.8，5.6hz，1h)，7.17(m，1h)，7.10(m，1h)，7.02(m，1h)，5.08(s，2h)，4.78(s，2h)，4.63(s，2h)ms(esi+)m/z431(m+h)+实施例1822-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((2-氯代吡啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(2-氯代吡啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(8.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.45(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.64(s，1h)，7.51(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(dd，j＝2.4，5.6hz，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.86(s，2h)，4.46(s，2h)ms(esi+)m/z460(m+h)+实施例1832-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(11.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，j＝5.6hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.22(dd，j＝2.8，5.6hz，1h)，7.17(m，1h)，7.02(m，1h)，5.89(s，1h)，5.08(s，2h)，4.84(s，2h)，4.38(t，j＝5.6hz，2h)，3.62(t，j＝5.6hz，2h)，2.27(s，3h)，2.15(s，3h)ms(esi+)m/z457(m+h)+实施例1842-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(19.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝4.8hz，1h)，8.15(m，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.59(m，2h)，7.22(dd，j＝2.8，6.0hz，1h)，7.17(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.89(s，2h)，3.68(t，j＝7.6hz，2h)，3.47(t，j＝7.6hz，2h)，2.69(s，3h)ms(esi+)m/z454(m+h)+实施例1852-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((3-(5-氧代-5，7-二氢-6h-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)丙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用6-(3-氨基丙基)-6，7-二氢-5h-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(4.6mg)。ms(esi+)m/z509(m+h)+实施例1862-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(吡啶-2-基)乙-1-胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(9.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.57(d，j＝4.8hz，1h)，8.06(d，j＝5.6hz，1h)，7.95(m，1h)，7.51(d，j＝8.0hz，1h)，7.44(m，1h)，7.23(dd，j＝2.4，5.6hz，1h)，7.17(m，1h)，7.02(m，1h)，5.09(s，2h)，4.87(s，2h)，3.63(t，j＝7.2hz，2h)，3.35(t，j＝6.8hz，2h)ms(esi+)m/z440(m+h)+实施例187(r)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吗啉-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-吗啉-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(11.1mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，4.25(m，1h)，4.17(m，1h)，3.89(m，1h)，3.43(m，1h)，3.37(m，1h)，3.18(m，2h)，3.01(m，1h)，1.29(m，1h)ms(esi+)m/z434(m+h)+实施例1882-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(13.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，3.87(m，2h)，3.71(m，2h)，3.24(m，2h)，3.18(m，2h)，3.07(m，2h)，2.21(m，1h)，2.16(m，2h)，1.67(m，2h)ms(esi+)m/z476(m+h)+实施例1892-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-((((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(11.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，3.70(m，2h)，3.67(m，2h)，3.39(s，3h)，3.33(m，2h)，3.17(m，2h)，3.05(m，2h)，2.21(m，1h)，2.15(m，2h)，1.66(m，2h)ms(esi+)m/z490(m+h)+实施例190(s)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((吗啉-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-吗啉-2-基甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(22.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，4.25(m，1h)，4.17(m，1h)，3.89(m，1h)，3.43(m，1h)，3.37(m，1h)，3.18(m，2h)，3.01(m，1h)，1.29(m，1h)ms(esi+)m/z434(m+h)+实施例1912-环戊基-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用环戊烷羰基氯和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.2mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.59(d，j＝5.2hz，1h)，8.01(d，j＝5.2hz，1h)，4.84(s，2h)，3.44(m，2h)，3.20(m，2h)，3.10(m，1h)，3.05(m，2h)，2.20(m，1h)，2.12(m，2h)，2.04(m，4h)，1.85(m，2h)，1.72(m，2h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z342(m+h)+实施例1922-环戊基-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用环戊烷羰基氯和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(2.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.58(d，j＝5.2hz，1h)，8.02(d，j＝5.2hz，1h)，4.84(s，2h)，3.58(m，2h)，3.20(m，2h)，3.10(m，1h)，3.04(m，2h)，2.87(s，3h)，2.16(m，3h)，2.03(m，4h)，1.84(m，2h)，1.73(m，2h)，1.61(m，2h)ms(esi+)m/z356(m+h)+实施例1938-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用四氢呋喃-2-羧酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(13.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.62(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，4.89(m，1h)，4.84(s，2h)，4.12(m，1h)，3.96(m，1h)，3.46(m，2h)，3.18(m，2h)，3.04(m，2h)，2.40(m，1h)，2.23(m，2h)，2.11(m，2h)，2.02(m，2h)，1.57(m，2h)ms(esi+)m/z344(m+h)+实施例1948-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用四氢呋喃-2-羧酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(9.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.62(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，4.87(m，1h)，4.84(s，2h)，4.12(m，1h)，3.96(m，1h)，3.58(m，2h)，3.18(m，2h)，3.04(m，2h)，2.87(s，3h)，2.41(m，1h)，2.23(m，2h)，2.15(m，2h)，2.02(m，2h)，1.61(m，2h)ms(esi+)m/z358(m+h)+实施例1958-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用四氢呋喃-3-羧酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(8.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.61(d，j＝5.2hz，1h)，8.01(d，j＝5.2hz，1h)，4.17(m，1h)，4.05(m，2h)，3.88(m，1h)，3.50(m，1h)，3.45(m，2h)，3.19(m，2h)，3.04(m，2h)，2.39(m，2h)，2.22(m，1h)，2.11(m，2h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z344(m+h)+实施例1968-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用四氢呋喃-3-羧酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.61(d，j＝5.2hz，1h)，8.01(d，j＝5.2hz，1h)，4.17(m，1h)，4.05(m，2h)，3.88(m，1h)，3.57(m，1h)，3.49(m，2h)，3.19(m，2h)，3.04(m，2h)，2.87(s，3h)，2.37(m，2h)，2.21(m，1h)，2.14(m，2h)，1.63(m，2h)ms(esi+)m/z358(m+h)+实施例1972-(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(11.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.14(m，1h)，6.89(m，2h)，5.70(m，1h)，4.84(s，2h)，3.84(m，1h)，3.64(m，1h)，3.44(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.19(m，1h)，2.09(m，2h)，1.55(m，2h)ms(esi+)m/z392(m+h)+实施例1982-(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(8.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.14(m，1h)，6.90(m，2h)，5.70(m，1h)，4.84(s，2h)，3.84(m，1h)，3.64(m，1h)，3.57(m，2h)，3.16(m，2h)，3.02(m，2h)，2.87(s，3h)，2.18(m，1h)，2.13(m，2h)，1.60(m，2h)ms(esi+)m/z406(m+h)+实施例1992-(色满-2-基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用色满-2-羧酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(18.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.2hz，1h)，7.10(m，2h)，6.91(m，2h)，5.10(m，1h)，4.82(m，2h)，3.44(m，2h)，3.18(m，2h)，3.04(m，2h)，2.94(m，2h)，2.47(m，1h)，2.30(m，1h)，2.20(m，1h)，2.09(m，2h)，1.55(m，2h)ms(esi+)m/z406(m+h)+实施例2002-(色满-2-基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用色满-2-羧酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(13.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝5.2hz，1h)，7.11(m，2h)，6.91(m，2h)，5.09(m，1h)，4.82(m，2h)，3.59(m，2h)，3.18(m，2h)，3.03(m，2h)，2.94(m，2h)，2.87(s，3h)，2.45(m，1h)，2.30(m，1h)，2.16(m，3h)，1.58(m，2h)ms(esi+)m/z420(m+h)+实施例2012-(2，3-二氢-1h-茚-2-基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2，3-二氢-1h-茚-2-羧酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(5.2mg)。ms(esi+)m/z404(m+h)+实施例2022-((苄氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(苄氧基)乙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.40(m，2h)，7.33(m，2h)，7.29(m，1h)，4.82(s，2h)，4.70(s，2h)，4.53(s，2h)，3.45(m，2h)，3.15(m，2h)，3.03(m，2h)，2.20(m，1h)，2.09(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z394(m+h)+实施例2032-((苄氧基)甲基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(苄氧基)乙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.40(m，2h)，7.33(m，2h)，7.29(m，1h)，4.82(s，2h)，4.70(s，2h)，4.53(s，2h)，3.57(m，2h)，3.15(m，2h)，3.02(m，2h)，2.86(s，3h)，2.18(m，1h)，2.14(m，2h)，1.58(m，2h)ms(esi+)m/z408(m+h)+实施例204(s)-2-((苄氧基)甲基)-8-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(苄氧基)乙酸和(r)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(3.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.40(m，2h)，7.33(m，2h)，7.29(m，1h)，4.84(s，2h)，4.70(s，2h)，4.53(s，2h)，3.60(m，1h)，3.44(m，1h)，3.34(m，2h)，3.29(m，1h)，3.08(m，1h)，2.84(m，1h)，2.37(m，1h)，1.86(m，1h)ms(esi+)m/z380(m+h)+实施例2052-((苄氧基)甲基)-8-((((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(苄氧基)乙酸和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(1.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.40(m，2h)，7.34(m，2h)，7.29(m，1h)，4.84(s，2h)，4.70(s，2h)，4.53(s，2h)，3.60(m，1h)，3.46(m，1h)，3.42(m，1h)，3.36(m，2h)，2.95(s，3h)，2.45(m，2h)，2.04(m，1h)，1.95(m，1h)，1.64(m，1h)ms(esi+)m/z394(m+h)+实施例206步骤12-((3-氯代苄基)氧基)乙酸将nah(矿油中的60％分散液，200mg，5.0mmol)的无水thf溶液(10ml)逐滴添加至3-氯代苄醇(713mg，5.0mmol)的无水thf溶液(10ml)中。在室温下使混合物搅拌30分钟。将溴乙酸(144μl，2.0mmol)的无水thf溶液(2ml)逐滴添加至混合物，然后使其搅拌过夜。浓缩反应物，并且用2nnaoh水溶液、水和etoac稀释。弃去有机层，用2nhcl水溶液酸化水层。用ea萃取酸化的水层，在mgso4上干燥。在真空中浓缩萃取物，产生粗产物2-((3-氯代苄基)氧基)乙酸，残余物用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z201(m+h)+步骤2～7(与方法m中所描述的相同的步骤)2-(((3-氯代苄基)氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-((3-氯代苄基)氧基)乙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(6.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.45(m，1h)，7.33(m，2h)，7.29(m，1h)，4.83(s，2h)，4.69(s，2h)，4.55(s，2h)，3.44(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.20(m，1h)，2.09(m，2h)，1.55(m，2h)ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例2072-(((3-氯代苄基)氧基)甲基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-((3-氯代苄基)氧基)乙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(5.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.45(m，1h)，7.33(m，2h)，7.28(m，1h)，4.83(s，2h)，4.69(s，2h)，4.55(s，2h)，3.57(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.87(s，3h)，2.15(m，3h)，1.55(m，2h)ms(esi+)m/z442(m+h)+实施例208(s)-2-(((3-氯代苄基)氧基)甲基)-8-(((吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-((3-氯代苄基)氧基)乙酸和(r)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(5.7mg)1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.65(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.44(m，1h)，7.32(m，2h)，7.28(m，1h)，4.85(s，2h)，4.69(s，2h)，4.55(s，2h)，3.60(m，1h)，3.44(m，1h)，3.35(m，2h)，3.31(m，1h)，3.09(m，1h)，2.85(m，1h)，2.38(m，1h)，1.86(m，1h)ms(esi+)m/z414(m+h)+实施例209步骤12-((2-氯代苄基)氧基)乙酸使用2-氯代苄醇，通过与用于2-((2-氯代苄基)氧基)乙酸相同的步骤合成标题化合物。ms(esi+)m/z201(m+h)+步骤2～7(与方法m中所描述的相同的步骤)2-(((2-氯代苄基)氧基)甲基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-((2-氯代苄基)氧基)乙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(7.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.57(d，j＝7.0hz，1h)，7.38(d，j＝7.0hz，1h)，7.30(m，2h)，4.83(s，2h)，4.81(s，2h)，4.61(s，2h)，3.45(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.21(m，1h)，2.09(m，2h)，1.54(m，2h)ms(esi+)m/z428(m+h)+实施例2102-(((2-氯代苄基)氧基)甲基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-((2-氯代苄基)氧基)乙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(7.1mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.2hz，1h)，7.57(d，j＝7.0hz，1h)，7.38(d，j＝7.0hz，1h)，7.29(m，2h)，4.83(s，2h)，4.81(s，2h)，4.61(s，2h)，3.57(m，2h)，3.16(m，2h)，3.03(m，2h)，2.86(s，3h)，2.15(m，3h)，1.61(m，2h)ms(esi+)m/z442(m+h)+实施例211步骤12-(4-苄基苯氧基)丙酸甲酯将diad(650μl，3.3mmol)逐滴添加至乳酸甲酯(287μl，3mmol)、4-苄基苯酚(774mg，4.2mmol)和pph3(866mg，3.3mmol)的无水thf溶液(10ml)中。使混合物搅拌过夜，并且在真空中浓缩。通过combi快速色谱(combi-flash)纯化浓缩的残余物，产生浅黄色油2-(4-苄基苯氧基)丙酸甲酯(定量的)。ms(esi+)m/z271(m+h)+步骤22-(4-苄基苯氧基)丙酸将2nnaoh水溶液(3.0ml)添加至2-(4-苄基苯氧基)丙酸甲酯的meoh溶液(10ml)中。在环境温度下使混合物搅拌2小时。添加2nhcl水溶液(6.0ml)使反应猝灭。将混合物浓缩，用ea萃取，并且在mgso4上干燥。在真空中浓缩萃取物，产生粗产物2-(4-苄基苯氧基)丙酸。残余物用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z257(m+h)+步骤3～9(与方法m中所描述的相同的步骤)2-(1-(4-苄基苯氧基)乙基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(4-苄基苯氧基)丙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(0.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.63(d，j＝5.2hz，1h)，8.02(d，j＝5.2hz，1h)，7.19(m，2h)，7.08(m，5h)，6.92(m，2h)，5.28(m，1h)，4.92(s，2h)，3.84(s，2h)，3.59(m，2h)，3.18(m，2h)，3.04(m，2h)，2.88(s，3h)，2.20(m，1h)，2.16(m，2h)，1.71(m，2h)，1.57(m，2h)ms(esi+)m/z498(m+h)+实施例2122-(1-(4-苄基苯氧基)乙基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(4-苄基苯氧基)丙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(0.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.62(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，7.20(m，2h)，7.08(m，5h)，6.92(m，2h)，5.28(m，1h)，4.93(s，2h)，3.84(s，2h)，3.46(m，2h)，3.16(m，2h)，3.04(m，2h)，2.19(m，1h)，2.11(m，2h)，1.71(m，3h)，1.53(m，2h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例2132-(1-(4-苄基苯氧基)乙基)-8-(((((s)-吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(4-苄基苯氧基)丙酸和(r)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(12.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.62(d，j＝5.2hz，1h)，8.01(d，j＝5.2hz，1h)，7.19(m，2h)，7.09(m，5h)，6.92(m，2h)，5.29(m，1h)，4.89(s，2h)，3.84(s，2h)，3.60(m，1h)，3.44(m，1h)，3.37(m，2h)，3.31(m，1h)，3.09(m，1h)，2.87(m，1h)，2.36(m，1h)，1.89(m，1h)，1.71(m，3h)ms(esi+)m/z470(m+h)+实施例2142-(1-(4-苄基苯氧基)乙基)-8-((((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用2-(4-苄基苯氧基)丙酸和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(5.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.63(d，j＝5.2hz，1h)，8.02(d，j＝5.2hz，1h)，7.19(m，2h)，7.08(m，5h)，6.92(m，2h)，5.29(m，1h)，4.86(s，2h)，3.84(s，2h)，3.59(m，1h)，3.47(m，1h)，3.43(m，1h)，3.39(m，2h)，2.96(s，3h)，2.44(m，2h)，2.04(m，1h)，1.94(m，1h)，1.71(m，3h)，1.64(m，1h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例215步骤1～2.(r)-2-(4-苄基苯氧基)丙酸使用d-乳酸甲酯，通过与对2-(4-苄基苯氧基)丙酸描述的相同的步骤合成标题化合物。ms(esi+)m/z257(m+h)+步骤3～9.(与方法m中所描述的相同的步骤)(r)-2-(1-(4-苄基苯氧基)乙基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-2-(4-苄基苯氧基)丙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(2.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.63(d，j＝5.2hz，1h)，8.02(d，j＝5.2hz，1h)，7.19(m，2h)，7.08(m，5h)，6.92(m，2h)，5.28(m，1h)，4.87(s，2h)，3.84(s，2h)，3.44(m，2h)，3.18(m，2h)，3.04(m，2h)，2.21(m，1h)，2.09(m，2h)，1.71(m，3h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z484(m+h)+实施例216(r)-2-(1-(4-苄基苯氧基)乙基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-2-(4-苄基苯氧基)丙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(1.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.63(d，j＝5.2hz，1h)，8.02(d，j＝5.2hz，1h)，7.19(m，2h)，7.08(m，5h)，6.92(m，2h)，5.30(m，1h)，4.87(s，2h)，3.84(s，2h)，3.59(m，2h)，3.18(m，2h)，3.05(m，2h)，2.87(s，3h)，2.17(m，3h)，1.71(m，3h)，1.61(m，2h)ms(esi+)m/z498(m+h)+实施例217步骤1～2.(r)-2-(3-氯-4-氟代苯氧基)丙酸使用d-乳酸甲酯和3-氯-4-氟苯酚，通过与对2-(4-苄基苯氧基)丙酸描述的相同的步骤合成标题化合物。ms(esi+)m/z219(m+h)+步骤3～9.(r)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-2-(3-氯-4-氟代苯氧基)丙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(13.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，7.18(m，1h)，7.12(m，1h)，6.98(m，1h)，5.32(q，j＝6.8hz，1h)，4.87(s，2h)，3.46(m，2h)，3.19(m，2h)，3.05(m，2h)，2.23(m，1h)，2.12(m，2h)，1.73(d，j＝6.8hz，3h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z446(m+h)+实施例218(r)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-2-(3-氯-4-氟代苯氧基)丙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(10.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，7.18(m，1h)，7.12(m，1h)，6.98(m，1h)，5.32(q，j＝6.8hz，1h)，4.87(s，2h)，3.58(m，2h)，3.19(m，2h)，3.05(m，2h)，2.87(s，3h)，2.17(m，3h)，1.73(d，j＝6.8hz，3h)，1.62(m，2h)ms(esi+)m/z460(m+h)+实施例219步骤1～2.(s)-2-(3-氯-4-氟代苯氧基)丙酸使用l-乳酸甲酯和3-氯-4-氟苯酚，通过与对2-(4-苄基苯氧基)丙酸描述的相同的步骤合成标题化合物。ms(esi+)m/z219(m+h)+步骤3～9.(与方法m中所描述的相同的步骤)(s)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙基)-8-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-2-(3-氯-4-氟代苯氧基)丙酸和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(19.1mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，7.18(m，1h)，7.12(m，1h)，6.98(m，1h)，5.32(q，j＝6.8hz，1h)，4.87(s，2h)，3.46(m，2h)，3.19(m，2h)，3.05(m，2h)，2.23(m，1h)，2.12(m，2h)，1.73(d，j＝6.8hz，3h)，1.56(m，2h)ms(esi+)m/z446(m+h)+实施例220(s)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯氧基)乙基)-8-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-2-(3-氯-4-氟代苯氧基)丙酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，如方案14(方法n)中所描述的，获得标题化合物(18.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.03(d，j＝5.2hz，1h)，7.18(m，1h)，7.12(m，1h)，6.98(m，1h)，5.32(q，j＝6.8hz，1h)，4.87(s，2h)，3.58(m，2h)，3.19(m，2h)，3.05(m，2h)，2.87(s，3h)，2.17(m，3h)，1.73(d，j＝6.8hz，3h)，1.62(m，2h)ms(esi+)m/z460(m+h)+方案15(方法o)方案15中说明了化合物o-6的一般合成。醛中间体o-1与甘氨酸叔丁酯的还原胺化导致中间体o-2的形成。通过tfa进行的保护基团的去保护和boc保护，提供羧酸中间体o-4。随后使用hatu的酰胺偶联和通过tfa进行的boc去保护产生了终产物。(参见通过与使用3-氯-4-氟苯酚的方法m中所描述的相同的步骤制备o-1)。实施例221步骤1.((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)甘氨酸叔丁酯将nabh(oac)3(850mg，0.4mmol)分批添加至中间体o-1(2mmol，粗产物)和甘氨酸叔丁酯(410μl，0.3mmol)的dcm溶液中。使混合物搅拌30分钟，用水猝灭。将其用ea萃取，在mgso4上干燥。将有机萃取物浓缩，产生粗产物中间体o-2(定量的)。所述粗产物用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z599(m+h)+步骤2.((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)甘氨酸用tfa(10ml)稀释中间体o-2。使混合物搅拌2小时，并且在真空中浓缩。将残余物用meoh稀释并且过滤。在真空中浓缩滤液，产生棕色固体中间体o-3(定量的)，其用于下一步而无需进一步纯化。ms(esi+)m/z393(m+h)+步骤3.n-(叔丁氧基羰基)-n-((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)甘氨酸将et3n(1.4ml，10mmol)和boc2o(1.4ml，6mmol)添加至中间体o-3(785mg，2mmol)的meoh溶液(10ml)中。使其搅拌1小时后，浓缩混合物。用etoac稀释残余物，并且用2nnaoh水溶液和水萃取。弃去有机层，用2nhcl水溶液中和水层。滤出沉淀物，并且用水洗涤。在50℃下干燥收集的固体，产生浅棕色固体中间体o-4(790mg，1.6mmol)。ms(esi+)m/z493(m+h)+步骤4.((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯将dipea(于dmf中0.2m，40μl，0.008mmol)和hatu(于dmf中0.2m，30μl，0.006mmol)添加至中间体o-4(2mg，0.004mmol)和n1-乙基-n2，n2-二甲基乙-1，2-二胺(于二烷中0.2m，30μl，0.006mmol)的dmf溶液中。使混合物搅拌30分钟，用uctspecubcx筒萃取。在真空中浓缩萃取物，并且通过制备型hplc纯化，产生中间体o-5(1mg)。ms(esi+)m/z591(m+h)+步骤5.将tfa(0.5ml)添加至中间体o-5的dcm溶液(1ml)中。使混合物搅拌30分钟，并且在真空中浓缩，产生标题化合物(1.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.87(s，2h)，4.32(s，2h)，3.80(m，2h)，3.38(m，4h)，2.97(s，6h)，1.24(m，3h)ms(esi+)m/z491(m+h)+实施例222n-丁基-2-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-n-乙基乙酰胺使用n-乙基丁-1-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(0.2mg)。ms(esi+)m/z476(m+h)+实施例2232-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吡咯烷，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(1.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.19(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，4.15(s，2h)，3.49(m，2h)，3.43(m，2h)，2.01(m，2h)，1.91(m，2h)ms(esi+)m/z446(m+h)+实施例2242-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用哌啶，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(0.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.83(s，2h)，4.24(s，2h)，3.58(m，2h)，3.36(m，2h)，1.68(m，2h)，1.60(m，4h)ms(esi+)m/z460(m+h)+实施例2252-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用吗啉，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(0.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.84(s，2h)，4.26(s，2h)，3.68(m，4h)，3.62(m，2h)，3.43(m，2h)ms(esi+)m/z462(m+h)+实施例2262-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用1-甲基哌嗪，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(10.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.86(s，2h)，4.36(s，2h)，3.75(m，4h)，3.34(m，4h)，2.93(s，3h)ms(esi+)m/z475(m+h)+实施例2272-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-n-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺使用(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(8.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，4.02(s，2h)，3.68(m，2h)，3.41(m，1h)，3.37(m，2h)，3.13(m，1h)，2.70(m，1h)，2.25(m，1h)，1.85(m，1h)ms(esi+)m/z489(m+h)+实施例228(r)-8-(((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(r)-吡咯烷-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(13.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.87(s，2h)，4.22(s，2h)，4.02and3.95(m，1h)，3.82(m，1h)，3.6(m，3h)，2.45and2.35(m，1h)，2.19and2，07(m，1h)ms(esi+)m/z461(m+h)+实施例229(s)-8-(((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用(s)-吡咯烷-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(13.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(d，j＝5.2hz，1h)，7.23(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.87(s，2h)，4.22(s，2h)，4.02and3.95(m，1h)，3.82(m，1h)，3.6(m，3h)，2.45and2.35(m，1h)，2.19and2，07(m，1h)ms(esi+)m/z461(m+h)+实施例230(r)-2-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-n-(哌啶-3-基)乙酰胺使用(r)-哌啶-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(13.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，4.09(m，1h)，4.02(s，2h)，3.44(m，1h)，3.26(m，1h)，2.94(m，2h)，2.02(m，2h)，1.80(m，1h)，1.62(m，1h)ms(esi+)m/z475(m+h)+实施例231(s)-2-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-n-(哌啶-3-基)乙酰胺使用(s)-哌啶-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(17.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.2hz，1h)，8.05(d，j＝5.2hz，1h)，7.24(m，1h)，7.18(m，1h)，7.03(m，1h)，5.09(s，2h)，4.85(s，2h)，4.09(m，1h)，4.02(s，2h)，3.44(m，1h)，3.26(m，1h)，2.94(m，2h)，2.02(m，2h)，1.80(m，1h)，1.62(m，1h)ms(esi+)m/z475(m+h)+实施例232n-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)乙酰胺使用1-苄基吡咯烷-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(23.4mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.66(d，j＝5.4hz，1h)，8.05(d，j＝5.4hz，1h)，7.52(m，2h)，7.47(m，3h)，7.25(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.19(t，j＝9.0hz，1h)，7.04(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.10(s，2h)，4.85(s，2h)，4.58(m，1h)，4.46(m，2h)，4.37(m，1h)，4.02(m，2h)，3.71(m，1h)，3.54(m，1h)，3.44(m，1h)，2.58(m，1h)，2.10(m，1h)ms(esi+)m/z551(m+h)+实施例2332-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-n-(反式-5-(吡咯烷-1-基)四氢呋喃-2-基)乙酰胺使用反式-4-(1-吡咯烷基)四氢-3-呋喃胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(18.0mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.07(d，j＝5.4hz，1h)，7.25(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.20(t，j＝9.0hz，1h)，7.05(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.11(s，2h)，4.70(m，2h)，4.25(m，1h)，4.09(m，4h)，4.07(s，2h)，3.88(m，1h)，3.74(m，1h)，3.65(m，1h)，3.42(m，1h)，3.19(m，1h)，2.09(m，4h)ms(esi+)m/z531(m+h)+实施例2342-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-氧代-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(吡咯烷-1-基)哌啶，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(22.0mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.07(d，j＝5.4hz，1h)，7.25(m，1h)，7.19(m，1h)，7.05(m，1h)，5.11(s，2h)，4.87(s，2h)，4.68(m，1h)，4.35(m，2h)，3.88(m，1h)，3.67(m，2h)，3.42(m，1h)，3.17(m，3h)，2.79(m，1h)，2.25(m，2h)，2.15(m，2h)，2.02(m，2h)，1.76(m，1h)，1.64(m，1h)ms(esi+)m/z530(m+h)+实施例2352-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用4-(吡咯烷-3-基)吗啉，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(20.4mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.07(d，j＝5.4hz，1h)，7.25(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.20(t，j＝9.0hz，1h)，7.05(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.10(m，2h)，4.88(m，2h)，4.24(m，2h)，3.93-4.12(m，2h)，3.95(m，4h)，3.69-3.85(m，2h)，3.58and3.51(m，1h)，3.36(m，4h)，2.58and2.50(m，1h)，2.36and2.23(m，1h)ms(esi+)m/z531(m+h)+实施例2362-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用n，n-二乙基吡咯烷-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(19.2mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.06(d，j＝5.4hz，1h)，7.25(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.20(t，j＝9.0hz，1h)，7.05(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.11(s，2h)，4.88(s，2h)，4.25(m，2h)，4.02-4.28(m，4h)，3.77-3.90(m，2h)，3.47-3.72(m，3h)，2.56and2.49(m，1h)，2.30and2.16(m，1h)，1.35(m，6h)ms(esi+)m/z517(m+h)+实施例2372-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用n，n-二甲基吡咯烷-3-胺，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(16.8mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.06(d，j＝5.4hz，1h)，7.24(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.19(t，j＝9.0hz，1h)，7.05(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.10(s，2h)，4.88(s，2h)，4.20(m，2h)，4.00(m，2h)，3.75(m，2h)，3.60(m，1h)，2.96(s，6h)，2.55and2.49(m，1h)，2.33and2.20(m，1h)ms(esi+)m/z489(m+h)+实施例2382-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-8-(((2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮使用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(25.6mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.68(d，j＝5.4hz，1h)，8.06(d，j＝5.4hz，1h)，7.24(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.19(t，j＝9.0hz，1h)，7.05(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.10(s，2h)，4.89(m，2h)，4.25(m，2h)，3.95and3.89(m，2h)，3.74(m，2h)，3.64(m，1h)，2.78(s，3h)，2.50and2.40(m，1h)，2.30and2.18(m，1h)ms(esi+)m/z475(m+h)+实施例239(r)-2-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-n-(吡咯烷-3-基)乙酰胺使用(r)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，如方案15(方法o)中所描述的，获得标题化合物(17.5mg)。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.67(d，j＝5.4hz，1h)，8.06(d，j＝5.4hz，1h)，7.25(dd，j＝3.0，6.0hz，1h)，7.20(t，j＝9.0hz，1h)，7.05(dt，j＝3.0，9.0hz)，5.11(s，2h)，4.88(s，2h)，4.51(m，1h)，4.04(m，2h)，3.55(m，1h)，3.48(m，1h)，3.36(m，2h)，2.35(m，1h)，2.07(m，1h)ms(esi+)m/z461(m+h)+方案16(方法p)方案16中说明了化合物p-4的一般合成。通过与2，4-二甲氧基苄胺的还原胺化并且通过tfa进行的2，4-二甲氧基苄基的去保护，将醛基转化为伯胺。使用hatu，将中间体p-2的伯胺通过偶联反应转化为酰胺，产生中间体p-3，其boc基团(任选地)通过tfa去保护，提供终产物。实施例240步骤1.2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)-8-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将nabh(oac)3(64mg，0.3mmol)分批添加至中间体o-1(75mg，0.15mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(30μl，0.2mmol)的dcm(5ml)的溶液中。使其搅拌1小时后，用水猝灭混合物。将其用dcm萃取，在mgso4上干燥，并且浓缩。通过combi快速色谱(combi-flash)纯化残余物，产生中间体p-1(64mg，0.10mmol，67％收率)。ms(esi+)m/z635(m+h)+步骤2.8-(氨甲基)-2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3h)-酮将中间体p-1(64mg，0.10mmol)溶解于tfa(2ml)和dcm(2ml)中。使其在50℃搅拌过夜后，在真空中浓缩混合物，产生粗产物中间体p-2(定量的)。ms(esi+)m/z335(m+h)+步骤3.4-(2-(((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将et3n(于dmf中0.2m，300μl，0.06mmol)和hatu(于dmf中0.2m，200μl，0.04mmol)添加至中间体p-2(0.03mmol，10mg，粗产物)和2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(0.03mmol，7mg)的dmf溶液(1ml)中。使混合物搅拌1小时。将其用uctspecubcx筒萃取，并且通过制备型hplc纯化，产生中间体p-3(2mg)。ms(esi+)m/z560(m+h)+步骤4.n-((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺将tfa(0.3ml)添加至中间体p-3(2mg)的dcm溶液(1ml)中。使混合物搅拌30分钟，并且在真空中浓缩，产生标题化合物(1.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.56(d，j＝5.2hz，1h)，7.95(d，j＝5.2hz，1h)，7.27(m，1h)，7.16(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.95(s，2h)，3.35(m，2h)，2.98(m，2h)，2.30(m，2h)，2.10(m，1h)，2.00(m，2h)，1.47(m，2h)ms(esi+)m/z460(m+h)+实施例241n-((2-((3-氯-4-氟代苯氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸，如方案16(方法p)中所描述的，获得标题化合物(1.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.56(d，j＝5.2hz，1h)，7.95(d，j＝5.2hz，1h)，7.25(m，1h)，7.18(m，1h)，7.04(m，1h)，5.09(s，2h)，4.96(s，2h)，3.33(m，1h)，3.19(m，2h)，3.11(m，1h)，2.88(m，1h)，2.04(m，1h)，1.91(m，2h)，1.78(m，1h)ms(esi+)m/z446(m+h)+如本文使用的，术语“ac”是指乙酰基基团如本文使用的，术语“bn”是指苄基基团。如本文使用的，术语“boc”是指叔丁氧基羰基如本文使用的，术语“dcm”是指二氯甲烷如本文使用的，术语“ddq”是指2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。如本文使用的，术语“dipea”是指n，n-二异丙基乙胺。如本文使用的，术语“dmf”是指n，n-二甲基甲酰胺。如本文使用的，术语“dppf”是指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁。如本文使用的，术语“etoac”是指乙酸乙酯。如本文使用的，术语“et”是指乙基基团。如本文使用的，术语“esi”是指电喷雾离子化。如本文使用的，术语“hatu”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯。如本文使用的，术语“hplc”是指高效液相色谱法。如本文使用的，术语“me”是指甲基基团。如本文使用的，术语“mek”是指2-丁酮。如本文使用的，术语“ms”是指质谱法。如本文使用的，术语“ome”是指甲氧基基团。如本文使用的，术语“ph”是指苯基基团。如本文使用的，术语“spe”是指固相萃取。如本文使用的，术语“tbu”是指叔丁基基团。如本文使用的，术语“tfa”是指三氟乙酸。如本文使用的，术语“thf”是指四氢呋喃。2.生物化学测试用flag-标记的jarid1b(也称为kdm5b)蛋白筛选多于170种化合物。对于该化合物的筛选，使用能特异性识别单甲基化肽或二甲基化肽(3k4me2/1)的标记铕的抗体和ulight-链霉亲和素(ulight-sa)(一种小分子荧光染料)，采用lanceultra时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)测定。当在340nm下照射时，来自eu供体的能量转移至ulight受体染料，所述ulight受体染料转而一次发射665nm的光。665nm的一次发射的强度和590nm的二次发射的强度之间的比用于定量赖氨酸甲基化水平。因为jarid1b从三甲基化的底物肽(h3k4me3)去除更多甲基部分，该比增加直到酶反应终止。因此在化合物完全破坏酶活性的情况下，该比与背景值相等。重组人jarid1b/kdm5b(登录号np_006609)的分子量为179.9kda，其表达于sf9昆虫细胞，并且含有n-端flag标记。酶获得自activemotif公司(目录号31432)。纯度大于95％的三甲基化组蛋白底物肽是合成肽，其中前21个氨基酸相当于具有3个额外氨基酸和连接于c端的生物素基序(ggk-生物素)的人组蛋白h3序列[序列：art-k(me3)-qtarkstggkaprkqla-ggk-生物素-oh]，(加利福尼亚州菲蒙市anaspec公司(anaspec,fremont,ca)，目录号.ana-1413)。参比抑制化合物反苯环丙胺(tranylcypromine)(或反式-2-苯环丙胺盐酸盐，也称为2-pcpa)购买自sigma公司(密苏里州圣路易斯(st.louis,mo).目录号p8511)。ulight标记的链霉亲和素(ulight-sa，目录号trf0102)、eu-w1024标记的抗甲基-组蛋白h3赖氨酸4(h3k4me1-2)抗体(目录号trf0402)和lance检测缓冲液10×(目录号cr97-100)获得自perkinelmer公司(加拿大魁北克省蒙特利尔市(montreal,quebec,canada))。tr-fret实验在购买自perkinelmer公司的白色低体积384孔板(proxiplate-384plus，目录号6008280)中进行。在bio-h3k4me3肽和flag-jarid1b二者的存在下，通过检测测定系统中产生的任意的h3k4me2/1肽来测量tr-fret信号。仅使用bio-h3k4me2肽的测定充当阳性对照。通过使用浓度为10～30nm的jarid1b，观察到稳健的酶促进展。在典型的tr-fret实验中，使jarid1b在含有或不含有20μm、1μm或0.1μm测试化合物(最终含有1％dmso)的情况下预温育5分钟。通过添加500nm生物素化的h3k4me3肽底物加上500μm2-og、25μmfe(ii)和2mm抗坏血酸盐起始酶促反应。反应缓冲液还含有50mmhepes(ph7.5)、0.01％(v/v)吐温20和50mmnacl。在室温下温育反应混合物30分钟，然后在envision酶标仪(马萨诸塞州沃尔瑟姆市perkinelmer公司(perkinelmer,waltham,ma))上读数。结果见表2。注释：+++：抑制％>50，++：50>抑制％>20，+：20>抑制％，n/a：不可获得如本文使用的，术语“2,4-pdca”是指2,4-吡啶二羧酸一水合物。“如本文使用的，术语“dmso”是指二甲基亚砜。如本文使用的，术语“bio”是指生物素或生物素化的。如本文使用的，术语“h3k4me2”是指组蛋白h3中的二甲基化赖氨酸4。如本文使用的，术语“h3k4me3”是指组蛋白h3中的三甲基化赖氨酸4。如本文使用的，术语“kdm5”是指赖氨酸脱甲基化酶5。如本文使用的，术语“a-kg”是指α-酮戊二酸或其盐或溶剂化物。如本文使用的，术语“ic50”是指半数最大抑制浓度。3.细胞测试为了测试化合物的细胞抑制功效，通过对稳定过表达kdm5b的人骨肉瘤u2-os细胞系的免疫印迹分析评估了组蛋白h3上的赖氨酸4处的总体三甲基化水平。将u2-os细胞在含有10％热失活胎牛血清和100u/ml青霉素/链霉素(美国invitrogengibco公司(invitrogengibco,usa))的3mlmccoy's5a培养基中以2.5×105个细胞/孔的密度接种在6孔板上，温育过夜。根据制造商说明，使用脂质体2000(lipofectamine2000)(美国invitrogen公司(invitrogen,usa))将标记了myc-ddk(美国origene公司(origene,usa))的kdm5b表达质粒转染至细胞。转染48小时后，以1:100稀释细胞用于传代，在600μg/mlg418(美国gibcobrl公司(gibcobrl,usa))的存在下选择抗新霉素的克隆2周。挑取阳性克隆，然后分别扩增2周。通过免疫印迹分析验证每个克隆中kdm5b的表达，随后在37℃下，在5％co2的气氛中，将过表达kdm5b的克隆维持在补充了300μg/mlg418的mccoy's5a培养基中。对化合物的测定，将稳定过表达kdm5b的u2-os细胞在1ml没有g418的mccoy's5a培养基中以1.0×105个细胞/孔的密度接种于12孔板中。将细胞温育24小时，然后添加化合物。在mccoy's5a培养基中稀释化合物，每孔中的培养基的总体积是2ml，其中dmso的终浓度为0.3％。用化合物处理后24小时，用杜氏磷酸盐缓冲盐水(dulbecco'sphosphate-bufferedsaline)洗涤细胞两次，用含有蛋白酶抑制剂(完全蛋白酶抑制剂混合片剂；瑞士罗氏应用科学公司(completeproteaseinhibitorcocktailtablets；rocheappliedscience,switzerland))的ripa缓冲液(美国simga公司(simga,usa))提取总细胞蛋白。以14,000×g离心提取物10分钟，移除上清。使用bca蛋白测定(美国pierce公司(pierce,usa))和softmaxpro软件5.2版(美国分子设备公司(moleculardevice,usa))定量蛋白质浓度。在95℃下变性10分钟后，通过4～12％梯度胶(美国invitrogen公司(invitrogen,usa))的sds-page将总蛋白(20μg蛋白/泳道)分离。将溶解的蛋白通过湿电印迹法向0.45μm的硝化纤维膜上转移1小时，然后在室温下将膜浸于含有5％脱脂奶粉和0.05％吐温20的tris缓冲盐水(tbs-t)中1小时。用1:2000的h3k4me3抗体(ab8580；abcam)和1:10000的h3抗体(ab1791；abcam)将膜在4℃下温育过夜。用tbs-t于30分钟内洗涤膜3次，然后用1:5000或1:20000抗兔二抗在室温下温育1小时。通过化学发光(amershameclprime免疫印迹检测试剂；美国ge医疗生命科学公司(amershameclprimewesternblottingdetectionreagents；gehealthcarelifesciences,usa))使感兴趣的蛋白条带可视化。通过分子成像仪chemidocxrs系统(美国bio-rad公司(bio-rad,usa))获得每种蛋白的条带图像，并且通过使用quantityone软件(4.6.7版)定量。通过将h3k4me3条带的强度除以对应的h3条带的强度确定三甲基化的标化水平。使用sigmaplot计算半数最大抑制浓度(ic50)。结果见表3。++++：ic50<1，+++：1≤ic50<10，++：10≤ic50<30，+：ic50≥304.细胞生长抑制测定mcf-7细胞以2000个细胞/孔接种于96孔板的100μl完全培养基中。细胞温育24小时后，添加化合物。将化合物稀释于完全培养基(100μl/孔)中，一式两份地添加至板。孔中的培养基的总体积为200μl，dmso的终浓度为1％。完全培养基是含有10％热失活的胎牛血清和100u/ml青霉素/链霉素的具有4mml-谷氨酰胺的dmem，在37℃下在5％co2的气氛中温育细胞。120小时后，弃去100μl培养基，将10μl细胞计数试剂盒-8试剂(日本dojindo公司(dojindo,japan))添加至每孔，在37℃下温育4小时。通过使用spectramaxplus384(美国分子设备公司(moleculardevice,usa))测量450nm下的吸光度评估活细胞的数目。通过使用sigmaplot或prism6软件计算半数最大生长抑制浓度(gi50)值。5.伤口愈合测定将乳腺癌细胞(mda-md-231)接种于12孔板(2500个细胞/孔)中，在12孔板的底部使用培养插入件。将细胞在补充了0.5％fbs和100μg/ml青霉素/链霉素的rpmi1640培养基中培养至亚汇合，然后在37℃和5％co2下在无血清培养基中饥饿1天。移去插入件，产生彼此间隔0.9mm的“伤口区域”的两个细胞斑。然后用测试化合物处理培养物24小时。产生伤口区域后，在显微镜下以×40放大倍率在指定的时间对伤口愈合测定的结果拍照。与dmso和非活性化合物87号化合物相比，144号化合物抑制了mda-mb-231细胞的迁移(见图1)。在3个独立的样本中获得了相似的结果。用0.1％结晶紫在24小时的时间点对癌症细胞染色。6.细胞侵袭测定通过使用24孔板上的迁移室(transwell)插入件，确定mda-mb-231乳腺癌细胞通过bme(基底膜提取物)层侵袭基底膜的能力。膜的孔径为0.5μm。通过在迁移室板的插入件的聚碳酸酯过滤器顶部负载冷bme，重组基底膜。在37℃下基底膜(matrigel)凝胶化后，将mda-mb-231细胞铺在插入件内(1×105个细胞/0.3ml/孔)，将完全培养基添加至下孔(0.5ml/孔)中。为了分析10μm87号、167号化合物的作用，异烟酸r或saha存在于细胞悬液中。温育24小时后，非侵袭性细胞保持在插入件内，同时穿过bme和聚碳酸酯过滤器的细胞贴附在过滤器的下表面上。用0.1％结晶紫将穿透的细胞染色。如图2所示，167号化合物减少了mda-mb-231乳腺癌细胞的侵袭潜能以及saha。当前第1页12当前第1页12