法呢基蛋白转移酶的新的苯基取代的三环抑制剂的制作方法

专利名称：法呢基蛋白转移酶的新的苯基取代的三环抑制剂的制作方法
背景技术：
以专利合作条约(PCT)为基础的WO 95/00497(1995年1月5日公开)描述了抑制法呢基蛋白转移酶(FTase)和致肿瘤基因蛋白Ras法呢基化的化合物。致肿瘤基因频繁地编码信号传导路径的蛋白成分，导致刺激细胞生长和有丝分裂产生。致肿瘤基因在培养细胞中的表达导致细胞转化，其特征在于细胞能够在软琼脂中生长并且细胞以浓密团的形式生长，缺乏非转化细胞所具有的接触抑制作用。某些致肿瘤基因的突变和/或过度表达经常与人的癌症有关。
为了使转化成为可能，Ras肿瘤蛋白的前体必需使位于羧基末端四肽的半胱氨酸残基法呢基化。由此提示了催化该修饰的法呢基蛋白转移酶的抑制剂可以用作其中Ras对转化起作用的肿瘤的抗癌剂。突变的Ras致肿瘤基因经常可见于许多人的癌症中，尤其是在多于50％的结肠癌和前列腺癌中可见(Kohl等，Science(科学)，Vol.260，1834-1837，1993)。
出于目前对法呢基蛋白转移酶抑制剂的兴趣，对于该领域而言，用于抑制法呢基蛋白转移酶的化合物将是受欢迎的贡献。本发明即作出了这样的贡献。
发明概述本发明的三环化合物对法呢基蛋白转移酶的抑制作用以前尚无报道。因此，本发明提供了用本发明的三环化合物抑制法呢基蛋白转移酶的方法，该化合物(i)在体外有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但是不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶；(ii)阻滞由于作为法呢基受体的转化Ras所引起的、而不是由于基因工程形成的香叶基香叶基受体的转化Ras所引起的表型变化；(iii)阻滞作为法呢基受体的Ras、而不是基因工程形成的香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；以及(iv)阻滞由转化Ras引起的培养物中细胞的异常生长。
本发明提供了通过施用有效量的本发明化合物抑制或治疗细胞、包括转化细胞异常生长的方法。细胞异常生长是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如丧失接触抑制)。这包括(1)表达活化Ras致肿瘤基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)由于另一基因的致肿瘤基因突变导致其中Ras蛋白活化的肿瘤细胞；和(3)其中发生异常Ras活化的其他增殖疾病的良性和恶性细胞的异常生长。
适用于所要求保护方法的化合物以下列式1.0表示

或其可药用盐或溶剂化物，其中A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C，当X是N或CH时，X与碳原子11之间为实线表示的单键；或者当X是C是时，X与碳原子11之间为实线与虚线表示的双键；R1是氢、溴、氯、三氟甲基、酰基、烷基、环烷基、氨基、酰氨基或烷氧基；R2是氢、卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基、-OCF3、羟基、氨基或酰氨基；R3是氢、溴、氯、烷氧基、-OCF3或羟基；R4是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；条件是R2、R3或R4中至少一个是烷基或烷氧基，并且条件是R1、R2、R3或R4中至少两个是除氢之外的取代基；当连结到碳原子11的为单键时，Q是氢，或者当连结到碳原子11的为单键并且X是CH时，Q是氢或羟基，或者当连结到碳原子11的为双键时，Q不是取代基；R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、烷基或-CONHR50，其中R50可以是下面R所表示的任何含义；Y是

或-SO2-R，其中Z是＝O或＝S；并且R是烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
在化合物(1.0)中，优选的是在碳原子11上有一个单键或双键；X是N、CH或C；R1是H、卤素、烷基、环烷基或链烯基；R2是H、卤素、烷氧基或烷基；R3是H、卤素、烷氧基、羟基或烷基；R4是H、卤素或烷基；R5、R6、R7和R8均为氢；Y是-SO2CH3或-COR，其中R是杂芳烷基、优选吡啶基N-氧化物-甲基或杂环烷基烷基、优选哌啶基-甲基。当R1不是氢时，优选的卤素部分是溴、烷基是甲基或乙基、环烷基是环丙基或者链烯基是乙烯基。当R2不是氢时，优选的烷氧基部分是甲氧基、卤素部分是溴或者烷基是甲基。当R3不是氢时，优选的烷氧基部分是甲氧基、卤素部分是溴或者烷基是甲基。当R4不是氢时，优选的卤素部分是氯或者烷基是甲基。优选的标题化合物包括实施例1-10和14-37的化合物，其中优选实施例1、2、3、6、7、8、10、16、18、19、21、22、24、26、27、29、33、34、35、36和37的化合物，更优选的是下文所公开的实施例3、21、22、24和33的化合物。
在另一具体方案中，本发明涉及抑制细胞异常生长的药物组合物，该组合物含有有效量的化合物(1.0)与可药用载体。
在另一具体方案中，本发明涉及抑制细胞包括转化的细胞异常生长的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的化合物(1.0)。细胞异常生长是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如丧失接触抑制)。这包括(1)表达活化Ras致肿瘤基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)由于另一基因的致肿瘤基因突变导致其中Ras蛋白活化的肿瘤细胞；(3)其中发生异常Ras活化的其他增殖疾病的良性和恶性细胞；和(4)由除了Ras蛋白以外的其它机制活化的良性或恶性细胞的异常生长。不受理论的约束，据信这些化合物通过阻滞G-蛋白异戊二烯化，抑制G-蛋白例如ras p21的功能而起作用，由此使其适用于治疗增殖性疾病例如肿瘤生长和癌症，或者通过抑制法呢基蛋白转移酶，使其适用于产生抗ras转化细胞的抗增殖活性。
被抑制的细胞可以是表达活化ras致肿瘤基因的肿瘤细胞。例如，可以被抑制的细胞类型包括胰腺肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡性肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞、前列腺肿瘤细胞、乳腺肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。另外，通过用化合物(1.0)治疗，可以通过抑制ras法呢基蛋白转移酶抑制细胞异常生长。这种抑制作用可以发生在其中由于非Ras基因的基因中致肿瘤基因突变导致Ras蛋白活化的肿瘤细胞。或者，化合物(1.0)可以抑制由非Ras蛋白的蛋白活化的肿瘤细胞。
本发明还提供了通过给需要治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的化合物(1.0)抑制肿瘤生长的方法。特别是，本发明提供了通过施用有效量的上述化合物抑制表达活化Ras致肿瘤基因的肿瘤生长的方法。可以抑制或治疗的肿瘤的实例包括、但不限于肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如外分泌的胰腺癌)、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、皮癌、乳腺癌和前列腺癌。
据信本发明还提供了抑制良性与恶性增殖疾病的方法，其中由于其它基因的致肿瘤基因突变导致Ras蛋白异常活化-即Ras基因本身没有因为突变而活化成致肿瘤基因形式，所述抑制是通过对需要此治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的上述N-取代的脲化合物(1.0)来实现的。例如，可以用N-取代的脲化合物(1.0)抑制良性增殖性疾病神经纤维瘤或其中由于酪氨酸激酶致肿瘤基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过度表达而使Ras活化的肿瘤。
在另一具体方案中，本发明涉及通过对哺乳动物、特别是人施用有效量的化合物(1.0)，抑制法呢基蛋白转移酶和致肿瘤基因蛋白Ras的法呢基化的方法。将本发明化合物施用于患者以抑制法呢基蛋白转移酶对于治疗上述癌症是有利的。
发明详述除非另外指明，本文所用下列术语如下所定义M+表示质谱中分子的分子离子；MH+表示质谱中分子的分子离子加氢；Bu表示丁基；Et表示乙基；Me表示甲基；Ph表示苯基；苯并三唑-1-基氧基表示

1-甲基四唑-5-基硫基表示

烷基(包括烷氧基、烷氨基和二烷基氨基的烷基部分)表示含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子的直链和支链碳链；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和己基等；其中所述烷基可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素(例如三氟甲基)、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10(例如羟甲基、羟乙基)、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12可以独立地表示氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；酰氨基表示-CONR10R12部分，其中R10和R12均如上文所定义；烷氧基是指通过氧原子与毗邻结构元素共价结合的1-20个碳原子的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、和己氧基等；其中所述烷氧基可以选择性地和彼此独立地被下列基团取代烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；芳基(包括芳烷基的芳基部分)表示含有6-15个碳原子并且具有至少一个芳环的碳环基(例如芳基是苯基)，其中所述芳基可以选择性地与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；并且其中在所述芳基和/或稠合环中的任何可被取代的碳原子或氮原子均可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；芳烷基表示如上定义的烷基，其中在烷基部分上的一个或多个氢原子被一个或多个芳基取代；其中所述芳烷基可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；芳氧基表示如上定义的芳基，其中所述芳基通过氧与毗邻的结构元素共价结合，例如苯氧基，其中所述芳基可以选择性地与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；并且其中在所述芳氧基和/或所述稠环中的任何可被取代的碳原子和氮原子可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；环烷基表示3-20个碳原子、优选3-7个碳原子的有或没有支链的饱和碳环；其中所述环烷基可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；环烷基烷基表示如上定义的烷基，其中烷基部分上的一个或多个氢原子被一个或多个环烷基取代；其中所述环烷基可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；卤素表示氟、氯、溴和碘；杂烷基表示被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间隔的、含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子的直链和支链碳链；其中在所述杂烷基链上的任何可被取代的碳原子和氮原子可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；杂芳基表示具有至少一个选自O、S和N杂原子的环基，所述杂原子插入碳环结构，并且该环基具有足够的离域pi电子以使其具有芳族特性，该芳族杂环基含有2-14个碳原子，其中所述杂芳基选择性地与一个或多个芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；并且其中在所述杂芳基和/或所述稠合环中的任何可被取代的碳原子或氮原子均可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义。
典型的杂芳基可以包括例如呋喃基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可以如下所示

杂芳基烷基表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个杂芳基置换；其中所述杂芳基烷基可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；杂环烷基表示含有3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的有或没有支链的饱和碳环，其中碳环被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间隔，其中所述环可选择性地含有一个或两个不会赋予该环芳族特性的不饱和键；并且其中在所述环中的任何可被取代的碳原子和氮原子可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义。典型的杂环烷基可以包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-、2-或3-哌嗪基、2-或4-二噁烷基、吗啉基、

其中R10如上所定义，并且t是0、1或2。
杂环烷基烷基表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个杂环烷基置换；其中所述环可以选择性地含有一个或两个不会赋予该环芳族特性的不饱和键；并且其中所述杂环烷基烷基可以选择性地和彼此独立地被一个、两个、三个或多个下列基团取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义。
下列溶剂和试剂以缩写表示四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc或AcOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、三乙胺(Et3N)、乙醚(Et2O)、氯甲酸乙酯(ClCO2Et)、二异丙基氨基锂(LDA)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI或DEC)。
R1、R2、R3和R4的相对位置以编码的环结构为基础

某些本发明的化合物可以以不同的立体异构(例如对映体、非对映体和阻转异构体)形式存在。本发明将包括所有这些异构体，既包括纯的异构体形式，也包括其混合物，其中包括外消旋混合物。例如C-11位的碳原子可以是S或R立体构型。
某些三环化合物是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以形成可药用的盐。所述盐的实例包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还包括与可药用胺形成的盐。所述可药用胺是例如氨、烷基胺、羟烷基胺和N-甲基葡萄糖胺等。
某些碱性三环化合物也形成可药用盐，例如酸加成盐。例如，吡啶氮原子可以与强酸成盐，而具有碱性取代基例如氨基的化合物也可以与弱酸成盐。适于成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域公知的其它无机酸和羧酸。采用常规方法，通过将游离碱与足量的所需酸反应可以制备盐。通过用合适的稀碱水溶液例如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理该盐，可以使游离碱再生。游离碱的某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度在某种程度上不同于其相应的盐，但是对于本发明的目的而言，酸和碱盐与其相应的游离碱等同。
所有的酸和碱盐都将包括在本发明范围内的可药用盐中，并且对于本发明目的而言，所有的酸和碱盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物可以按照下述反应方案I、II或III制备方案I

其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、实线和虚线如上文所定义。
在反应方案I中，在非质子溶剂中、在约0℃-2O℃，通过用其中R如上所定义的式RCOOH的羧酸(30.0)使化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)酰化，可以制备其中R如上所定义的其中

以及Z＝O的化合物1.0，在该方法中每摩尔化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)使用约1-2摩尔羧酸(30.0)。
或者，在溶剂例如吡啶和碱例如4-二甲氨基吡啶或三乙胺中，通过化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)与其中R如上所定义的式RSO2Cl(20.7)磺酰氯反应，可以制备其中Y＝SO2R的化合物1.0，在该方法中每摩尔化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)使用1-3摩尔磺酰氯(20.7)。碱的用量可以是每摩尔化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)用催化量至约1.5摩尔。
在非质子溶剂例如二氯甲烷中、在约0℃-25℃的温度范围内，通过用间氯过苯甲酸(MCPBA)处理其中A是N的化合物(1.0)，可以制备其中A是N-O的式(1.0)化合物(即N-氧化物)，在该方法中每摩尔化合物(1.0)使用1-2当量MCPBA。
在合适的非质子溶剂例如甲苯中、在约100℃，通过用硫化剂例如Lawesson试剂处理其中Z＝O的化合物(1.0)得到硫代酰胺(1.0)，可以制备其中Z＝S的式(1.0)的含硫化合物。或者在下述条件下进行硫化反应在己烷和-78℃使用二-(1，5-环辛烷二芳基硼基)硫作为硫化剂；或者在甲苯中和回流温度下或在THF中和在40℃超声处理下，使用五硫化磷(P2S5，也以式P4S10表示)作为硫化剂；或者在庚烷中和回流温度下使用二-(9-硼二环[3.3.1]壬烷)硫((9-BBN)2S)作为硫化剂。
可以采用常规方法从反应混合物中分离式(1.0)化合物，例如用有机溶剂将反应混合物从水中萃取出来，蒸发有机溶剂，然后经硅胶色谱或其它合适的色谱基质纯化。或者，可以将化合物(1.0)溶解在与水互溶的溶剂例如甲醇中，将甲醇溶液加入水中以沉淀化合物，并且经过滤或离心分离沉淀。
在反应方案I中的其中X是CH或N的式1.0、1.0a和1.0b化合物可以是外消旋体。这些外消旋体可以通过HPLC方法在Chiralpak柱(Daicel Chemical Ind.)上被拆分成其(+)-和(-)对映体。或者，可以采用包括酶催化的酯基转移反应在内的方法，制备具有高对映体选择性的、其中X是CH的式(19，19.3，20和20.3)化合物的(+)-异构体。优选的是，将其中X是C、存在双键并且X3不是氢的式(19，19.3，20和20.3)化合物的外消旋化合物与酶例如Toyobo LIP-300和酰化剂如异丁酸三氟乙酯反应；然后将所得(+)-酰胺例如通过与酸如硫酸一起回流进行水解，得到相应的其中X是CH并且R3不是氢的旋光富集的(+)-异构体。或者，首先将其中X是C、存在双键并且R3不是氢的式(5.0，6.0和10.9)化合物的外消旋化合物还原成相应的其中X是CH的式(19，19.3，20和20.3)的外消旋化合物，然后如上所述用酶(Toyobo LIP-300)和酰化剂处理，得到(+)-酰胺，使后者水解，得到旋光富集的(+)-异构体。
通过下列实施例举例说明本发明化合物及制备这些化合物的原料，这不构成对本发明公开范围的限制。
实施例11-(3-溴-6，11-二氢-8，10二甲氧基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

实施例1，步骤1

在-78℃和氮气氛下，向二异丙基胺(2.28毫升)在THF(10毫升)中的溶液中滴加在己烷(6.5毫升)中的2.5M丁基锂。搅拌该混合物10分钟后，加入在THF(10毫升)中的化合物A(2.0克)的溶液。将所得紫色反应混合物搅拌10分钟后，加入3，5-二甲氧基苄基氯(2.07克)在THF(10毫升)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物15分钟，在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。用冰水稀释该淡酒红色溶液，并用二氯甲烷萃取。将通过蒸发有机提取液得到的粗产物蒸发，并经闪式硅胶(200毫升)色谱纯化。用10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到油状标题化合物B(2.3克，产率75％)MS m/e421，423(MH)。
实施例1，步骤2

向B(2.3克)在甲苯(20毫升)中的溶液中滴加磷酰氯(12毫升)。在油浴(115℃)中加热该混合物。1小时后加入1滴DMF，将该溶液再加热4小时，然后冷却至室温，并减压蒸发。将残留的油溶解在乙酸乙酯(50毫升)和冰水(20毫升)中，并在搅拌下加入10％氢氧化钠，直至水相呈碱性。用乙酸乙酯萃取该碱性溶液，合并有机提取液，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，经硅胶塞过滤。减压浓缩无色滤液，并用己烷缓缓稀释，得到晶状固体的标题化合物C(1.62克，85％)熔点106-107℃；MS m/e 347，349(MH)。
实施例1，步骤3

用10分钟，向充分搅拌着的C(1.16克)在二氯乙烷(100毫升)中的溶液中以小量加入氯化铝(1.0克)。在室温搅拌该淡黄色溶液1小时，然后加入冰水和10％氢氧化钠至pH 10进行处理。用二氯甲烷萃取该混合物数次，并将蒸发合并的提取液所得的粗产物经闪式硅胶(100毫升)色谱纯化。用10％甲醇-2％氢氧化铵-乙酸乙酯洗脱，得到中间体亚胺D(0.89克)。
实施例1，步骤3a

将步骤3的产物D溶解在2N盐酸中。在油浴(120℃)中加热该溶液1.5小时，冷却，用10％氢氧化钠使其碱化，并用二氯甲烷(4份×50毫升)萃取。将经硅胶塞过滤所得的提取液合并，并浓缩得到粗产物；蒸发滤液得到非晶形固体的标题酮E(0.81克，91％)。MS m/e 348，350(MH)+。
实施例1，步骤4

在0℃和搅拌下，向酮E(0.8毫升)在甲醇(20毫升)中的溶液中分批加入硼氢化钠(0.09克)。然后在室温搅拌反应物1小时，用乙酸-水使其酸化，并通过减压蒸发除去大部分溶剂。用10％氢氧化钠使残留的混合物碱化至pH 10，然后用乙酸乙酯(4×50毫升)萃取。合并的提取液经硅胶塞过滤并蒸发滤液，得到树脂状蓬松的产物F(0.79克)。MS m/e 350，352(MH)。
实施例1，步骤5和6

在氮气氛下，向产物F(0.45克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加磷酰氯(2.0毫升)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后在45℃减压蒸发。将深色的残留胶状物与甲苯(2×10毫升)共沸，然后溶解在含有哌嗪(0.5克)的乙腈(15毫升)中。在室温搅拌反应混合物2小时，并减压蒸发，用水稀释，然后加入10％氢氧化钠(5毫升)。用二氯甲烷(5×20毫升)萃取产物，并经闪式硅胶色谱纯化。用10％甲醇-2％氢氧化铵-二氯甲烷洗脱，得到褐色蓬松的产物G(0.22克)。MS m/e 418，420(MH)。
实施例1，步骤7

将产物G(0.2克)、1-羟基苯并三唑(0.13克)和4-吡啶基乙酸N-氧化物(0.15克)在二甲基甲酰胺(3.0毫升)中的溶液在冰中冷却，并用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.18克)处理，然后用N-甲基吗啉(0.3毫升)处理。将该混合物温热至室温过夜，然后减压蒸发。将残留的胶与10％碳酸钠一起搅拌，并用二氯乙烷萃取。将蒸发提取液所得的粗产物经闪式硅胶(30毫升)色谱纯化。用5％甲醇-2％氢氧化铵-二氯甲烷洗脱，得到淡褐色泡沫状产物H(0.25克)。MS m/e 553，555(MH)。
实施例2
4-(6，11-二氢-10-甲氧基-3，8-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

实施例2，步骤1

采用与实施例1步骤1所述相似的反应条件，首先用二异丙基胺和丁基锂处理试剂A(5-甲基叔丁基酰胺)，然后与苄基溴2反应，得到化合物B。
实施例2，步骤2

采用与实施例1步骤2所述相似的反应条件，用磷酰氯处理产物B，得到化合物C熔点188-190℃，MSm/e 301(MH)。实施例2，步骤3

在搅拌下向冷(0℃)的三氟甲磺酸(30毫升)中加入腈化合物C(1.65克)。将该溶液在室温放置过夜，用冰水(50毫升)稀释，并在油浴(120℃)中加热4小时。然后使反应混合物冷却，用50％氢氧化钠中和，粗产物用二氯甲烷(6×50毫升)萃取，并经闪式硅胶(300毫升)色谱纯化。用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，然后从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到化合物D(1.54克)MS m/e 302(MH)。
实施例2，步骤4

在氮气氛和搅拌下，向D(1.6克)在THF(30毫升)中的冷(冰浴)溶液中加入E(0.8M，13.2毫升)在THF中的溶液。搅拌反应物30分钟，然后用冰水稀释，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。将通过蒸发提取液所得的粗产物经闪式硅胶(100毫升)色谱纯化。首先用10％甲醇-二氯甲烷洗脱色谱柱以除去杂质；然后用10％甲醇-3％氢氧化铵-二氯甲烷洗脱，得到非晶形固体的化合物F(1.6克)MS m/e 401(MH)。
实施例2，步骤5

在搅拌下，用10分钟，向化合物F(1.5克)和三乙胺(0.9毫升)在甲苯(30毫升)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.5毫升)在甲苯(20毫升)中的溶液，并在85℃的油浴中加热。再将反应物加热45分钟，然后冷却，并与冰水一起搅拌，然后用10％碳酸钠洗涤。通过用乙酸乙酯萃取分离粗产物，并经闪式硅胶色谱纯化，得到化合物G。MS m/e 459(MH)。
实施例2，步骤6

将化合物G(1.2克)在乙醇(40毫升)中的溶液和10％载钯碳在Parr瓶中于50psi氢化6小时。过滤除去催化剂，并蒸发滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用10％碳酸钠洗涤该溶液。蒸发有机层，得到化合物H。
实施例2，步骤7

将化合物H(0.58克)与多磷酸(PPA)(1.5毫升)混合得到膏状物，将此膏状物在100℃的油浴中加热30分钟。将深棕色溶液冷却，并与冰水(10毫升)一起搅拌，用50％氢氧化钠使所得溶液碱化，然后用二氯甲烷(5×30毫升)萃取。经硅胶塞过滤提取物，然后用10％甲醇-二氯甲烷洗脱。蒸发合并的滤液，并经硅胶(50毫升)色谱纯化。用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到棕色固体状的化合物I。MS m/e 407(MH)。
实施例2，步骤8

将化合物I(0.5克)在4N盐酸(20毫升)中的溶液在130℃的油浴中加热14小时。将反应物冷却，并用50％氢氧化钠使其碱化至pH 8，用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到化合物J。
实施例2，步骤9

在15℃和搅拌下，向化合物J(0.45克)在无水甲苯(10毫升)中的溶液中滴加氢化二异丁基铝(DIBAL H)(在甲苯中的1M溶液，4.8毫升)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后加入水(10毫升)和10％氢氧化钠终止反应。用二氯甲烷萃取该混合物，粗产物经硅胶(30毫升)色谱纯化。用10％甲醇-2％氢氧化铵-二氯甲烷洗脱，得到化合物JMS m/e 337(MH)。实施例2，步骤10

将化合物J(0.2克)、1-羟基苯并三唑(0.13克)和4-吡啶基乙酸N-氧化物(0.15克)在二氯甲烷(3.0毫升)中的溶液在冰中冷却，并用N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.18克)处理，然后用N-甲基吗啉(0.3毫升)处理。将该混合物温热至室温过夜，然后减压蒸发。将残留的胶状物与10％碳酸钠一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。将蒸发提取液所得的粗产物经闪式硅胶(30毫升)色谱纯化。用5％甲醇-2％氢氧化铵-二氯甲烷洗脱，得到淡褐色泡沫状产物K。MS 471(CI)472。
实施例3(+，-)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

外消旋体H外消旋体H实施例3，步骤1&2

采用实施例1步骤1和2所述方法，不同的是用反应物2替代实施例1中的反应物2，得到中间体化合物B和C。
实施例3，步骤3

在氩气氛下向化合物C(4.8克)在THF(60毫升)中的溶液中滴加氯化1-甲基-4-哌啶基镁在THF(28毫升)中的0.5M溶液。在55℃将该深色反应物加热15分钟，在冰浴中冷却，用水终止反应，并用乙酸乙酯(4×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸钠干燥，并减压蒸发。将所得中间体溶解在4N盐酸(40毫升)和甲醇(20毫升)中，并在蒸汽浴中加热该溶液1小时，在冰浴中冷却，并用10％氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发提取液，经硅胶色谱纯化。用10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到化合物D(2.7克)MS m/e 431(MH)。
实施例3，步骤4

在搅拌下，向化合物D(2.9克)中加入三氟甲磺酸(55毫升)，并将此深色浆状溶液在4℃保存过夜。将反应混合物倒入冰中，用50％氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。减压蒸发提取液，粗产物经闪式硅胶色谱纯化。用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到化合物E(1.37克)；MS m/e 413(MH)。
实施例3，步骤5

采用实施例2步骤5的方法得到中间体化合物F。实施例3，步骤6&7

采用实施例2步骤8和9的方法得到中间体化合物G和H。通过下述方法将化合物H拆分成其(+)-和(-)对映体。在用蒸汽浴加热条件下，将0.580克化合物H溶解在含有乙醇的异丙醇/己烷(0.2％DEA)中。将该溶液装入制备HPLC charilpak AD柱(5×50cm，DaicelChemical Ind.)，用异丙醇/己烷(0.2％DEA)以20毫升/分钟的流速洗脱，收集500毫升级分。洗脱第一个峰之后，将溶剂换为25/75异丙醇/己烷(0.2％DEA)，流速40毫升/分钟。在级分2中得到(+)-对映体(0.265克)。在20.5℃时，浓度为5.2毫克/2毫升乙醇的旋光度＝+2.69。在级分7-8中得到(-)-对映体(0.2280克)。无论是(+)-对映体还是(-)-对映体，均用charilpak AD柱(0.46×25cm)经HPLC检测纯度。
实施例3，步骤8

按照实施例1步骤7的方法得到标题化合物I，为外消旋体。
实施例4(+，-)-4-(6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N-1氧化物

外消旋体H


采用实施例2步骤1-9所述方法，不同的是用反应物2替代实施例2中的反应物2，得到中间体化合物A-K和所需的标题化合物L，该标题化合物为外消旋体。
实施例5(+，-)-4-(7-氯-5，6-二氢-8-甲基-10-甲氧基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

采用实施例3步骤1-8的方法，但是省略用DIBALH进行的实施例3步骤7，在实施例3步骤1中用3-甲基-2-氯-5-甲氧基苄基氯替代反应物2，用3-甲基-2-叔丁基甲酰氨基吡啶代替化合物A，得到标题化合物。
实施例6(+，-)-4-(3-溴-10-羟基-8-甲基-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

采用实施例3步骤1-6的方法，由5-溴-3-甲基-2-叔丁基甲酰氨基吡啶开始，制备下述化合物A。

将化合物A(500毫克，1.34毫摩尔)在三氟甲磺酸(3毫升)中于80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。用冰(20克)稀释反应混合物，用10％碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷(2×60毫升)萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到油状物，将所得油经硅胶色谱纯化，用含有2％氢氧化铵的7％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，得到化合物B，为白色固体。采用实施例1步骤7的方法，用等量的化合物B替代化合物G，得到标题化合物。FABS 519 MH。
实施例74-(5，6-二氢-10-甲氧基-3，8-二甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

按照实施例1步骤1-7的方法，在实施例1步骤1中用3-甲基-5-甲氧基苄基氯替代试剂2，用3，5-二甲基-2-叔丁基甲酰氨基吡啶替代化合物A，得到标题化合物。
实施例8(+，-)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

用实施例3步骤6的中间体G开始，按照实施例1步骤1-7的方法，得到标题化合物。
实施例9(+，-)-4-(3-溴-10-羟基-8-甲基-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

采用实施例6的方法，不同的是在进行实施例1步骤7的方法之前进行实施例2步骤9的方法，得到标题化合物。
实施例10(+，-)-1-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用3-甲基-5-甲氧基苄基氯替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法，得到标题化合物。
实施例14(+，-)-1-(3-溴-7-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用2-甲基苄基氯替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例15(+，-)-1-(3-溴-7，10-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用2，5-二甲基苄基氯替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例16(+，-)-1-(3-溴-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用3-甲基苄基氯替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例17(+，-)-1-(3-溴-6，11-二氢-8-甲氧基-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用3-甲氧基苄基氯替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例18(+，-)-1-(3-溴-6，11-二氢-8，10-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用3，5-二甲基苄基溴替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例19(-)-1-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物，(-)对映体

(-)对映体将实施例10的外消旋标题化合物(67毫克)溶解在含有0.2％二乙胺的50/50异丙醇/己烷中，并将该溶液加注到制备高效液相色谱柱(charilpak AD柱，5×50cm，Daicel Chemical Ind.)上。用乙醇(EtOH)/己烷(含0.2％二乙胺或DEA)以20毫升/分钟的流速洗脱2小时，然后将洗脱相换为7％乙醇/己烷(0.2％DEA)，并增加流速至40毫升/分钟(收集500毫升级分)，得到级分10-12，30.9毫克实施例19的标题化合物[α]D23-18.8°(c.0.32，乙醇)，熔点111-116℃。
实施例20(+)-1-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物，(+)对映体

(+)对映体采用实施例19所述的制备高效液相色谱法，得到级分14-16，实施例20的标题化合物[α]D23+19.6°(c.0.28，乙醇)，熔点110-117℃。
实施例21(+，-)-1-(3，10-二溴-6，11-二氢-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

外消旋体用3-甲基-5-溴苄基溴替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例22
(+，-)-1-(3，8-二溴-6，11-二氢-10-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用3-溴-5-甲基苄基溴替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，用实施例2步骤3在60℃与三氟甲磺酸一起加热4小时的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，，得到标题化合物。
实施例23(+，-)-4-[6，11-二氢-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

步骤1

将实施例27步骤1化合物A(0.4克)在四氢呋喃(8毫升)中的氮气保护的溶液冷却至-78℃，然后用丁基锂在己烷(0.4毫升)中的2.5M溶液处理。搅拌5分钟后，加入丙酮(0.4毫升)，5分钟后，将反应混合物减压蒸发，得到油状物，该油状物经闪式硅胶(50毫升)色谱纯化。用3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色粉末状的B(0.13克)。MS(CI)479。
步骤2

按照实施例27步骤3和4所述方法，将步骤1的产物B转化为中间体C。产物为褐色粉末，MS(CI)381。
步骤3

按照实施例1步骤7所述方法，将步骤2的产物C转化为标题化合物D。产物为白色粉末，MS(CI)516。
实施例24(+)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物，(+)对映体

(+)对映体用3-甲基-5-甲氧基苄基溴替代实施例3步骤1中的试剂2，按照实施例3步骤1-8的方法，并使用步骤7的拆分(+)对映体H，制备标题化合物。在22℃，浓度为5.7毫升/2毫升乙醇的旋光度为+31.9°(钠D线)。
实施例25(-)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物，(-)对映体

(-)对映体用3-甲基-5-甲氧基苄基溴替代实施例3步骤1中的试剂2，按照实施例3步骤1-8的方法，并使用步骤7的拆分(-)对映体H，制备标题化合物。在22.4℃，浓度为6.2毫升/2毫升乙醇的旋光度为-31.6°(钠D线)。
实施例26(+，-)-1-(3-溴-8-甲氧基-10-甲基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物

用3-甲氧基-5-甲基苄基溴替代实施例1步骤1的试剂2，按照实施例1步骤1-7的方法(除步骤3和3a之外)，并且用实施例2步骤3代替实施例1步骤3和3a的方法，得到标题化合物。
实施例27
4-(3-乙烯基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

步骤11，1-二甲基乙基-4-(3-溴-5，6-二氢-10-甲氧基-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸酯

在20℃，向实施例3步骤6的中间体化合物G(1.0克，2.51毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.0克，9.16毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。蒸发溶剂，残留的油经硅胶色谱纯化，用15％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱，得到白色固体产物(1.1克，产率92％)。MS(CI)499，MH。
步骤21，1-二甲基乙基-4-(3-乙烯基-5，6-二氢-10-甲氧基-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸酯

在室温，向步骤1的标题化合物(950毫克，1.90毫摩尔)、氯化锂(1.0克，23.6毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(180毫克)和三-2-糠酰膦(90毫克，0.38毫摩尔)在甲苯(6毫升)中的溶液中加入三丁基乙烯基锡(3毫升，10.26毫摩尔)，然后在100℃搅拌过夜。将反应物冷却，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，用水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状物，该油状物经硅胶色谱纯化，用40％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱，得到白色固体产物(800毫克，产率95％)。MS(CI)447，MH。
步骤34-(3-乙烯基-5，6-二氢-10-甲氧基-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶

在室温，向步骤2的标题化合物(400毫克，0.89毫摩尔)中加入在二氯甲烷(10毫升)中的20％三氟乙酸溶液，然后在20℃搅拌1/2小时。加入水(20毫升)、二氯甲烷(20毫升)和1N氢氧化钠(3毫升)，然后分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到固体(305毫克，产率98％)。MS(CI)347，MH。
步骤43-乙烯基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶

在20℃，向步骤3的标题化合物(310毫克，0.89毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液中加入DIBAL在甲苯中的溶液(3毫升，3毫摩尔)，然后搅拌45分钟。加水(15ml)、乙酸乙酯(30ml)和1N NaOH(5ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到油状物，该油状物经硅胶色谱纯化，用含有2％氢氧化铵的10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(200毫克，产率65％)。MS(FABS)349，MH。
步骤54-(3-乙烯基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

在0℃，向步骤4的标题化合物(50毫克，0.14毫摩尔)和4-吡啶基-N-氧化物乙酸(50毫克，0.326毫摩尔)在二甲基甲酰胺(无水，2毫升)中的溶液中加入EDCI(50毫升，0.26毫摩尔)、1-羟基苯并三唑一水合物(40毫克，0.29毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.5毫升，4.5毫摩尔)，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(60毫升)和水(25毫升)萃取。分离有机层，用饱和碳酸钠(2×15毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状物，该油状物经硅胶色谱纯化，用含有2％氢氧化铵的10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(55毫克，产率79％)，MS(FABS)484，MH。
实施例284-(3-乙烯基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(甲磺酰基)哌啶

在0℃，向实施例27步骤4的标题化合物(30毫克，0.086毫摩尔)在无水吡啶(2毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.5毫升，6.46毫摩尔)，然后加入4-二甲氨基吡啶(10毫克，0.08毫摩尔)，并在20℃搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂，加入水(30毫升)和二氯甲烷(60毫升)。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状物，该油状物经硅胶色谱纯化，用70％v/v的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到白色固体产物(30毫克，产率69％)，MS(CI)427，MH。
实施例294-(3-乙基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

步骤13-乙基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶

在20℃，向实施例27步骤4的标题化合物(90毫克，0.258毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入甲酸铝(200毫克，2.08毫摩尔)和10％Pd/C(20毫克)，然后回流4小时。加入甲醇(20毫升)，经硅藻土垫过滤反应物，然后用甲醇(10毫升)和二氯甲烷(3×20毫升)洗涤。合并滤液和洗液，浓缩，残余物用二氯甲烷(50毫升)和水(25毫升)萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到白色固体(75毫克，产率84％)。
步骤24-(3-乙基-6，11-二氢-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

在0℃，向步骤1的标题化合物(75毫克，0.214毫摩尔)和4-吡啶基-N-氧化物乙酸(75毫克，0.48毫摩尔)在DMF(无水，3毫升)中的溶液中加入EDCl(75毫升，0.39毫摩尔)、HOBT(70毫克，0.51毫摩尔)和NMM(0.5毫升，4.5毫摩尔)，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(60毫升)和水(25毫升)萃取。分离有机层，用10％碳酸钠(2×20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状物，该油状物经硅胶色谱纯化，用含有2％氢氧化铵的7％v/v甲醇-二氯甲烷(MeCl2)洗脱，得到白色固体产物(75毫克，产率76％)，MS(FABS)486，MH。
实施例30(+，-)-4-(3-溴-6，11-二氢-8，10-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪

用3，5-二甲基苄基溴替代实施例1步骤1的试剂2，并且用相应的5-溴叔丁基酰胺替代实施例1步骤1中的试剂A，按照实施例1步骤1-6的方法(除步骤3、3a和7之外)，并且用实施例2步骤3使用三氟甲磺酸在60℃加热的方法代替实施例1步骤3和3a的方法，得到实施例1步骤6化合物G的8，10-二甲基类似物。按照实施例1步骤7的方法，用等量的N-BOC-4-哌啶基乙酸替代4-吡啶基乙酸N-氧化物，然后用三氟乙酸除去BOC基团，得到标题化合物。
实施例31(+，-)-4-(3-溴-6，11-二氢-8，10-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-哌啶基乙酰基-N-甲酰氨基)哌嗪

由实施例30的标题化合物开始，并在25℃于二氯甲烷中用3当量的三甲硅烷基异氰酸酯处理，然后用过量碳酸氢钠除去甲硅烷基，得到标题化合物。
实施例32(+，-)-4-(3-环丙基-6，11-二氢-10-甲氧基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪

步骤1

在搅拌下，将由Diazald(N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺，15克)得到的醚合重氮甲烷滴加至实施例27步骤2的化合物A(0.11克)和乙酸钯(7毫克)在苯(1毫升)中的溶液中，直至TLC样品显示反应完全。减压蒸发，得到白色粉末状的化合物B。MS(CI)461。
步骤2

采用实施例27步骤3和4所述方法，将步骤1的产物B转化为中间体C。褐色粉末，MS(CI)362。
步骤3

采用实施例1步骤7所述方法，将步骤2的产物C转化为标题化合物D。白色粉末，MS(CI)498。
实施例33(+)-4-(3-溴-6，11-二氢-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

用5-溴叔丁基酰胺替代实施例2步骤1的试剂A，并且用3-甲基-5-溴苄基溴替代实施例2步骤1中的试剂2，按照实施例2步骤1-10的方法-除步骤3在60℃用三氟甲磺酸进行4小时反应之外，并且省略步骤6，得到外消旋的标题化合物。MS(FABS)m/e 584(MH)。用制备HPLC charilpak AD柱(Daicel Chemical Industries)将外消旋体拆分成其对映体，用30％异丙醇-己烷(0.2％DEA)洗脱。最后洗出所需的(+)对映体。MS(FABS)m/e 584(MH)在20℃和c＝0.211条件下的旋光度＝+51.7°。
实施例34(-)-4-(3-溴-6，11-二氢-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物基本上采用与实施例33同样的方法，不同的是还收集(-)对映体。MS(FABS)m/e 584(MH)在20℃和c＝0.2125条件下的旋光度＝-47.5°。
实施例35(+)-4-(3-溴-6，11-二氢-11-羟基-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

采用制备实施例33的标题化合物的方法，省略实施例2步骤6、7和9，得到(+，-)外消旋标题化合物。FABS MS m/e 599.9(MH)。采用与实施例33同样的方法拆分该外消旋体。首先洗脱出(+)对映体。MS(FABS)m/e 599.9(MH)，在20℃和c＝0.1155条件下的旋光度＝+10.4°。
实施例36(-)-4-(3-溴-6，11-二氢-11-羟基-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物基本上采用与实施例35同样的方法，不同的是第二步洗脱出(-)对映体。MS(FABS)m/e 599.9(MH)，在20℃和c＝0.1375条件下的旋光度＝-7.3°。
实施例37(-)-(3-溴-5，6-二氢-10-溴-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

采用制备实施例33的标题化合物的方法，省略实施例2步骤6和9，得到标题化合物。MS(FABS)m/e 582(MH)。
制备原料通过下列制备实施例举例说明适用于制备本发明化合物的原料，这不构成对本发明公开范围的限制。采用本领域已知的方法，可以制备用作原料的吡啶基和苯基化合物，例如化合物(1，1.3，3，3.5)、无机和有机碱以及醇类。所述已知方法是例如J.K.Wong等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(生物有机和医药化学快报)，Vol.3，No.6，pp.1073-1078，(1993)；US5,089,496；5,151,423；4,454,143；4,355,036；PCT/US 94/11390(WO 95/10514)；PCT/US 94/11391(WO 95/10515)；PCT/US 94/11392(WO 95/10516)；Stanley R.Sandler和Wolf Karo，有机官能团的制备(Organic Functional Group Preparations)，第2版，AcademicPress，Inc.，San Diego，California，Vol.1-3，(1983)和J.March，高等有机化学，反应、机理和结构(Advanced OrganicChemistry，Reactions&Mechanisms，and Structure)，第3版，John Wiley&Sons，New York，1346 pp.(1985)。本发明范围内的其它机械途径和类似的结构对于本领域专业人员来说是显而易见的。方案II

方案III

在反应方案II和III中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8、实线和虚线如上文所定义。
在反应方案II和III中，对于步骤A，通过使用碱例如二异丙基氨基锂(LDA)、在非质子溶剂例如THF、甲苯、苯和乙醚等中、在-78℃至20℃的温度范围内，分别用亲核化合物3和3.3使化合物1和1.3烷基化，可以制备化合物5和5.3，该方法每摩尔化合物1和1.3使用约1-1.5摩尔亲核化合物3。
在步骤B中，在非质子溶剂中、在约80℃-120℃的温度范围内，用脱氢剂例如磷酰氯(POCl3)或亚硫酰氯处理化合物5和5.3，可以制备化合物7和7.3，该方法每摩尔化合物5和5.3使用约3-10摩尔脱氢剂。
在步骤C中，通过用Lewis酸例如三氟甲磺酸(CF3SO3H)或氯化铝(AlCl3)处理化合物7和7.3，制备化合物7.5和7.53。该反应可以在无溶剂条件下进行。任选地，当使用AlCl3时，可以使用溶剂例如二氯乙烷。该反应可以在约20℃至约175℃温度范围内进行，每摩尔化合物7和7.3使用约3-10摩尔Lewis酸。
在步骤D中，在约20℃至反应混合物的回流温度范围内，通过用稀酸例如盐酸水溶液或硫酸水溶液处理处理化合物7.5和7.53，可以制备化合物8和8.3，该反应每摩尔化合物7.5和7.53使用约20-100倍体积的酸水溶液。
在步骤E中，在非质子溶剂中、在约0℃-50℃的温度范围内，通过用由N-甲基-4-氯哌啶衍生的格氏试剂12处理化合物8和8.3，可以制备化合物13a和13.3a，该反应每摩尔化合物8和8.3使用约1-1.5摩尔格氏试剂12。
在步骤F中，在非质子溶剂中、在约60℃-90℃的温度范围内，通过用氯甲酸乙酯处理化合物13a和13.3a，可以制备化合物13b和13.3b，该反应每摩尔化合物13a和13.3a使用5-10摩尔氯甲酸乙酯。
在步骤G中，通过在大气压(环境压力)至50磅/平方英寸(psi)压力下、用氢(H2)和10％载钯碳(Pd/C)催化剂将化合物13b催化氢化，制备化合物13c。或者，使用10％Pd/C催化剂，在大气压和50℃-70℃的温度下，任选地使用质子溶剂例如甲醇或乙醇，用氢源如甲酸铵处理化合物13b，可以制备化合物13c。
在步骤H中，用酸例如多磷酸(PPA)处理化合物13c和13.3c，制备化合物15和15.3。该反应可以在无溶剂条件下进行。可以在约60℃-100℃的温度范围内、每摩尔化合物13c和13.3c使用约5-10倍体积的多磷酸进行该反应。或者，在步骤H中，在约80℃-100℃温度范围内、通过用盐酸(HCl)水溶液或硫酸(H2SO4)水溶液例如2N至浓盐酸处理化合物13c和13.3b，可以制备化合物13d和13.3d，每摩尔化合物13c和13.3b使用5-10倍体积的酸水溶液进行该反应。
在步骤I中，在约80℃-100℃温度范围内、通过用酸水溶液例如3N至浓盐酸(HCl)处理化合物15和15.3，可以制备化合物19和19.3，每摩尔化合物15和15.3使用5-10倍体积的酸水溶液进行该反应。
在步骤J中，在非质子溶剂中、在约0℃-20℃温度范围内，通过用还原剂例如氢化二异丁基铝(DBAHAI)处理化合物19和19.3，可以制备化合物20和20.3，每摩尔化合物19和19.3使用1-4摩尔还原剂进行该反应。
在步骤EE中，在质子溶剂例如甲醇、乙醇和乙酸中、在0℃-20℃温度范围内，通过用还原剂例如硼氢化钠(NaBH4)使化合物8和8.3还原，制备醇化合物9和9.3，每摩尔化合物8和8.3使用1-3摩尔还原剂进行该反应。
在步骤FF中，在非质子溶剂例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中、在0℃-25℃的温度范围内，通过用氯化剂例如亚硫酰氯或磷酰氯(POCl3)处理醇化合物9和9.3，制备化合物10和10.3，每摩尔化合物9和9.3使用1-2摩尔氯化剂进行该反应。
在步骤GG中，在溶剂例如乙腈、甲苯或二氯甲烷中、在0℃-60℃的温度范围内，通过化合物10和10.3与哌嗪化合物12和12.3反应，制备化合物11和11.3，每摩尔化合物10和10.3使用1-10摩尔哌嗪化合物12和12.3进行该反应。
在步骤K中，如上述反应方案I所述，可以由化合物(11，11.3)、(13d，13.3d)、(19，19.3)或(20，20.3)制备所需的式1.0化合物。方案IV

在反应方案IV中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8、实线和虚线如上文所定义。
在反应方案IV步骤A和B中，如上文反应方案III中所述制备化合物5.3和7.3。
在步骤L中，在非质子溶剂中、在约0℃-50℃的温度范围内，将化合物7.3与由N-甲基-4-氯哌啶衍生的格氏试剂12反应，制备化合物25，每摩尔化合物7.3使用约1-1.5摩尔格氏试剂12进行该反应。
在步骤M中，在约20℃至反应混合物的回流温度范围内，用稀酸例如盐酸水溶液或硫酸水溶液处理化合物25，制备化合物26，每摩尔化合物25使用约20-100倍体积的酸水溶液进行该反应。
在步骤N中，通过用Lewis酸例如三氟甲磺酸或氯化铝(AlCl3)处理化合物25，制备化合物27。该反应可以在无溶剂条件下进行。当使用三氟甲磺酸时，可以在0℃-70℃的温度范围内进行该反应，每摩尔化合物25使用5-100摩尔三氟甲磺酸。任选地，当使用AlCl3时，可以使用溶剂例如二氯乙烷。该反应可以在约20℃至约175℃温度范围内进行，每摩尔化合物25使用约3-10摩尔Lewis酸。
在步骤0中，在非质子溶剂中、于约60℃-90℃温度范围内，用氯甲酸乙酯处理化合物27，制备化合物28，每摩尔化合物27使用5-10摩尔氯甲酸乙酯。
在步骤P中，在约80℃-100℃的温度范围内，用酸水溶液例如3N至浓盐酸(HCl)处理化合物28，制备化合物29，每摩尔化合物28使用5-10倍体积的酸水溶液。
在步骤Q中，在非质子溶剂中、在约0℃-20℃的温度范围内，通过用还原剂例如氢化二异丁基铝(DIBALH)处理化合物29，制备化合物30，每摩尔化合物29使用1-4摩尔还原剂进行该反应。
在步骤K中，如上文反应方案I所述，将化合物30转化为所需化合物(1.0)。
分析1.体外酶分析按照WO 95/10515或WO 95/10516所述方法对FRT IC50(法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶分析)进行测定。数据表明本发明化合物是被部分纯化的大鼠脑法呢基蛋白转移酶(FPT)造成的Ras-CVLS法呢基化的抑制剂。这些数据还表明，本发明化合物可以用作被部分纯化的大鼠脑FPT造成的Ras-CVLS法呢基化的有效(IC50＜10μM)抑制剂。
2.以细胞为基础的分析。按照WO 95/10515或WO 95/10516所述方法对有关Ras作用的COS细胞活性抑制作用的COS IC50值进行测定。实施例 FPT IC50实施例 FPT IC50e (μM)e (μM)1 0.0670 21 0.00482 0.0340 22 0.00993 0.0032 23 ＞0.2004 0.1400 24 0.00365 ＞0.225 0.22006 0.0450 26 0.0587 0.0600 27 0.05908 0.0300 28 0.13209 0.1200 29 0.0740100.0160 30-140.1100 31 0.2000150.1300 32 ＞0.200160.0640 33 0.0012170.2900 34 ＞0.016180.0430 35 0.0108190.0042 36 0.005420＞0.180 37 0.0054为了制备本发明化合物的药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以含有约5至约70％活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可以作为适于口服的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀的混合物倒入适当尺寸的模子中，使其冷却并固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可以提及的实例是非肠道注射用的水溶液或水-丙二醇溶液。
液体制剂还包括鼻内给药的溶液。
适于吸入给药的气雾剂包括溶液和粉末形式的固体，它可以与可药用载体例如惰性压缩气体混合。
还包括那些可以在使用前即时转化为适于口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以经皮给药。经皮给药组合物可以是乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳液，并且可以包括在本领域常用于该目的的基质或储库型的透皮贴剂中。
本发明化合物优选经口服给药。
药物制剂优选为单位计量形式。为此，将该制剂再分为含有适当量、例如达到所需目的有效量的活性成分的单位剂型。
根据具体应用，在制剂的单位剂型中活性化合物的量可以在约0.1毫克至1000毫克的范围内变化或调节，更优选约1毫克至约300毫克。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗疾病的严重程度而改变。针对具体情况确定适当的剂量是本领域专业人员的常识。一般来说，最初用小于化合物最佳剂量的较小剂量进行治疗。然后，以小的增量增加剂量直至达到所述环境下的最佳效果。为了方便起见，可以将整日剂量分为小剂量并根据需要在一天内分几次给药。
本发明化合物及其可药用盐的给药量和给药频率由主管医生根据患者的年龄、病症和大小以及所治疗症状的严重程度等因素进行判断调整。通常推荐的剂量方案是口服10毫克至2000毫克/天，优选10-1000毫克/天，分二至四次剂量给药，以阻止肿瘤生长。当以该剂量范围给药时，这些化合物是无毒性的。
下面是含有本发明化合物的药物剂型的实例。本发明药物组合物的范围不受这些实施例的限制。
药物剂型实施例实施例A-片剂

制造方法在适宜的搅拌器中将1号与2号成分混合10-15分钟。将该混合物与3号成分一起造粒。如果需要，磨细该湿的颗粒使过粗筛(例如1/4″，0.63cm)。使湿颗粒干燥。如果需要，将干颗粒过筛并与4号成分混合10-15分钟。加入5号成分并混合1-3分钟。在合适的制片机上将该混合物压制成适当大小与重量的片剂。
实施例B-胶囊

制造方法在适宜的搅拌器中将1号、2号和3号成分混合10-15分钟。加入4号成分并混合1-3分钟。在合适的包囊机上将该混合物装入合适的两片型硬明胶胶囊中。
虽然结合上述具体实施方案对本发明进行了描述，但是对其进行各种改变、修饰和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。所有这些改变、修饰和变化都将包括在本发明的原则和范围之内。
权利要求
1.下式化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C，当X是N或CH时，X与碳原子11之间为实线表示的单键；或者当X是C是时，X与碳原子11之间为实线与虚线表示的双键；R1是氢、溴、氯、三氟甲基、酰基、烷基、环烷基、氨基、酰氨基或烷氧基；R2是氢、卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基、-OCF3、羟基、氨基或酰氨基；R3是氢、溴、氯、烷氧基、-OCF3或羟基；R4是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；条件是R2、R3或R4中至少一个是烷基或烷氧基，并且条件是R1、R2、R3或R4中至少两个是除氢之外的取代基；R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、烷基或-CONHR50，其中R50可以是下面R所表示的任何含义；当连结到碳原子11的为单键时，Q是氢，或者当连结到碳原子11的为单键并且X是CH时，Q是氢或羟基，或者当连结到碳原子11的为双键时，Q不是取代基；Y是
或-SO2-R，其中Z是＝O或＝S；并且R是烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H、卤素、烷基、环烷基或链烯基；R2是H、卤素、烷氧基或烷基；R3是H、卤素、烷氧基、羟基或烷基；R4是H、卤素或烷基；并且R5、R6、R7和R8均为氢。
3.权利要求2的化合物，其中Y是-SO2CH3。
4.权利要求2的化合物，其中Y是-COR，其中R是杂芳烷基或杂环烷基烷基。
5.权利要求2的化合物，其中R1是溴、甲基、乙基、环丙基或乙烯基。
6.权利要求2的化合物，其中R2是甲氧基、溴或甲基。
7.权利要求2的化合物，其中R3是甲氧基、溴或甲基。
8.权利要求2的化合物，其中R4是氯或甲基。
9.权利要求1的化合物，选自实施例1-10和14-37中任一标题化合物。
10.权利要求1的化合物，选自实施例1、2、3、6、7、8、10、16、18、19、21、22、24、26、27、29、33、34、35、36和37中任一标题化合物。
11.权利要求1的化合物，选自实施例3、21、22、24和33中任一化合物。
12.抑制细胞异常生长的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求1的化合物与可药用载体。
13.抑制细胞异常生长的方法，该包括施用有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所抑制的细胞是表达活化的ras致肿瘤基因的肿瘤细胞。
15.权利要求13的方法，其中所抑制的细胞是胰腺肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡性肿瘤细胞、骨髓发育不良肿瘤细胞、皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞或前列腺肿瘤细胞、乳腺肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
16.权利要求13的方法，其中细胞异常生长的抑制是通过抑制ras法呢基蛋白转移酶发生的。
17.权利要求13的方法，其中的抑制作用是针对其中由于非Ras基因的基因中致肿瘤基因突变导致Ras蛋白活化的肿瘤细胞。
全文摘要
本发明公开了新的式(1.0)的苯基取代的三环化合物及其药物组合物,它们是法呢基蛋白转移酶的抑制剂。本发明还公开了抑制Ras功能并且由此抑制细胞异常生长的方法。该方法包括对生物系统施用该新的卤素－N－取代的脲化合物。尤其是,该方法抑制哺乳动物例如人的细胞异常生长。
文档编号A61K31/4545GK1267292SQ98808215
公开日2000年9月20日 申请日期1998年6月15日 优先权日1997年6月17日
发明者A·阿丰索, J·M·凯利, J·温斯坦, R·L·沃林, S·B·罗森布卢姆 申请人:先灵公司