相关申请的交叉引用
本申请要求2014年8月27日提交的美国临时专利申请系列no.62/042,300的优先权，其全文经此引用并入本文。
发明背景
本公开大体上涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(hiv)感染的化合物、组合物和方法。本公开提供hiv的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗hiv感染的方法。
人免疫缺陷病毒(hiv)已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征(aids)(一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的致命性疾病)的病原体。最近的统计数据表明全球多达三千五百三十万人感染该病毒(unaidsreportontheglobalaidsepidemic2013)。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自2012年的估算指出仅该年就有接近三百四十万新感染。同年与hiv和aids相关的死亡病例有大约一百六十万起。
目前有许多抗病毒药物可用于对抗该感染。这些药物可基于它们靶向的病毒蛋白质或它们的作用模式分类。特别地，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、安普那韦、福沙那韦、洛匹那韦和替拉那韦是hiv表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨、恩曲他滨、替诺福韦和阿巴卡韦是表现为底物模拟物以终止病毒cdna合成的核苷(核苷酸)逆转录酶抑制剂。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑和依曲韦林通过非竞争(或无竞争)机制抑制病毒cdna的合成。恩夫韦地和马拉韦罗抑制病毒进入宿主细胞。hiv整合酶抑制剂雷特格韦(mk-0518,isentress®)也已被批准用于有治疗经历的患者，并且清楚的是，这种类型的抑制剂作为含有不同种类的hiv抑制剂的联合方案的一部分非常有效。
独自使用时，这些药物有效减少病毒复制：但是，该效果只是暂时的，因为病毒容易对用作单一疗法的所有已知试剂产生耐药性。另一方面，联合治疗在许多患者中已证实对减少病毒和抑制耐药性的出现都非常有效。在联合治疗广泛普及的美国，hiv相关死亡的数量已急剧下降(palella,f.j.；delany,k.m.；moorman,a.c.；loveless,m.o.；furher,j.；satten,g.a.；aschman,d.j.；holmberg,s.d.n.engl.j.med.1998,338,853-860)。
遗憾地，并非所有患者都有响应并且这种治疗对许多患者无效。实际上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由hiv-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和hiv感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。
已经公开了抑制hiv复制的化合物。参见wo2012033735、wo2013123148、wo2013134113和wo20140028384。
本发明提供技术优点，例如，该化合物新颖并可用于治疗hiv。另外，该化合物例如在它们的作用机制、结合力、抑制效力、靶选择性、可溶性、安全性或生物利用率的一个或多个方面提供药用优点。
发明描述
本发明涵盖式i化合物，包括可药用盐，其药物组合物，及其抑制hiv整合酶和治疗hiv或aids感染患者的用途。
本发明的一个方面是式i化合物或其可药用盐
其中：
r1是被ar1取代基取代且还被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烯氧基的取代基取代的苯基；
r2是氢或烷基；
r3是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基的取代基取代；
或r3是环烷基、环烯基、苯基、苯并二氢吡喃基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基的取代基取代；
r4是烷基或卤代烷基；
r5是氢或烷基；
r6是氢或烷基；
ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，并且被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苄氧基的取代基取代。
本发明的另一方面是式i化合物或其可药用盐，其中：
r1是被ar1取代基取代的苯基；
r2是氢；
r3是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基的取代基取代的哌啶基；
或r3是苯基、苯并二氢吡喃基或二氢吡喃并喹啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基的取代基取代；
r4是烷基；
r5是烷基；
r6是氢；
ar1是苯基或吡唑基，并且被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苄氧基的取代基取代。
本发明的另一方面是式i化合物，其中r1是被ar1取代基取代的苯基。
本发明的另一方面是式i化合物，其中r2是氢，r4是烷基，r5是烷基且r6是氢。
本发明的另一方面是式i化合物，其中r3是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基的取代基取代的哌啶基。
本发明的另一方面是式i化合物，其中r3是苯基、苯并二氢吡喃基或二氢吡喃并喹啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基的取代基取代。
本发明的另一方面是式i化合物，其中ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，并且被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苄氧基的取代基取代。
本发明的另一方面是式i化合物，其中ar1是被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苄氧基的取代基取代的苯基。
本发明的另一方面是式i化合物，其中ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，并且被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苄氧基的取代基取代。
本发明的另一方面是式i化合物，其中ar1是被0-3个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苄氧基的取代基取代的吡唑基。
对于式i化合物，可变取代基(包括r1、r2、r3、r4、r5、r6和ar1)的任何实例的范围可独立地与可变取代基的任何其它实例的范围一起使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有规定，这些术语具有下列含义。“烷基”是指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”是指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“亚烷基”是指由1至6个碳构成的直链或支链二价烷基。“亚烯基”是指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链二价烯基。“环烷基”是指由3至7个碳构成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”和具有取代烷基部分的其它术语包括就烷基部分而言由1至6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在用卤代限定的取代基，例如“卤代烷基”和“卤代烷氧基”、“卤代苯基”、“卤代苯氧基”中，“卤代”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。“芳基”包括碳环和杂环芳族取代基。通过化学制图显示键合在多环体系(例如双环环系)上的可变位置的取代基旨在键合到它们在图中附着到的环上。括号和多括号术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，((r)烷基)之类的术语是指被取代基r进一步取代的烷基取代基。所述结构旨在涵盖本领域技术人员理解的物理上稳定的化合物。
本发明包括该化合物的所有可药用盐形式。可药用盐是其中抗衡离子不会显著影响该化合物的生理活性或毒性并因此充当药理等效物的那些盐。可以根据常见有机技术使用市售试剂制备这些盐。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构形式，包括对映体和非对映体。制备和分离立体异构体的方法是本领域中已知的。本发明包括该化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明旨在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13c和14c。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替原本使用的未标记试剂来制备。这样的化合物可具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
生物方法
hiv复制的抑制.构建重组nl-rluc病毒，其中来自nl4-3的nef基因的一个部分被海肾荧光素酶基因替代。通过两个质粒pnlrluc和pvsvenv的共转染制备nl-rluc病毒。pnlrluc含有在pvuii位置克隆到puc18中的nl-rlucdna，而pvsvenv含有连接到ltr启动子上的vsvg蛋白质的基因。使用来自invitrogen(carlsbad,ca)的lipofectamineplus试剂盒根据制造商的指示在293t细胞中以1:3的pnlrluc:pvsvenv比率进行转染，并在mt-2细胞中滴定生成的假型病毒。关于敏感性分析，在化合物存在下使用滴定的病毒感染mt-2细胞，并在培养5天后，处理细胞并通过表达的荧光素酶的量量化病毒生长。这提供用于量化病毒生长程度和因此量化受试化合物的抗病毒活性的简单容易的方法。使用来自promega(madison,wi)的dualluciferase试剂盒量化荧光素酶。
通过在该化合物的连续稀释液存在下培养，测定病毒对化合物的敏感性。使用中效方程的指数形式计算50%有效浓度(ec50)，其中(fa)=1/[1+(ed50/药物浓度)m](johnsonva,byingtonrt.infectivityassay.于techniquesinhivresearch.编辑aldovinia,walkerbd.71-76.newyork:stocktonpress.1990)。在三种血清条件下评估化合物的抗病毒活性：10%fbs、15mg/ml人血清白蛋白/10%fbs或40%人血清/5%fbs，并使用来自至少2次实验的结果计算ec50值。结果显示于表1中。等于a的活性是指具有ec50<100nm的化合物，而b和c表示具有100nm和1um之间(b)或>1um(c)的ec50的化合物。
药物组合物和使用方法
本发明的化合物抑制hiv复制。因此，本发明的另一方面是治疗人类患者的hiv感染的方法，其包括给予治疗有效量的式i化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明的另一方面是式i化合物在制备用于治疗aids或hiv感染的药物中的用途。
本发明的另一方面是治疗人类患者的hiv感染的方法，其包括给予治疗有效量的式i化合物或其可药用盐与治疗有效量的至少一种用于治疗aids或hiv感染的其它药剂，所述其它药剂选自核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv吸附抑制剂、hiv整合酶抑制剂、药代动力学增强剂和这些药剂的组合。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是核苷hiv逆转录酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述核苷hiv逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是非核苷hiv逆转录酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述非核苷hiv逆转录酶抑制剂选自地拉韦定、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是hiv蛋白酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv蛋白酶抑制剂选自安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是hiv融合抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv融合抑制剂是恩夫韦地或t-1249。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是hiv进入抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv进入抑制剂是马拉韦罗(maraviroc)。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是hiv整合酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv整合酶抑制剂是杜乐瑞夫(dolutegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)或雷特格韦(raltegravir)。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是hiv吸附抑制剂。
本发明的另一方面是一种方法，其中所述药剂是hiv出芽或成熟抑制剂。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i化合物或其可药用盐与至少一种用于治疗aids或hiv感染的其它药剂和可药用载体，所述其它药剂选自核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv吸附抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv出芽或成熟抑制剂和hiv整合酶抑制剂。
本发明的另一方面是所述组合物，其中所述药剂是核苷hiv逆转录酶抑制剂。
本发明的另一方面是具有治疗有效量的至少一种用于治疗aids或hiv感染的其它药剂的药物组合物，所述其它药剂选自核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv吸附抑制剂、hiv整合酶抑制剂、药代动力学增强剂和这些药剂的组合。
本发明的另一方面是一种药物组合物，所述药剂是核苷hiv逆转录酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述核苷hiv逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。
本发明的另一方面是药物组合物，其中所述药剂是非核苷hiv逆转录酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述非核苷hiv逆转录酶抑制剂选自地拉韦定、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林。
本发明的另一方面是药物组合物，其中所述药剂是hiv蛋白酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv蛋白酶抑制剂选自安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。
本发明的另一方面是药物组合物，其中所述药剂是hiv融合抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv融合抑制剂是恩夫韦地或t-1249。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其中所述药剂是hiv进入抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv进入抑制剂是马拉韦罗。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其中所述药剂是hiv整合酶抑制剂。本发明的另一方面是一种方法，其中所述hiv整合酶抑制剂是杜乐瑞夫、埃替拉韦或雷特格韦。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其中所述药剂是hiv吸附抑制剂。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其中所述药剂是hiv出芽或成熟抑制剂。
关于式i化合物与至少一种抗-hiv剂一起给药，“联合”、“共同给药”、“同时”和类似术语是指这些组分是如aids和hiv感染领域的专业人员所理解的联合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法(haart)的一部分。
“治疗有效”是指提供如aids和hiv感染领域的专业人员所理解的有意义的患者益处所需的药剂量。一般而言，治疗目标是抑制病毒载量、恢复和保持免疫功能、改善生活质量和降低hiv相关的发病率和死亡率。
“患者”是指如aids和hiv感染领域的专业人员所理解的感染hiv病毒并适合治疗的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“hiv感染”、“arc”、“aids”和相关术语如aids和hiv感染领域的专业人员理解的那样使用。
本发明的化合物通常作为包含治疗有效量的式i化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物提供并可能含有常规赋形剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需的量。可药用载体是具有可接受的安全性的那些常规已知的载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括胶囊、片剂、锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂。使用常见配制技术制备组合物，并且常规赋形剂(如粘合和润湿剂)和媒介物(如水和醇)常用于组合物。参见例如remington’spharmaceuticalsciences,第17版,mackpublishingcompany,easton,pa(1985)。
固体组合物通常以剂量单位配制，且每剂提供大约1至1000毫克活性成分的组合物是优选的。剂量的一些实例是1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。通常，其它抗逆转录病毒剂在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常，这是0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，该液体组合物在1-100毫克/毫升的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升和100毫克/毫升。通常，其它抗逆转录病毒剂在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常，这是1-100毫克/毫升。
本发明包括所有常规给药模式；口服和肠道外方法是优选的。通常，给药方案类似于临床使用的其它抗逆转录病毒剂。通常，日剂量为每天1-100毫克/公斤体重。通常，口服需要的化合物较多，肠道外较少。但是，医生将利用合理的医疗判断确定具体给药方案。
本发明还涵盖在联合疗法中提供该化合物的方法。也就是说，该化合物可以与可用于治疗aids和hiv感染的其它药剂联合但分开使用。这些药剂的一些包括hiv吸附抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv细胞融合抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv核苷逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、免疫调节剂和抗感染药。在这些联合方法中，式i化合物通常以每天1-100毫克/公斤体重的日剂量与其它药剂联合给药。所述其它药剂通常以治疗上使用的量给药。但是，医生将利用合理的医疗判断确定具体给药方案。
合成方法
本发明的化合物可通过本领域已知的各种方法制备，包括下列方案和具体实施方案部分的那些。合成方案中所示的结构编号和变量编号不同于并且不应混淆于权利要求或说明书其余部分中的结构或变量编号。方案中的变量仅旨在例示如何制备本发明的一些化合物。本公开不限于上述示例性实例且这些实例应在所有方面被视为示例性而非限制性的，参考所附权利要求书而非上述实例，因此旨在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。
方案和实施例中所用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写如下定义：“khmds”为双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；“dmf”为n,n-二甲基甲酰胺；“hatu”为六氟磷酸o-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓，“meoh”为甲醇；“ar”为芳基；“tfa”为三氟乙酸，“dmso”为二甲亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(上下文会指示)；“min”为分钟；“etoac”为乙酸乙酯；“thf”为四氢呋喃；“et2o”为乙醚；“dmap”为4-二甲基氨基吡啶；“dce”为1,2-二氯乙烷；“acn”为乙腈；“dme”为1,2-二甲氧基乙烷；“hobt”为水合1-羟基苯并三唑；和“diea”为二异丙基乙胺。
本文所用的缩写如下定义：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，"℃"为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“l”为升，“ml”为毫升，“μl”为微升，“n”为当量浓度(normal)，“m”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓缩，“sat”或“sat’d”为饱和，“mw”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映体过量，“ms”或“massspec”为质谱法，“esi”为电喷雾电离质谱法，“hr”为高分辨率，“hrms”为高分辨质谱法，“lcms”为液相色谱-质谱法，“hplc”为高压液相色谱法，“rphplc”为反相hplc，“tlc”或“tlc”为薄层色谱法，“nmr”为核磁共振波谱法，“1h”为质子，“δ”为delta，“s”为单峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽，“hz”为赫兹，且“α”、“β”、“r”、“s”、“e”和“z”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
根据方案i-iii，本发明的一些化合物可以由适当取代的杂环i-1合成。腈i-1的酸介导的水解提供羧酸i-2，羧酸i-2使用乙酸叔丁酯和高氯酸酯化以得到酯i-3。钯介导的亚胺i-4与i-3的偶联、随后使用羟胺和乙酸铵裂解二苯甲酮，提供氨基吡啶i-5。i-5与溴化物(beomide)i-6的缩合得到双环化合物i-7，双环化合物i-7通过用hcl-二氧杂环己烷处理而转化成羧酸i-8。通过遵循bode等人(j.am.chem.soc.2008,130,4253–4255)的方法将该羧酸转化成酮酯i-9。
方案i
向酮酯i-9添加哌啶ii-1提供中间体ii-2，中间体ii-2使用众所周知的条件在催化手性路易斯酸存在的情况下还原成手性醇ii-3。通过众所周知的条件(包括但不限于异丁烯和高氯酸)，将醇ii-3转化为中间体ii-4。使用文献中众所周知的条件，通过偶联适当的芳基衍生物，将中间体ii-4转化为中间体化合物ii-5。中间体的皂化提供所需羧酸ii-6。
方案ii
使用众所周知的条件，在催化手性路易斯酸存在的情况下，将酮酯中间体i-9还原成手性醇iii-1。通过众所周知的条件(包括但不限于异丁烯和高氯酸)，将中间体iii-1转化为中间体iii-2。通过使用文献中众所周知的条件，通过芳基硼酸酯衍生物的迭代偶联，将中间体ii-2转化为中间体ii-4。酯iii-4的皂化提供最终的羧酸iii-5。
方案iii
本文所述的化合物通过本领域技术人员已知的方法通过硅胶柱上的正相柱色谱法使用适当的溶剂体系来纯化。本文实验章节中提到的制备hplc纯化通过c18制备柱(5μm)上使用以下流动相的梯度洗脱进行：流动相a:9:1h2o/乙腈(含有10mmnh4oac)和流动相b:a:9:1乙腈/h2o(含有10mmnh4oac)或流动相a:95:5h2o/meoh(含有20mmnh4oac)和流动相b:95:5meoh/h2o(含有20mmnh4oac)。
中间体1
2,6-二氯-4-甲基烟酸：遵循us6677352(2004)中的程序由市售的2,6-二氯-4-甲基烟腈制备。
中间体2
2,6-二氯-4-甲基烟酸叔丁酯：向2,6-二氯-4-甲基烟酸(1.00g,4.85mmol,1当量)于乙酸叔丁酯(24ml)中溶液中添加70％高氯酸(0.88ml,14.56mmol,3当量)。1小时后，将反应物用dcm稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩，以提供为淡黄色油状物的产物(1.21g,95%)。
中间体3
6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯：将2,6-二氯-4-甲基烟酸叔丁酯(10.5g,40.1mmol,1当量)、pd2(dba)3(1.84g,2.01mmol,0.05当量)、xantphos(2.32g,4.01mmol,0.1当量)和cs2co3于二氧杂环己烷中制浆(通过将氮气鼓泡通过其10分钟而脱氧)。添加二苯甲酮亚胺(8.0ml,48.1mmol,1.2当量)，并将混合物在90℃下加热1小时。冷却至环境温度后，将反应物用etoac稀释并用水洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩。将粗产物溶于meoh(200ml)中，并添加naoac(9.87,120mmol,当量)和羟胺盐酸盐(5.57g,80mmol,2当量)。30分钟后，将反应物添加至1nnaoh并用dcm(x2)萃取。将合并的dcm萃取物干燥(na2so4)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(0-30%etoac/己烷)纯化，以得到6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯(7.5g,77%)。
中间体4
1-溴-3-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)苯:将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(48.23g,174mmol)于meoh(200ml)中的溶液用原甲酸三甲酯(57.5ml)和ptsoh(1.650g,8.68mmol)处理，并在回流(75℃油浴)下在氮气下加热2.5小时。将混合物冷却，浓缩成粘性油状物，用et2o(250ml)稀释，并用2.0mk2co3水溶液(100ml)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩，得到为流动黄色油状物的产物(56.43g,174mmol,100%产率)。
中间体5
2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯：将装有氯苯(300ml)的烧瓶加热至回流(140℃油浴)，并向其中依次添加为油状物的1-溴-3-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)苯(56.05g,173mmol)，和为粉末的6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯(33.91g,140mmol)，用额外的氯苯(总共70ml)冲洗两者以促进转移。将反应物返回至回流并加热90分钟，然后冷却并缓慢倒入剧烈搅拌的et2o(1500ml)中。将所得悬浮液搅拌15分钟，然后通过真空过滤收集固体，以得到为褐色粉末状固体的产物(47g,111mmol,64.4%产率)。将3g产物样品首先通过biotage(80gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化，然后从热乙腈中重结晶，以得到高纯度样品用于光谱。
中间体6
2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸•hcl盐：将2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯(35.5g,84mmol)于4.0nhcl/二氧杂环己烷(800ml)中的悬浮液搅拌48小时。将反应物浓缩成稠糊状物，然后将残余物用乙腈研磨，通过真空过滤收集固体并用几小份乙腈洗涤。将残余物重新悬浮于新鲜乙腈中，搅拌20分钟，然后过滤以收集固体。通过旋转蒸发器从et2o干燥固体一次，以得到为灰白色粉末的产物(23.3g,58.0mmol,68.8%产率)。
中间体7
2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-碳酰氯：将2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸,hcl盐(22.03g,60.3mmol)于干燥二氯甲烷(600ml)中的悬浮液用草酰氯(13ml,149mmol)处理，随后用dmf(1.5ml)处理。将悬浮液搅拌3.5小时，然后在减压下浓缩，以得到为棕色粉末状固体的酰氯，其然后立即用于下一步骤中。
中间体8
3-[2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3-氧代-2-[(1e)-1λ4-硫杂环戊烷-1-叉基]丙腈：将2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-碳酰氯(23.16g,60.3mmol)于二氯甲烷(600ml)中的搅拌溶液用1-(氰基甲基)四氢-1h-噻吩-1-鎓溴化物(18.82g,90mmol,参考：j.am.che.sco.2008,130,4253)处理，随后用hunig氏碱(31.6ml,181mmol)处理。将反应物在室温下搅拌16小时，然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x200ml)洗涤，并将合并的水层反萃取(2x50ml)。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩至减小体积。将浓缩溶液通过biotage(330gsio2,10%(3cv),10-100%(10cv),100%(2cv),etoac/己烷,然后0%(2cv),0-10%(10cv),10%(2cv)meoh/ch2cl2)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为棕色玻璃状固体的产物(24.6g,51.8mmol,86%产率)。该物质原样用于下一步骤中。分别地，将少量柱纯化产物样品溶解于最少乙腈中，然后用约4个体积的et2o进一步稀释。10分钟后，通过真空过滤收集所得晶体，用et2o洗涤，以得到较高纯度样品用于光谱。
中间体9
2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯：将3-[2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3-氧代-2-[(1e)-1λ4-硫杂环戊烷-1-叉基]丙腈(18.92g,39.8mmol)和过硫酸氢钾制剂(39.2g,63.8mmol)于无水meoh(660ml)中的悬浮液加热(75℃油浴)并暴露于空气中搅拌。在分别各5小时和7.5小时后添加额外的过硫酸氢钾制剂(12.25g,19.92mmol)。将温度降低(40℃)，并将反应物搅拌16小时，然后再次加热(80℃)并搅拌20小时。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。将残余物溶解于etoac中，并用水洗涤。将有机层干燥(mgso4)并浓缩至小体积。收集固体，并将滤液进一步浓缩，得到均相似纯度的第二批固体，并合并，以得到为黄色粉末状固体的所需产物(9g,22.08mmol,55.4%产率)。
中间体10
2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯：在室温下，向2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(1.97g,4.11mmol)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中添加4,4-二甲基哌啶(0.558g,4.93mmol)，随后添加diea(2.152ml,12.32mmol)。将所得黑色反应混合物搅拌2小时，并用乙醚(150ml)稀释，用水(5x25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩并通过快速色谱法使用10％、20％和30％etoac/己烷各1升纯化，以得到为黄色固体的所需产物(1.66g,3.43mmol,83%产率)。所需产物使用20-30%etoac/己烷时出现。
中间体11
(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯：将2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(1.58g,3.26mmol)于无水甲苯(30ml)中的溶液用(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烯(oxazaborole)(0.362g,1.305mmol)处理，将混合物冷却(-40℃，干冰/乙腈)，逐滴添加50%儿茶酚硼烷于甲苯中的溶液(1.119ml,4.57mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后缓慢温热至-15℃并搅拌90分钟。将混合物用etoac(75ml)和饱和na2co3水溶液(75ml)稀释。将混合物剧烈搅拌30分钟，并将有机相用饱和na2co3(5x75ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。产物原样用于下一步骤中。将该产物部分回收作为下一步骤中的未反应的原料，并将纯化的物质用于高质量的分析光谱。
中间体12
(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(1.050g,2.159mmol)于ch2cl2(100ml)中的溶液用70%hclo4水溶液(0.204ml,2.375mmol)处理，冷却(0℃冰浴)，然后用异丁烯气体吹扫5分钟。将反应物密封，在冷却下搅拌30分钟，然后使其经16小时在搅拌下温热至室温。将反应物用饱和na2co3水溶液(50ml)淬灭并搅拌10分钟。分离各层，并将有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过biotage(80gsio2,10%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，在从et2o干燥两次后得到为白色玻璃状固体的产物(1.05g,1.935mmol,90%产率)。
中间体13
(s)-2-(2-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0515g,0.095mmol)、苯基硼酸(0.023g,0.190mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.142ml,0.285mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.68mg,6.65µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃油浴)2小时。将反应物冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物(0.030g,0.056mmol,58.6%产率)。
实施例1
(s)-2-(2-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(s)-2-(2-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.030g,0.056mmol)于meoh(0.5ml)和thf(0.5ml)中的溶液用1.0mlioh水溶液(0.30ml,0.300mmol)处理，并将混合物加热(85℃加热块)2小时。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)，并通过制备型-hplc纯化。将产物级分合并，浓缩，并用etoac(3x15ml)萃取剩余的水层。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩，在从et2o干燥一次后得到为白色粉末的产物(0.022g,0.042mmol,74.9%产率)。
中间体14
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(4'-甲基-[1,1'-联]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0514g,0.095mmol)、对甲苯基硼酸(0.026g,0.189mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.142ml,0.284mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.66mg,6.63µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后冷却。将反应物用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物(0.047g,0.085mmol,90%产率)。
实施例2
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(4'-甲基-[1,1'-联]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.047g,0.085mmol)于etoh(2ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.019g,0.453mmol)处理，并加热(85℃加热块)并搅拌1小时。将反应物用meoh(1ml)处理并加热3.5小时，然后冷却，过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)，并通过制备型lcms纯化滤液。将产物级分合并并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的产物(0.0381g,0.071mmol,83%产率)。
中间体15
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0512g,0.094mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.026g,0.189mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.142ml,0.283mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.63mg,6.61µmol)处理，并吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后冷却。将反应物用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物(0.0273g,0.049mmol,51.9%产率)。
实施例3
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.032g,0.057mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.0162g,0.386mmol)处理，并加热(85℃加热块)2小时，冷却并过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)。将滤液通过制备型lcms纯化，并将产物级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的所需产物(0.0283g,0.052mmol,91%产率)。
中间体16
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0532g,0.098mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.032g,0.229mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.150ml,0.300mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(0.0102g,8.83µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后将反应物冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物(0.037g,0.066mmol,67.7%产率)。
实施例4
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.037g,0.066mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.021g,0.500mmol)处理，并加热(85℃加热块)2小时。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)，并通过制备型lcms纯化。将产物级分合并并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的所需产物(0.0394g,0.069mmol,70.3%产率)。
中间体17
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0532g,0.098mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(0.031g,0.196mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.147ml,0.294mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.93mg,6.86µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到产物，其然后立即用于下一步骤中。lcms(m+h)=576.3。
实施例5
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.056g,0.098mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.032g,0.763mmol)处理，并加热(85℃加热块)2小时。将反应物冷却，然后过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)，并通过制备型lcms纯化。将产物级分合并并经由离心蒸发干燥，以得到为浅灰色固体的产物(0.0376g,0.067mmol,68.3%产率)。
中间体18
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0532g,0.098mmol)、(2-氟-4-甲基苯基)硼酸(0.030g,0.196mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.147ml,0.294mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.93mg,6.86µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后冷却。将反应物用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为黄色膜的产物。lcms(m+h)=572.3。
实施例6
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.056g,0.098mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.036g,0.858mmol)处理，并加热(85℃加热块)2小时，冷却并过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)。将滤液通过制备型lcms纯化，并将产物级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的所需产物(0.0463g,0.083mmol,85%产率)。
中间体19
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(3'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.0532g,0.098mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(0.029g,0.196mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.147ml,0.294mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.93mg,6.86µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到产物(0.033g,0.058mmol,59.6%产率)。
实施例7
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(3'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(3'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.033g,0.058mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.012g,0.292mmol)处理，并加热(85℃加热块)2小时。将反应物冷却，然后过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)，并通过制备型lcms纯化。将产物级分合并并经由离心蒸发干燥，以得到为浅灰色固体的所需产物(0.0192g,0.033mmol,57.3%产率)。
中间体20
(s)-2-(2-(3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.053g,0.098mmol)、(1-苄基-1h-吡唑-4-基)硼酸(0.039g,0.195mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.147ml,0.293mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.90mg,6.84µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃油浴)2小时，然后冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明黄色油状物的产物(0.011g,0.018mmol,18.17%产率)。lcms(m+h)=620.4。
实施例8
(s)-2-(2-(3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(s)-2-(2-(3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.011g,0.018mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(7.5mg,0.177mmol)处理，并在加热(85℃加热块)下搅拌2.5小时。将反应物冷却，过滤(0.45μ注射器-尖端过滤器)，并通过制备型lcms纯化滤液。将产物级分合并并经由离心蒸发干燥，以得到为浅灰色固体的(s)-2-(2-(3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(0.008g,0.013mmol,74.4%产率)。
中间体21
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.050g,0.092mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.080g,0.384mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.230ml,0.461mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.46mg,6.45µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃油浴)2小时。lcms(088-01)：痕量sm剩余，大产物峰。将反应物冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物(0.048g)，其被残余的三苯基膦氧化物污染。lcms(m+h)=544.4。
实施例9
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.048g,0.088mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.027g,0.643mmol)处理并搅拌2.5小时，然后冷却，并过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)。将粗混合物通过制备型lcms纯化，并将产物级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的所需产物(0.0375g,0.071mmol,80%产率)。
中间体22
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(3-(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.067g,0.124mmol)、(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)硼酸(0.070g,0.500mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.247ml,0.494mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(9.99mg,8.65µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃油浴)2小时，然后冷却，用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-100%(15cv),1000%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物。lcms(m+h)=558.3。
实施例10
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(3-(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(3-(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.069g,0.124mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.026g,0.620mmol)处理，并在加热(85℃加热块)下搅拌2小时。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)，并通过制备型lcms纯化。将产物级分合并并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的所需产物(0.0598g,0.110mmol,89%产率)。
中间体23
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.051g,0.094mmol)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)硼酸(0.036g,0.188mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.141ml,0.282mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(7.60mg,6.58µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃油浴)2小时，然后冷却。将反应物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-100%(15cv),100%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到产物和残余dmf。lcms(m+h)=612.3。
实施例11
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-甲基-2-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.057g,0.094mmol)于meoh(2ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.024g,0.572mmol)处理并将混合物加热(85℃加热块)16小时。将反应物用额外的氢氧化锂一水合物(0.104g,2.48mmol)处理，搅拌3.5小时，然后冷却，并过滤(0.45μm注射器尖端过滤器)。将滤液通过制备型lcms纯化，并将产物级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为浅灰色固体的所需产物(0.0476g,0.076mmol,80%产率)。
中间体24
(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯：在-45℃下经15分钟，向2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(1.67g,4.10mmol)和(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烯(oxazaborole)(0.227g,0.819mmol)于无水甲苯(40ml)中的搅拌棕色溶液中逐滴添加50％儿茶酚硼烷(1.316ml,6.15mmol)。将反应混合物搅拌3小时，同时缓慢温热至-10℃。然后，用etoac(150ml)稀释，通过每次剧烈搅拌10分钟而用饱和na2co3洗涤(5x25ml)，干燥(mgso4)，过滤，浓缩并使用etoac过滤通过硅胶塞(2'x5')，并浓缩，以得到为浅紫色固体的粗产物(1.36g,3.32mmol,81%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体25
(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(1.35g,3.30mmol)和70%hclo4(0.312ml,3.62mmol)于dcm(150ml,hplc级)中的搅拌溶液在冰水浴中冷却，并通过鼓泡通过反应混合物10分钟而用异丁烯饱和。1小时后，除去冷浴，并将所得棕褐色浆液/混浊反应混合物在室温下搅拌15小时。将均匀的棕色溶液用饱和na2co3(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩并通过快速色谱法使用10、20和30%etoac/己烷、随后10%meoh/etoac纯化，以得到为白色固体的产物(1.1163g,2.397mmol,72.7%产率)。
中间体26
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氯-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.066g,0.142mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.024g,0.172mmol)和2.0mna2co3水溶液(0.213ml,0.425mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(0.011g,9.92µmol)处理，并再吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热(85℃加热块)2小时，然后冷却，并将反应物用水(3ml)稀释，用1.0nhcl(1ml)处理，并用et2o(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，浓缩，并将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-60%(15cv),60%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到透明膜。将残余物通过制备型hplc进一步纯化，并将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为透明膜的产物(0.035g,0.073mmol,51.4%产率)。
中间体27
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氯-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.067g,0.139mmol)、(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)硼酸(0.060g,0.279mmol;参考：wo2009062285)和2mna2co3(0.209ml,0.418mmol)于dmf(2ml)中的混合物脱气10分钟。然后，添加pd(ph3p)4(0.016g,0.014mmol)，脱气5分钟，并使用biotage微波在120℃下加热3小时。将混合物冷却并通过制备型-hplc纯化，以得到为浅棕色固体的产物(0.04675g,0.076mmol,54.5%产率)。lcms(m+h)=616.2。
实施例12和13
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸•tfa：将(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.037g,0.060mmol)和lioh(0.014g,0.601mmol)于9:1meoh/h2o(2ml)中的混合物回流3小时，然后冷却，并通过制备型-hplc纯化，得到两种阻转异构体化合物。
实施例12：第一洗脱的阻转异构体(0.0303g,0.042mmol,70.4%产率)，棕色固体。
实施例13：第二洗脱的阻转异构体(0.0045g,6.29µmol,10.46%产率)，白色固体。
中间体28
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基-5-(p-甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氯-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.035g,0.073mmol)和对甲苯基硼酸(0.020g,0.146mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液用2.0mna2co3水溶液(0.109ml,0.218mmol)处理。将混合物用n2流吹扫5分钟，然后用pd(ph3p)4(5.89mg,5.09µmol)处理，吹扫2分钟，密封并加热(85℃加热块)1小时。将反应物用额外的pd(ph3p)4(5.89mg,5.09µmol)处理，吹扫3分钟，然后加热(120℃微波)1小时。将反应物用水(2ml)稀释并用et2o(2x5ml)萃取。将合并的萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过biotage(12gsio2,0%(3cv),0-80%(15cv),80%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到产物(0.0103g,0.019mmol,26.4%产率)。lcms(m+h)=537.3。
实施例14
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基-5-(p-甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基-5-(p-甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.0103g,0.019mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(4.03mg,0.096mmol)处理，并在加热(85℃加热块)下搅拌2小时。将粗反应物通过制备型lcms纯化，并将产物级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为灰白色固体的所需产物(0.0068g,0.013mmol,67.8%产率)。lcms(m+h)=523.2。
中间体29
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氯-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.042g,0.087mmol)、(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)硼酸(0.028g,0.131mmol;参考：wo2009062285)、乙酸钯(ii)(1.961mg,8.73µmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(s-phos,6.1mg,0.015mmol)和磷酸三钾(0.056g,0.262mmol)于二氧杂环己烷(0.8ml)和水(0.200ml)中的溶液氮气吹扫5分钟，然后密封并加热(65℃加热块)5小时，然后冷却。将混合物用水(5ml)稀释，并用et2o(2x5ml)萃取，并将合并的萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过biotage(12gsio2,20%(3cv),20-100%(15cv),100%(2cv),etoac/己烷)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到为黄色膜的所需产物(0.023g,0.038mmol,43.1%产率)。lcms(m+h)=611.3。
实施例15和16
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.023g,0.038mmol)于甲醇(1.5ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.016g,0.377mmol)处理，并将反应物在加热(85℃加热块)下搅拌3小时。将反应混合物通过制备型-lcms纯化，得到两种阻转异构体化合物。
实施例15：第一洗脱的阻转异构体(0.0036g,6.03µmol,16.02%产率)，棕色固体。lcms(m+h)=597.3。
实施例16：第二洗脱的阻转异构体(0.0082g,0.014mmol,36.5%产率)，棕色固体。
实施例17
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：从上述实施例的制备中作为副产物分离该物质，得到为棕色固体的产物(0.0044g,8.36µmol,22.19%产率)。lcms(m+h)=527.2。
实施例18
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.075g,0.16mmol)、苯并二氢吡喃-6-基硼酸(0.056g,0.31mmol)、cs2co3(0.102g,0.312mmol)、pdoac2(3.5mg,0.016mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(sphos)(0.013g,0.031mmol)合并于密封的反应容器中。将干燥混合物抽真空并装入n2(3x)。然后将固体溶于dmf(2ml)/水(0.2ml)的混合物中并加热至80℃。将混合物在该温度下搅拌2小时。将混合物用etoac稀释并用饱和nh4cl水溶液洗涤。分离各层，并将水层用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物。将该油状物吸附至硅藻土上，然后在硅胶上纯化，用0-75%etoac/己烷梯度经12cv洗脱，以得到为半纯黄色油状物的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(22mg,0.038mmol,24%产率)。lcms(m+h):579。
将lioh(0.95mg,0.040mmol)添加至(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(23mg,0.040mmol)于meoh(2ml)和水(0.2ml)的10:1混合物中的搅拌溶液。将混合物加热至75℃。将澄清的无色溶液在该温度下搅拌3小时。将溶液浓缩至水性混合物。通过添加饱和nh4cl水溶液中和固体。将混合物用etoac稀释。分离各层，并将水层用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到白色固体。该固体经由制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgec18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：水(含有10-mm乙酸铵)；流动相b：95:5乙腈：水(含有10-mm乙酸铵)；梯度：经70分钟，30-70%b，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。将含有所需产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为白色固体的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸(6.7mg,0.011mmol,30%)。
中间体30
6-溴-4,4-二甲基苯并二氢吡喃：在-30℃下将二甲基锌(9.69ml,9.69mmol)添加至ticl4(9.69ml,9.69mmol)于dcm(8.81ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌20分钟。将6-溴苯并二氢吡喃-4-酮(1g,4.40mmol)/dcm(3ml)逐滴添加至反应混合物。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒至冰上，并用et2o萃取，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相浓缩，吸附至硅藻土上，并在硅胶上纯化(biotage,etoac/己烷梯度)，以得到为白色固体的6-溴-4,4-二甲基苯并二氢吡喃(883mg,3.66mmol,83%产率)。
中间体31
2-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将6-溴-4,4-二甲基苯并二氢吡喃(883mg,3.66mmol))、b2pin2(1.02g,4.03mmol))、pdcl2(dppf)(134mg,0.183mmol)、乙酸钾(7.08g,11.0mmol)合并于1,4-二氧杂环己烷(1.83e+04µl))中，脱气，用n2回填，并温热至95℃。使反应物在该温度下搅拌3小时。将反应物浓缩，吸附至硅藻土上，并在硅胶上纯化(biotage,etoac/己烷梯度)，以得到为白色固体的预期产物2-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.16g,4.03mmol,110%产率)。
实施例19
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：将(s)-2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.075g,0.160mmol)、2-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.090g,0.31mmol)、cs2co3(0.102g,0.312mmol)、pdoac2(3.5mg,0.016mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(sphos)(0.013g,0.031mmol)合并于密封的反应容器中。将干燥混合物抽真空并装入n2(3x)。然后将固体溶于dmf(2ml)/水(0.2ml)的混合物中并加热至80℃。将混合物在该温度下搅拌2小时。将混合物用etoac稀释并用饱和nh4cl水溶液洗涤。分离各层，并将水层用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物。将该油状物吸附至硅藻土上，然后穿过硅胶柱，用0-75%etoac/己烷梯度经12cv洗脱，以得到为半纯黄色油状物的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(25mg,0.041mmol,26%产率)。lcms(m+h):607。
将lioh(0.99mg,0.041mmol)添加至(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(25mg,0.041mmol)于meoh(2ml)和水(0.2ml)的10:1混合物中的搅拌溶液。将混合物加热至75℃。将澄清的无色溶液在该温度下搅拌3小时。将溶液浓缩至水性混合物。通过添加饱和nh4cl水溶液中和固体。将混合物用etoac稀释。分离各层，并将水层用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到白色固体。该固体经由制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgec18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：水(含有10-mm乙酸铵)；流动相b：95:5乙腈：水(含有10-mm乙酸铵)；梯度：经30分钟，30-75%b，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。将含有所需产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以得到为白色固体且为旋转异构体/阻转异构体的混合物的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸(9.6mg,0.016mmol,39%)。
本领域技术人员显而易见的是，本公开不限于上述示例性实施例，并且可以在不背离其基本属性的情况下体现为其它具体形式。因此这些实施例应在所有方面被视为示例性而非限制性的，参考所附权利要求书而非上述实施例，因此其中旨在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。