发明领域本发明属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为磷酸肌醇3-激酶家族(PI3-kinases,PI3Ks,如PI3Kδ,PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kγ)的活性或功能的抑制剂。发明背景磷酸肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3Ks将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-moleculeinhibitorsofthePI3Ksignalingnetwork.”FutureMed.Chem.,2011,3,5,549-565)。到目前为止，已鉴定了8种哺乳动物的PI3Ks，基于基因序列、结构、衔接分子、表达、激活机制和底物的不同可以分为三类(I,II和III)。其中，根据I类PI3Ks又可以根据信号通路和调节蛋白分为IA和IB两类。IA类PI3Ks(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的异源二聚体复合物。具有催化活性的p110亚单位使用ATP磷酸化磷脂酰肌醇(PI,PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。这些信号响应通常是通过受体酪氨酸激酶(RTKs)传递的。IB类的PI3Kγ的信号是通过G蛋白偶联受体(GPCRs)传递的，由催化亚基p110γ组成，与p110γ相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。与效应器酶的功能和调节相关的在磷脂中的信号通路是I类PI3Ks(如，PI3Kδ,PI3Kdelta)被激活后，在膜磷脂上生成第二信使。I类PI3Ks将膜磷脂PI(4,5)P2转化为作为第二信使的PI(3,4,5)P3。PI和PI(4)P也是PI3K的底物，它们也可以被磷酸化并且分别转化为PI3P和PI(3,4)P2。另外，这些磷酸肌醇还可以通过5'-特异性和3'-特异性磷酸酶的催化作用转化成其他磷酸肌醇。这样，PI3K酶的活性直接或间接的产生两种在细胞内信号传导途径中作为第二信使的3'-磷酸肌醇亚型(NatureReviewsMolecularCellBiology,2010,11,329)。PI3Kα和PI3Kβ两种亚型的表达方式是普遍存在的，然而主要在白细胞中发现的PI3Kδ和PI3Kγ这两种亚型的表达方式会更受限制。PI3Kδ和PI3Kγ相对受限的表达方式，除了表现在累计的对小鼠研究的数据也能够表明这两个亚型在适应性和先天免疫系统中的重要作用(J.Med.Chem.,2012,55,20,8559–8581)。在B和T细胞中，PI3Ks通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述家族包括B细胞中的Bruton′s酪氨酸激酶(BTK)和T细胞中的白介素-2-诱导型T-细胞激酶(ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至质膜，在那里它们随后由Src激酶磷酸化。激活的ITK的主要标靶之一是磷脂酶C-γ(PLCγ1)，其将PI(4,5)P2水解为PI(3,4,5)P3并开始使细胞内钙水平提高和可激活在活化的T细胞中的蛋白激酶C甘油二酯(DAG)。PI3Kδ激酶全然敲入(knock-in)小鼠也能存活，并且它们的表型受限于免疫信号传导的缺陷(Okkenhaugetal.,Science,2002,297,p.1031-4)。这些转基因小鼠已经提供了PI3Kδ在B-细胞和T-细胞信号传导中的功能的深入了解。尤其是，PI3Kδ对于CD28的PI(3,4,5)P3形成下游和/或T细胞受体(TCR)信号是必需的。TCR的PI3K信号传导下游的重要作用是对Akt的激活，其使抗-细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的多种不同的转录因子磷酸化。结果，具有非活性的PI3Kδ的T细胞在增殖和Th1和Th2细胞因子分泌方面缺失。T细胞通过CD28的激活降低TCR由抗原激活的阈值和增加增殖反应的量值和持续时间。这些效应都是通过许多基因包括IL2(一个重要的T细胞生长因子)的转录中对PI3Kδ-依赖性增加所介导的。因此，PI3K抑制剂预期经由其在调节与呼吸道疾病，诸如哮喘、COPD和囊性纤维化关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处。另外，存在有T-细胞导向的疗法可提供节省皮质内固醇(corticosteroidsparing)特性的指示(Lancet,1992,339,p.324-8)，提示其或者作为独立的(standalone)或者与吸入或口服糖皮质类固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的疗法。PI3K抑制剂也可与其它常规疗法，诸如长效β-激动剂(LABA)一起用于哮喘。在脉管系统中，PI3Kδ通过内皮细胞表达，并且通过调节这些细胞在与TNFα响应中的预附着(neutrophil)状态参与嗜中性粒细胞迁移(trafficking)(Blood,2004,103,9,p.3448)。可以通过Akt磷酸化和PDK1活性的药理学抑制作用证明PI3Kδ在内皮细胞的TNFα诱导的信号传导的作用。另外，PI3Kδ涉及通过VEGF通路的血管渗透性和气道组织水肿(AllergyClin.Immunol.,2006,118,2,p.403)。这些观测表明PI3Kδ抑制在哮喘中的额外益处，该益处通过合并与哮喘关联的白细胞溢出和血管渗透性减少实现。另外，PI3Kδ活性对于体外和体内两者的肥大细胞功能是需要的(Nature,2004,431,p.1007；J.Immunol.,2008,180,4,p.2538)，还提示PI3K抑制应该对过敏反应适应症，诸如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮肤炎具有治疗益处。PI3Kδ在B细胞增殖，抗体分泌，B-细胞抗原和IL-4受体信号传导，B细胞抗原提呈功能中的作用也获确定(J.Immunol.,2007,178,4,p.2328-35；Blood,2006,107,2,p.642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如风湿性关节炎或系统性红斑狼疮中的作用。因此，PI3K抑制剂也对上述适应症具有较好的疗效。PI3Kδ的药理性抑制作用抑制fMLP-依赖的嗜中性粒细胞对ICAM涂层的琼脂糖基质整联蛋白-依赖的偏向系统的趋化性(Sadhu等，J.Immunol.,2003,170,5,p.2647-54)。PI3Kδ的抑制调节嗜中性粒细胞激活、粘附和迁移，而不影响嗜中性粒细胞介导的对金黄色葡萄球菌的噬菌作用和杀菌活性(Sadhu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2003,308,4,p.764-9)。总之，该资料显示PI3Kδ抑制应该不会全面抑制对先天免疫防御所需要的嗜中性粒细胞功能。PI3Kδ在嗜中性粒细胞中的作用包括治疗组织重塑(如COPD和风湿性关节炎)等炎症疾病。PI3Kγ已经被确定为JNK活性的Gβ-γ-依赖的调节的介质，并且Gβ-γ是异三聚体G蛋白(heterotrimericGproteins)的亚单位(J.Biol.Chem.,1998,273,5,p.2505-8)。最近，(Laffargue等，Immunity,2002,16,3,p.441-51)已经描述了PI3Kγ通过多种G(i)-偶联的受体中转(relays)炎症信号(inflammatorysignals)，并且其对肥大细胞功能、和在白细胞和免疫学前后关系中的刺激物是重要的，所述刺激物包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒或激素(Immunity,2002,16,3,p.441-51；J.CellSci.,2001,114(Pt16),p.2903-10和Curr.OpinionCellBiol.,2002,14,2,p.203-13)。现在已经很好地理解，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调，例如通过增加的细胞生长和增殖或增加细胞存活促使恶性肿瘤形成。现在也已知道，通过PI3K家族介导的信号传导通路在包括增殖和生存的多个细胞过程中具有重要作用，且这些通路的失调是各种各样的人类癌症和其它疾病的成因(AnnualRev.CellDev.Biol.,2001,17,p.615-675和J.CellScience,2003,116,15,p.3037-3040)。另外，也有良好的证据表明I类PI3K酶也直接或间接地促成各种各样的人类癌症的肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，NatureReviewsCancer,2002,2,7,p.489-501)。例如，PI3Kδ的抑制对于恶性血液紊乱，诸如急性骨髓性白血病具有较好的治疗作用(Oncogene,2006,25,50,p.6648-59)。此外，在p110α(PIK3CA基因)中激活突变与多种不同的其它肿瘤，诸如结肠癌，乳腺癌和肺癌相关联(Science,2004,304,5670,p.554；NatureReviewsCancer,2009,9,551)。也已经有研究结果显示，PI3K涉及在疼痛性炎性疾病中的中枢致敏(centralsensitization)的确定(J.ofNeuroscience,2008,28,16,p.4261-4270)。各种各样的逆转录病毒和DNA基病毒激活PI3K通路，作为预防病毒感染期间宿主细胞死亡的方式并最终探索用于其复制的宿主细胞合成机理(Virology,2006,344,1,p.131-8；和Nat.Rev.Microbiol.,2008,6,4,p.265-75)。因此，PI3K抑制剂除了更确定的溶瘤性(oncolytic)和抗-炎症适应症外，还可具有抗病毒特性。这些抗病毒作用引起在病毒诱导的炎症恶化中有趣的前景。例如，普通感冒人鼻病毒(HRV)引起多于50％的呼吸道感染，但是这些感染的并发症可在某些人群中更具意义。此特别在呼吸道疾病，诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的情况下尤其是如此。上皮细胞的鼻病毒感染导致PI3K依赖的细胞因子和趋化因子分泌(J.Biol.Chem.,2005,280,44,p.36952)。该炎症反应与感染期间呼吸症状的恶化相关。因此，PI3K抑制剂可抑制(dampen)其他良性病毒放大的免疫反应。大多数HRV菌株通过最初结合至ICAM-1受体感染支气管上皮细胞。然后，进一步通过细胞内吞作用将HRV-ICAM-1复合物纳入细胞内(internalised)并且已经显示此举对PI3K活性有所要求(J.Immunol.,2008,180,2,p.870-880)。因此，PI3K抑制剂也可通过抑制病毒进入宿主细胞而阻止病毒感染。PI3K抑制剂可用于减少其它类型的呼吸感染，包括真菌感染曲霉病(MucosalImmunol.,2010,3,2,p.193-205)。另外，PI3Kδ缺乏的小鼠对由原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania.major)的感染有更强的抵抗力(J.Immunol.,2009,183,3,p.1921-1933)。考虑到对病毒感染的作用，这些报告提示PI3K抑制剂可用于治疗各种各样的感染。研究表明，PI3K抑制也可促进调节性T细胞分化(Sauer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2008,105,22,p.7797-7802)，提示PI3K抑制剂可在自身免疫或过敏反应适应症中，通过诱导对自身抗原或过敏反应原的免疫耐受性而用于治疗目的。近期，PI3Kδ亚型也已经与吸烟诱导的糖皮质激素不敏感关联(Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2009,179,7,p.542-548)。此项研究显示COPD患者，其不同地对糖皮质类固醇应答不良，可从PI3K抑制剂与糖皮质类固醇的组合中获得益处。PI3K也已经涉及其它呼吸道疾病，诸如特发性肺纤维化(IPF)。IPF是纤维变性疾病，伴有进行性肺功能减弱和由于呼吸衰竭而导致的死亡率增加。在IPF中，循环纤维细胞(circulatingfibrocytes)经由趋化因子受体CXCR4导向肺部。PI3K对于CXCR4的信号传导和表达两者都是必需的(Int.J.Biochem.andCellBiol.,2009,41,p.1708-1718)。因此，通过减少CXCR4表达和阻滞其效应器功能，PI3K抑制剂可抑制纤维细胞募集至肺部并由此基于IPF减慢纤维化过程，一种高度未满足治疗需求的疾病。PI3Kα和ΡΙ3Κβ在维持与癌症相关的分子靶标的内环境稳定和药物抑制作用中有不可或缺的作用(Maira等,ExpertOpin.Ther.Targets,2008,12,223)。PI3Kα还与胰岛素的信号传导和分子生长路径有关(Nature,2006,441,366)。ΡΙ3Κδ亚型的选择性抑制作用被期望能避免一些潜在的副作用，如高血糖和代谢或生长异常。一些小组已经开发出了对PI3Kγ的选择性化合物，其作用是用于自身免疫疾病的免疫抑制剂(NatureReviews,2006,5,903-918)。值得注意的是，AS605240已被证明在类风湿性关节炎的小鼠模型中是有效的(NatureMedicine,2005,11,936-943)，并且在系统性红斑狼疮的模型中可延迟疾病的发作(NatureMedicine,2005,11,933-935)。PI3Kδ-选择性抑制剂最近已被描述。最具选择性的化合物包括喹啉酮嘌呤抑制剂(PIK39和IC87114)，IC87114在高纳摩尔范围(三位数)上抑制PI3Kδ，并且对PI3Kδ具有大于100倍的选择性，对PI3Kβ具有52倍选择性，但是对PI3Kγ缺乏选择性(大约8倍)。其对试验的任何蛋白激酶不显示活性(Cell,2006,125,733-747)。使用PI3Kδ-选择性化合物或遗传基因控制小鼠(PI3KδD910A)证明，除了在B和T细胞激活中起关键作用以外，PI3Kδ还部分涉及中性白细胞移行和致敏嗜中性白细胞呼吸，并且导致抗原-IgE介导的肥大细胞脱粒的部分阻断(Blood,2005,106,1432-1440；Nature,2002,431,1007-1011)。因此，PI3Kδ是作为很多关键炎性反应的重要介质出现的，所述炎性反应还已知参与异常炎性疾病，包括但不限于自体免疫疾病和过敏症。为了支持该观点，已经从使用基因工具和药剂的实验中产生了不断增加的1)PI3Kδ验证数据。因此，使用PI3Kδ选择性化合物IC87114和PI3KδD910A小鼠，Ali等人(Nature,2002,431,1007-1011)已经证明PI3Kδ在过敏性疾病的小鼠模型中起关键作用。在不存在功能δ的情况下，被动皮肤过敏反应(PCA)显著减少，并且可以归因于抗原-IgE诱导的肥大细胞激活和脱粒的减少。另外，在使用卵清蛋白诱导的气道炎症的哮喘的小鼠模型中，用IC87114抑制δ已被证明显著改善炎症(FASEB,2006,20:455-465)。不同组的使用过敏气道炎症的相同模型中，利用化合物的这些数据在PI3KδD910A突变体小鼠中是相互认证的(Eur.J.Immunol.,2007,37,416-424)。需要提供为良好的候选药物的新PI3K抑制剂。具体而言，优选的化合物应当与PI3K受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性，并且显示出作为激动剂的功能活性。该化合物应由胃肠道充分吸收，代谢稳定且具有良好药代动力学性质。当靶向于中枢神经系统中的受体时，它们可自由地穿越血脑屏障，并且当选择性靶向于外周神经系统中的受体时，它们应不会穿越血脑屏障。它们应无毒性并且显示极少副作用。此外，所述理想的候选药物应以稳定、非吸湿性和容易配制的物理形式存在。本发明化合物显示出特定水平的针对不同的共生同源(paralogs)的PI3Kα，β，γ和δ的选择性。特别是，显示出特定水平的针对ΡΙ3Κδ的选择性。发明摘要本发明化合物对一系列广泛存在的病症都是有治疗潜能的，特别是对自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病，与免疫系统相关的疾病或感染，气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，移植排斥反应，肿瘤，如造血系统肿瘤或实体瘤。本发明还涉及单独或联合使用其它一种或多种药物活性化合物的治疗方法，该治疗方法包括以下疾病或障碍的治疗，呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化症；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化(FutureMed.Chem.,2013,5,4,479–492；BiochemicalSocietyTransactions,2004,32,378)；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力异常；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛；恶性血液病，包括急性骨髓性白血病(AML)，脊髓发育异常综合征(MDS)，骨髓增生病(MPD)，慢性骨髓性白血病(CML)，T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)，B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，B细胞淋巴瘤，实体瘤(如，乳腺癌)。本发明公开了一类新化合物可作为激酶活性抑制剂，特别是可作为PI3-激酶活性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗激酶异常引起的疾病，特别是PI3-激酶异常引起的疾病，例如用于治疗和预防由PI3-激酶机制介导的疾病。需要说明的是，所述激酶异常包括激酶活性异常和/或激酶表达异常。这样的疾病包括以下至少之一：呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力异常；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。在一些实施方案中，本发明化合物显示对PI3-激酶的选择性超过其它激酶。在另外一些实施方案中，本发明化合物可为PI3Kδ的有效抑制剂。在另外一些实施方案中，本发明化合物显示对PI3Kδ的选择性超过其他PI3-激酶类型。一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，其中各X，Y，R3和R4具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，X为3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述X任选地被1，2，3或4个R1基团所取代；Y为其中W为N或CH，所述Y任选地被1，2，3或4个R2基团所取代；各R1和R2独立地为F，Cl，Br，CN，NO2，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NRcRd，-OC(＝O)NRcRd，-OC(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRcRd，-S(＝O)2Rf，-N(Re)S(＝O)2Rf，-N(Re)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Rf，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，ORb，NRcRd，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-6烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；各R3和R4独立地为H，F，CN，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NRcRd，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或R3，R4和与它们相连的碳原子一起，形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，3-8个原子组成的碳环和3-8个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-6烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；和各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或Rc，Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基和3-8个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。在另外一些实施方案中，X为3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2或3个R1基团所取代。在另外一些实施方案中，各R1和R2独立地为F，Cl，CN，氧代(＝O)，-C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRcRd，-N(Re)S(＝O)2Rf，-N(Re)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Rf，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，ORb，NRcRd，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，ORb，NRcRd，C1-3烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。在另外一些实施方案中，各R3和R4独立地为H，F，CN，-C(＝O)NRcRd，RdRcNC(＝O)-C1-2亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-2亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-2亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-2亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-2亚烷基，RbO-C1-2亚烷基，RdRcN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5个原子组成的杂芳基，(5个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，或R3，R4和与它们相连的碳原子一起，形成3-6个原子组成的碳环或3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5个原子组成的杂芳基，(5个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的碳环和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-6烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。在另外一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基，或Rc，Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，N3，OH，NH2，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷基氨基。在另外一些实施方案中，X为其中所述X任选地被1或2个R1基团所取代。在另外一些实施方案中，Y为其中所述Y任选地被1或2个R2基团所取代。在另外一些实施方案中，各R1和R2独立地为F，Cl，CN，氧代(＝O)，ORb，NRcRd，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，ORb，NRcRd或C1-3烷基。在另外一些实施方案中，各R3和R4独立地为H，F，CN，甲基，乙基，正丙基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，或R3，R4和与它们相连的碳原子一起，形成5-6个原子组成的碳环或5-6个原子组成的杂环，其中所述甲基，乙基，正丙基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的碳环和5-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-3烷基，RbO-C1-2亚烷基或RdRcN-C1-2亚烷基。在另外一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地为H，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，5-6个原子组成的杂芳基，或Rc，Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环，其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，5-6个原子组成的杂芳基和5-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，OH，NH2，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷基氨基。一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明上述化合物。在本发明的一些实施方案中，所述化合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂。在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。另一方面，本发明提供了上述化合物或上述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于防护、处理、治疗或减轻PI3-激酶异常相关疾病。在一些实施方案中，本发明所述PI3-激酶为PI3Kδ激酶。在另外一些实施方案中，本发明所述的PI3-激酶异常相关疾病为呼吸道疾病，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力异常，移植排斥，移植物排斥，肺损伤和疼痛。在另外一些实施方案中，本发明所述的PI3-激酶异常相关疾病为哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力异常，移植排斥，移植物排斥，肺损伤，与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛，背痛，全身炎症性疼痛，肝后神经痛，糖尿病性神经病变，炎症性神经性疼痛(外伤)，三叉神经痛和中枢性疼痛。另一方面，本发明提供了上述化合物或上述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)活性，包括：使PI3-激酶与有效量的本发明所公开的化合物或本发明所述的药物组合物接触；在一些实施方案中，接触步骤可进一步包括接触表达PI3-激酶的细胞；该方法的另外一些实施方案中，抑制作用发生在忍受一种或多种类型PI3-激酶障碍相关疾病的对象中。本发明所涉及的一种或多种类型PI3-激酶异常相关的疾病包括自身免疫性疾病，风湿性关节炎，呼吸系统疾病，过敏性反应和各种类型的癌症。在一些实施方案中，本发明涉及的方法包括对受试对象施用第二治疗剂。在另一些实施方案中，PI3-激酶异常相关疾病选自风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，银屑病关节炎，银屑病，炎症性疾病和自身免疫性疾病；另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自心血管疾病，动脉粥样硬化，高血压，深静脉血栓形成，中风，心肌梗塞，不稳定心绞痛，血栓栓塞，肺栓塞，溶栓疾病，急性动脉缺血，外围血栓阻塞和冠状动脉疾病。另一些实施方案中，PI3-激酶异常相关疾病选自癌症，结肠癌，恶性胶质瘤，子宫内膜癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，肾癌，甲状腺癌，淋巴瘤，淋巴增生性障碍，小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，胶质瘤，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌和白血病。在另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自II型糖尿病；在另一些实施方案中，PI3-激酶异常相关疾病选自呼吸道疾病，支气管炎，哮喘和慢性阻塞性肺病；在另一些实施方案中，受试对象是人。另一方面，本发明涉及PI3-激酶介导疾病的治疗方法，所述治疗方法包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。另一方面，本发明涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎症性疾病或自身免疫性疾病的治疗，所述治疗包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。另一方面，本发明涉及包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病的治疗，所述治疗包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。另一方面，本发明涉及炎症性肠病，炎症性眼部疾病，炎症或不稳定性膀胱疾病，炎性成分的皮肤病，慢性炎症，系统性红斑狼疮(SLE)，重症肌无力，急性播散性脑脊髓炎，特发性凝血细胞减少性紫癜，多发性硬化症，舍格伦综合征以及自身免疫性溶血性贫血，过敏性和超过敏性疾病的治疗，所述治疗包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。另一方面，本发明所涉及由PI3K活性介导，依赖于PI3K活性或与PI3K活性相关的癌症的治疗，尤其是PI3Kδ的活性，所述治疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明涉及选自下列癌症的治疗方法：急性骨髓性白血病，脊髓发育异常综合征，骨髓增生病，慢性骨髓性白血病，T细胞急性淋巴细胞白血病，B细胞急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，实体瘤和乳腺癌，所述治疗方法包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。另一方面，本发明涉及本发明化合物作为药物方面的应用。另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗PI3K介导疾病的药物方面的应用。另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，牛皮癣，炎症性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病，自身免疫疾病以及癌症方面药物的应用。除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。本发明的化合物还包括其盐的形式，该盐不一定是药学上可接受的盐，但是可以用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体。本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明还包括其溶剂化的和未溶剂化的形式。另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。另一方面，本发明所述化合物包括使用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本发明的详细说明书定义和一般术语本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属
技术领域：
技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册,75,thEd,1994来定义。另外，有机化学一般原理见“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and“March'sAdvancedOrganicChemistry”,byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。本发明所使用的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4版,JerryMarch,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；andWilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代，如本发明所描述的Y为其中W为N或CH，所述Y任选地被1，2，3或4个R2基团所取代，其中所述Y任选地被1，2，3或4个R2基团所取代是指Y上任意的H都可以被取代基所取代，如果Y被1个R2取代时，可取代的位置如下式Y-1至Y-7所示：除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，CN，N3，OH，NH2，NO2，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NRcRd，-OC(＝O)NRcRd，-OC(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRcRd，-S(＝O)Rf，-N(Re)S(＝O)2Rf，-N(Re)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Rf，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，ORb，NRcRd，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf具有如本发明所述定义。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“链烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或\E\\Z\的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。术语“碳环”、“碳环基”或“环状脂肪族”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，非芳香族的，饱和或部分不饱和的，含有3-12个碳原子，或3-10个碳原子，或3-8个碳原子，或3-6个碳原子，或5-6个碳原子的单环，双环和三环体系。双环体系包括螺双环和稠合双环。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个碳原子的单环，双环或三环体系。其中一些实施例，环烷基是含3-10个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个碳原子的环体系；且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-3的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，环丙基乙基，环戊基甲基，环己基甲基等等。所述环烷基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，3-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-8个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-8个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂环基为3-7个原子组成的杂环基，是指包含3-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，3-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂环基为4-6个原子组成的杂环基，是指包含4-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，4-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，5-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的5-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在另一些实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在另一些实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在另一些实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基，3-氮杂环丁烷甲基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基。另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环基团，但绝不限于这些双环基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式a所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代(如式b-1、b-2和b-3所示)。例如，式a代表A环上任何可能被取代的位置，如式b-1、b-2和b-3所示：像本发明所描述的，一个键连接到环的中心上形成的环体系代表此连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连(如式c、式d-1和式d-2所示)。例如，式c代表C环上任何可能与分子其余部分连接的位置，如式d-1和式d-2所示。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
技术人员的已知的(如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试对象的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓和病状、减缓或延缓疾病进展、或预防疾病等所使用本发明化合物的量。在一些非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于受试对象时所使用的对以下各项有效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓和、抑制、预防和/或改善(i)由PI3K失调介导的或(ii)与PI3K活性有关的或(iii)以PI3K活性为特征的疾患或病症或疾病；或(2)减轻或抑制PI3K活性。在另一些非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时，至少部分减轻病症或抑制PI3K有效的本发明化合物的量；或者至少在一定程度上减轻病症或抑制PI3K的活性。术语“治疗有效量”除了用来说明关于PI3K的以上实施方案的内容，也可以以相同方式应用到任何其他相关的蛋白质/多肽/酶。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本发明的化合物的描述本发明公开了一类新的化合物，可作为激酶活性抑制剂，特别是可作为PI3-激酶活性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗与激酶异常，特别是PI3-激酶异常相关的疾病，例如用于治疗和预防由PI3-激酶机制介导的疾病。这样的疾病包括以下至少之一：呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力异常；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。在一些实施方案中，本发明化合物可显示对PI3-激酶的选择性超过其它类型激酶。在另外一些实施方案中，本发明化合物可作为PI3Kδ的有效抑制剂。在另外一些实施方案中，本发明化合物可显示对PI3Kδ的选择性超过其他类型PI3-激酶。一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，其中各X，Y，R3和R4具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，X为3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述X任选地被1，2，3或4个R1基团所取代；Y为其中W为N或CH，所述Y任选地被1，2，3或4个R2基团所取代；各R1和R2独立地为F，Cl，Br，CN，NO2，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NRcRd，-OC(＝O)NRcRd，-OC(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRcRd，-S(＝O)2Rf，-N(Re)S(＝O)2Rf，-N(Re)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Rf，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，ORb，NRcRd，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-6烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；各R3和R4独立地为H，F，CN，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NRcRd，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或R3，R4和与它们相连的碳原子一起，形成3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，3-8个原子组成的碳环和3-8个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-6烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；和各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或Rc，Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基和3-8个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。在另外一些实施方案中，X为3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2或3个R1基团所取代。在另外一些实施方案中，各R1和R2独立地为F，Cl，CN，氧代(＝O)，-C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)NRcRd，-N(Re)C(＝O)ORb，-N(Re)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRcRd，-N(Re)S(＝O)2Rf，-N(Re)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Rf，RdRcNC(＝O)-C1-4亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-4亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-4亚烷基，ORb，NRcRd，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，ORb，NRcRd，C1-3烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。在另外一些实施方案中，各R3和R4独立地为H，F，CN，-C(＝O)NRcRd，RdRcNC(＝O)-C1-2亚烷基，RdRcNC(＝O)N(Re)-C1-2亚烷基，RbOC(＝O)N(Re)-C1-2亚烷基，RdRcNC(＝O)O-C1-2亚烷基，RdRcNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RfS(＝O)2N(Re)-C1-2亚烷基，RbO-C1-2亚烷基，RdRcN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5个原子组成的杂芳基，(5个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，或R3，R4和与它们相连的碳原子一起，形成3-6个原子组成的碳环或3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的杂环基，(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5个原子组成的杂芳基，(5个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，3-6个原子组成的碳环和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-6烷基，RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。在另外一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基，或Rc，Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，N3，OH，NH2，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷基氨基。在另外一些实施方案中，X为其中所述X任选地被1或2个R1基团所取代。在另外一些实施方案中，Y为其中所述Y任选地被1或2个R2基团所取代。在另外一些实施方案中，各R1和R2独立地为F，Cl，CN，氧代(＝O)，ORb，NRcRd，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，ORb，NRcRd或C1-3烷基。在另外一些实施方案中，各R3和R4独立地为H，F，CN，甲基，乙基，正丙基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，或R3，R4和与它们相连的碳原子一起，形成5-6个原子组成的碳环或5-6个原子组成的杂环，其中所述甲基，乙基，正丙基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的碳环和5-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORb，NRcRd，C1-3烷基，RbO-C1-2亚烷基或RdRcN-C1-2亚烷基。在另外一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地为H，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，5-6个原子组成的杂芳基，或Rc，Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环，其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，5-6个原子组成的杂环基，5-6个原子组成的杂芳基和5-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，OH，NH2，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷基氨基。在另外一些实施方案中，X为其中R1具有如本发明所述的定义。在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：另一方面，本发明提供了本发明上述化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)活性，包括：使PI3-激酶与有效量的本发明所公开的化合物接触；在一些实施方案中，接触步骤可进一步包括接触表达PI3-激酶的细胞；该方法的另外一些实施方案中，抑制作用发生在忍受一种或多种类型PI3-激酶障碍相关疾病的对象中。本发明所涉及的一种或多种类型PI3-激酶异常相关的疾病包括自身免疫性疾病，风湿性关节炎，呼吸系统疾病，过敏性反应和各种类型的癌症。在一些实施方案中，本发明涉及的方法包括对对象施用治疗剂。在另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，银屑病关节炎，银屑病，炎症性疾病和自身免疫性疾病中的至少一种；另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自心血管疾病，动脉粥样硬化，高血压，深静脉血栓形成，中风，心肌梗塞，不稳定心绞痛，血栓栓塞，肺栓塞，溶栓疾病，急性动脉缺血，外围血栓阻塞和冠状动脉疾病中的至少一种。另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自癌症，结肠癌，恶性胶质瘤，子宫内膜癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，肾癌，甲状腺癌，淋巴瘤，淋巴增生性障碍，小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，胶质瘤，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌和白血病中的至少一种。在另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自II型糖尿病；在另一些实施方案中，PI3-激酶介导的疾病选自呼吸道疾病，支气管炎，哮喘和慢性阻塞性肺病中的至少一种；在另一些实施方案中，受试对象是人。另一方面，本发明涉及PI3-激酶介导疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎症性疾病或自身免疫性疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明涉及包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明涉及炎症性肠病，炎症性眼部疾病，炎症或不稳定性膀胱疾病，炎性成分的皮肤病，慢性炎症，系统性红斑狼疮(SLE)，重症肌无力，急性播散性脑脊髓炎，特发性凝血细胞减少性紫癜，多发性硬化症，舍格伦综合征以及自身免疫性溶血性贫血，过敏性和超过敏性的治疗，所述治疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明所涉及由PI3-激酶活性介导，依赖于PI3-激酶活性或与PI3-激酶活性相关的癌症的治疗，尤其是PI3Kδ的活性，所述治疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明涉及选自下列癌症的治疗：急性骨髓性白血病，脊髓发育异常综合征，骨髓增生病，慢性骨髓性白血病，T细胞急性淋巴细胞白血病，B细胞急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，实体瘤和乳腺癌，所述疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。另一方面，本发明涉及任何上述实施方案的化合物作为药物方面的应用。另一方面，本发明涉及任何上述实施方案的化合物在PI3-激酶介导疾病的治疗药物制造方面的应用。另一方面，本发明涉及任何上述实施方案的化合物在制备治疗类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，牛皮癣，炎症性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病，自身免疫疾病以及癌症。除非另外说明，本发明涉及所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。本发明化合物可能会有几个不对称的中心或通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明进一步包含外消旋混合物，部分外消旋的混合物以及分离得到的对映体和非对映体。本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。本发明的化合物的组合物，制剂和给药一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-24的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地、可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。本发明的化合物以游离形式或以合适的、药学上可接受的衍生物形式存在。药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐、能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物、本发明其他方面所描述的化合物或它们的代谢产物或残留物。像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。如以下文献中所描述的：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork，以上文献公开内容以其全文合并于本发明以供参考。此处所引文献介绍了用于制备药学上可接受的组合物的不同的载体和组合物公知的制备方法。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。本发明的药物组合物可以制备并包装为散装的形式，其中可提取出安全、有效剂量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，可以以粉末或糖浆的形式对患者给药。或者，本发明药物组合物可制备或包装在单位剂型中，其中，每个单位剂型均含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。制备成单位剂型时，本发明的药物组合物通常含有0.5mg到1g或1mg到700mg或5mg到100mg的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物典型地含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明中的术语“药学上可接受的赋形剂”是指与给予药物组合物形状或相容性的药学上可接受的材料、组合物或载体。在混合时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其他组分相容，从而避免在给予患者时，大大降低本发明化合物或其药学上可接受的盐的功效并导致药学上不可接受的组合物的相互作用。另外，每种赋形剂都必须具有足够高的纯度以使其是药学上可接受的。式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或辅剂，通常被配制成适用于通过所需给药途径给予与患者的剂型。例如，适用于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小药囊和扁囊；(2)胃肠外给药，如无菌溶液剂、混悬剂和用于复溶的粉剂；(3)经皮给药，如透皮贴剂；(4)直肠给药，如栓剂；(5)吸入给药，如气雾剂、溶液剂和干粉剂；(6)局部给药，如乳膏剂、软膏剂、洗液、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。合适的药学上可接受的赋形剂将视所选具体剂型而不同。此外，可针对它们在组合物中起到的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据它们有助于生产均一剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对它们在给予患者时，有助于携带或运输本发明化合物或其药学上可接受的盐从人体的一个器官或部分到人体的另一个器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对它们增强患者依从性的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包含以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将认识到，某些药学上可接受的赋形剂可起到多于一种的功能，并且可起到备选功能，这取决于在制剂中存在多少该赋形剂和制剂存在何种其他成分。本领域技术人员掌握本领域的知识和技术，使得他们能够选择用于本发明的适当量的、合适的、药学上可接受的赋形剂。此外，本领域技术人员可以从许多描述药学上可接受的赋形剂的地方获得资源，并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如：Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的工艺和方法来制备。本领域常用的一些方法可参考：Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。另一方面，本发明涉及一种制备包含一个式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种含有混合组分的药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法。这种包含一个式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以在室温、常压条件下制备得到。在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐被制备成口服给药的剂型。在另一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐被制备成吸入给药的剂型。在另一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐被制备成适于鼻腔给药的剂型。在一方面，本发明涉及固体口服给药剂型，例如：片剂或胶囊剂，其包含安全、有效剂量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(如，玉米淀粉、土豆淀粉和预凝胶淀粉)、硫酸钙、磷酸氢钙。口服固体剂型还可以进一步的包含粘合剂。合适的粘合剂包含淀粉(如，玉米淀粉、土豆淀粉和预凝胶淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮、纤维素和它们的衍生物(如，微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。合适的崩解剂，包含交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸、羧甲基纤维素钠。口服固体给药剂型，还可以包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和滑石粉。如果合适，可以对口服给药的剂量单位制剂进行微胶囊化。通过将粒状物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中，可以延长或控制该药物组合物的释放。式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。合适的聚合物包含：聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚聚合物、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酸残基取代的聚氧乙烯多聚赖氨酸。此外，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一系列可实现控释给药的、可生物降解的多聚物相结合。例如：聚乳酸、聚己内酯、多羟基丁酸，聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在另一方面，本发明涉及液体口服给药剂型。液体口服剂型，如：溶液剂、糖浆剂、酏剂，可以以单位剂量形式制得，这样一个给定的计量中含有预定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。糖浆剂是将本发明化合物或其药学上可接受的盐溶解在适当调味的水溶液中制得，而酏剂是通过使用无毒的醇类载体制得。混悬剂是将本发明化合物或其药学上可接受的盐悬浮于无毒载体中制得。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基异硬脂醇、和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂，调味剂如薄荷油，天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。在另一方面，本发明涉及一种可对患者进行吸入给药的剂型，如干粉剂、气雾剂、混悬剂、或溶液组合物。在一些实施方案中，本发明涉及可对患者进行吸入给药的剂型，如干粉剂。在另一些实施方案中，本发明涉及对患者以气雾剂的形式进行吸入给药。通过吸入的方式对肺部给药的干粉组合物含有细粉末形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐和细粉末形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂。对于本领域技术人员而言，特别适用在干粉剂中使用的药学上可接受的赋形剂包含，乳糖、淀粉、甘露醇、单糖、二糖或多糖。分散良好的粉末可以通过微粒化和研磨的方式得到。一般而言，尺寸减小(例如微粒化)化合物的尺寸由D50值限定，约1到10微米(例如，用激光衍射法测量)。所述的干粉可以通过贮存干粉的吸入器(RDPI)对患者给药，该吸入器具有适于贮存多个干粉形式的(未计量剂量)药物贮器。RDPI通常包括从贮器中计量每个药物剂量到给药位置的设备。例如，该计量设备可以包含计量杯，其可以从第一位置移动到第二位置，在第一位置处，计量杯可充满来自贮器的药物，在第二位置处，计量过的药物剂量可以被患者吸入。或者，所述的干粉可以贮存在胶囊(如，明胶或塑胶制品)、药筒或发泡包装(blisterpacks)中以供多剂量干粉吸入器(MDPI)使用。MDPI是吸入器，其中药物被包含在含有(或携带)多个限定剂量(或其部分)药物的多剂量包装中。当所述的干粉以发泡包装的形式存在时，它包括含干粉形式药物的多个泡罩(blister)。典型地，所述的泡罩以规则方式排列，以方便从其中释放药物。例如，所述的泡罩通常可以以圆形方式排列在圆盘型泡罩包装上，或所述的泡罩可为长形的，例如包括条状或带状。每个胶囊、药筒或泡罩可以例如含有20μg-10mg的本发明化合物或其药学上可接受的盐。气雾剂可以通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐，悬浮或溶解在液化推进剂中进行制备。合适的推进剂包括卤代烃、烃类、及其它液化的气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氯甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂典型地通过定量压力吸入器(MDI)对患者给药。这些装置是本领域技术人员已知的。气雾剂可以含有其他药学上可接受的、典型的与MDI一起使用的赋形剂如表面活性剂、润滑剂、共溶剂以及其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性，改善阀门性能，改善溶解度或改善口味。因此，本发明提供了作为本发明的另一个方面的药物气雾剂，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和碳氟化合物、含氢的氯氟烃作为推进剂，任选的与表面活性剂和/或助溶剂相结合。根据本发明的另一方面，本发明提供了一种药物气雾剂，推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷和它们的混合物。本发明的制剂还可以加入适合的缓冲剂缓冲。用于吸入或吹入给药的胶囊和药筒，如明胶剂，可以配制成含有适于吸入的粉末混合物的制剂，该粉末混合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和合适的粉性基质，如乳糖或淀粉。每个胶囊和药筒通常含有20μg-10mg的本发明化合物或其药学上可接受的盐。另外，胶囊或药筒可以只含有本发明化合物或其药学上可接受的盐而不含其它赋形剂如乳糖。本发明活性化合物或其药学上可接受的盐在局部用药组合物中的比例取决于所制备的具体剂型，通常来说所用的比例在0.001-10％的重量比范围内。通常，对于大多数剂型所用的适宜比例是从0.005％-1％，例如在一些实施方案中是从0.01％-0.5％范围内。但是，吸入剂和吹入剂中的粉末所用比例是在0.1％-5％的范围内。气雾剂的优选的剂量制定是使气雾剂的单位定量剂量或“喷入”剂量含有20μg-10mg，优选的是约20μg-500μg的本发明化合物或其药学上可接收的盐。给药可以是一天一次或一天数次，如2、3、4或8次，每次给药为如1、2或3个单位剂量。气雾剂的日总剂量在100μg-10mg，优选的是在200μg-2000μg的范围内。胶囊或药筒以吸入或吹入给药释放的日总剂量和定量剂量通常二倍于气雾剂的剂量。在混悬液气雾剂中，颗粒(如微粒)的粒度大小应该满足在以气溶胶形式吸入给药后，全部药物都可以进入肺部；因此，粒径应小于100微米，较好的是粒径小于20微米，特别是粒径在1-10微米，例如1-5微米，更好的是粒径在2-3微米的范围内。本发明的剂型可以通过在适当容器中将药物和本发明化合物或其药学上可接受的盐分散或溶解在推进剂中制备，例如使用声波降解或高剪切混合器进行辅助。该制备过程要在控制空气湿度的环境中进行。本发明的气雾剂的化学、物理稳定性和药学上的可接受性可以被本领域技术人员使用本领域公知技术所测定。例如，化合物在长期贮存后，稳定性可以通过HPLC分析测定。物理稳定性数据可以通过其他常规的分析测试方法获得，例如，通过泄漏试验、阀门供药评定(每次开启平均释放出的重量)、剂量重现性评定(每次开启释放出的活性成分量)和喷药分布分析。本发明的混悬液气雾剂的稳定性可以通过常规技术测定，例如，通过测量絮凝粒度分布，使用背照光散射仪或通过测量颗粒尺寸分布，通过逐级碰撞(cascadeimpaction)或“双碰撞”(twinimpinger)分析法测定。本发明所述“双碰撞”测定法是指“使用装置A在加压容器中测定所喷射出得药剂的沉淀”，该定义见在英国药典1988,第A204-207页，附录XVIIC。这种技术可以计算出气雾剂中的可吸入性颗粒部分。一种用于计算可吸入性颗粒的方法是通过“细颗粒分级”这是采用上述“双碰撞”的方法，每次开启从碰撞室下部收集到的活性成分的量，表示为每次开启喷射出的活性成分总量的百分数。术语“计量吸入器”或MDI是指一个组合，包含一个罐、一个盖在罐的保护盖、和盖子上的配方计量阀。MDI系统包含合适的传递装置。合适的传递装置包含，如一个阀门驱动装置、一个圆柱状或圆锥状的通道，通过此通道药物可以从填充罐通过计量阀传递到患者的鼻子或嘴巴中，例如吹嘴致动器。MDI罐通常包含一个可承受推进剂蒸汽压的容器，如，塑料或有塑料涂层的玻璃瓶最好是金属罐，例如，铝罐，或铝合金罐，它可以是经过阳极化处理、清漆涂覆的和/或塑料涂覆的，(例如，此处引入参考文献专利WO96/32099，其中部分或所有的内表面都涂有一个或多个碳氟聚合物与一个或多个非碳氟聚合物)，该容器用计量阀封口。盖子可以是通过超声波焊接、螺丝固定或压接的方式固定在罐上。本文所示的MDI(剂量吸入器)可通过本领域公知方法制得(参考专利WO96/32099)。优选地，药筒上配有盖子，其中，药物计量阀位于盖子上，所述的盖子压接在药筒上。本发明的一些实施方案中，罐的金属内表面上涂覆着一层氟聚合物，更优选地是，涂层是氟聚合物与非氟聚合物的混合物。在本发明的另一些实施方案中，罐的金属内表面涂覆有聚四氟乙烯和聚醚砜树脂的共聚混合物。在另一些实施方案中，罐的整个金属内表面都涂覆有聚四氟乙烯和聚醚砜树脂的共聚混合物。计量阀的设计旨在每次开启都可提供计量的剂型，并且含有一个防止推进剂从阀门处泄漏的垫圈。垫圈可以包含任何合适的弹性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、三元乙丙橡胶、黑色或白色的丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀门可从气溶胶行业公知的制造商处购买获得，如Valois，法国(例如DF10、DF30、DF60)，Bespakpic，英国例如(BK300、BK357)和3M-TMNeotechnicLtd，英国(例如Spraymiser)。在各种实施方式中，计量吸入器也可用于结合在其他结构中，例如但不限于，用于贮存、包含计量吸入器的外包装盒，具体可以参考美国专利US6,119,853，6,179,118，6,315,112，6,352,152，6,390,291，和6,679,374,和计量计数器相关的专利还有但并不限于，美国专利US6,360,739和6,431,168。可使用药用气雾剂制造本领域专业人员熟知的常规批量生产方法和设备来进行筒装药的大规模生产。因此，例如在一种批量生产混悬液气雾剂的方法中，将计量阀压接在一铝罐上形成空筒。将粒状药物装入填充容器中，并将合适的赋形剂和液化的推进剂通过填充容器加压充入制造容器中。在进入填充机械循环之前将药物混悬液混合，将等分部分的药物混悬液通过计量阀充入筒中。在另一些批量生产液体气雾剂的实施方案中，将计量阀压接在一铝罐上形成空筒。将溶解的药物装入填充容器中，并将合适的赋形剂和液化的推进剂通过填充容器加压充入制造容器中。在生产过程中，每等份的液体制剂在足够冷的温度下加入到开口的容器中，以确保制剂不会蒸发损失，装药之后再将计量阀压接到容器上。通常，在药物的成批生产中，将各填充的筒检验、称重、打上批号、在释放试验之前装入盘中存放。含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的混悬液和溶液还可以通过喷雾器对患者给药。用于雾化的溶剂或混悬液都是药学上可接受的液体，如水、盐溶液、醇或二元醇，如乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物。盐溶液中所用的盐是给药后没有或有很少的药理活性的盐。有机盐，如碱金属盐或卤化铵盐，例如氯化钠、氯化钾或有机盐，如钾、钠和铵盐和有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等都可以用于此目的。其他药学上可接受的赋形剂也可用于混悬液或溶液中。本发明化合物或其药学上可接受的盐的稳定性，可以通过加入无机酸如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸等，络合试剂如EDTA或柠檬酸及其盐，或抗氧化剂如维生素E和抗坏血酸。在制剂中，以上赋形剂可以单独或一起使用以稳定本发明化合物或其药学上可接受的盐。制剂中也可以加入防腐剂如苯扎氯铵、苯甲酸及其盐。特别地，可以加入表面活性剂用于提高悬浮剂的物理稳定性。表面活性剂如，卵磷脂、二辛基磺基丁二酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。本发明的另一方面涉及鼻内给药的剂型。鼻内给药的剂型包括通过加压泵给予鼻的加压气雾剂制剂和水溶液制剂。非加压且适用于鼻腔内给药的制剂尤其引人关注。为此目的，合适的制剂是以水作为稀释剂或载体。制备肺部或鼻内给药的液体剂型使用的常规赋形剂有缓冲剂、张力调节剂等。水溶液制剂还可以通过雾化吸入对鼻内给药。本发明化合物或其药学上可接受的盐可配制成使用流体分配器传递给药的液体制剂，流体分配器含有一个分配喷嘴和孔口，当使用者施加的力施加到流体分配器的泵结构时，计量剂量的液体制剂通过分配喷嘴或分配孔口来分配。这种流体分配器一般提供有容纳多个计量剂量液体制剂的储罐，剂量可通过连续泵动作分配。可配置分配喷嘴或孔口以插入用户鼻孔中，用于将液体制剂喷射分配到鼻腔中。前述提及的流体分配器是专利WO05/044354中所阐述的类型，全文内容通过引用合并于本发明。该分配器具有容纳流体排放装置的壳体，流体排放装置包含安装在容纳液体制剂的容器上的加压泵。壳体具有至少一个可手指操作的侧杆，该侧杆可相对于壳体向内移动，以用凸轮带动壳体内的容器向上，从而引起泵压缩并将计量剂量的制剂通过壳体的鼻喷嘴泵出泵杆(stem)。尤其优选的流体分配器是在专利WO05/044354的图30-40中阐述的一般类型。适合于鼻内给药的药物组合物，其中的载体是固体，包括粒径例如在20-500微米的粗粉末；可以以这样一种方式给药，粉末装在容器中，接近鼻腔持有，通过鼻部通道快速吸入。合适的组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的水溶液或油溶液，其中载体是液体，以鼻用喷雾给药或作为滴鼻剂给药。适合经皮给药的药物组合物可以以分离的贴片形式使用，用于与患者的表皮密切接触一段较长的时间。例如，可以通过离子渗入从贴片中释放活性成分，其常见描述见PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)。适用于局部给药的药物组合物也可以配制成软膏、乳剂、混悬液、洗液、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。软膏、乳剂和凝胶剂可以用水或油性基质加上合适的增稠剂和/或凝胶剂配制。基质例如液体石蜡，植物油如花生油、蓖麻油、或溶剂如聚乙二醇。增稠剂和凝胶剂要根据基质的性质进行选择，包含石蜡、硬脂酸铝、十六醇和十八醇的混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素的衍生物和/或单硬脂酸甘油酯，和/或非离子型乳化剂。洗剂可以用水或油性基质配制，并且一般含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外用粉末剂配制时需要加入合适的粉末基质，例如滑石粉、乳糖或淀粉。滴液的配制一般使用水或非水性基质，此外还含有一种或多种分散剂、促溶剂、助悬剂或防腐剂。局部用药的制剂可以每天对患处一次或多次给药，在皮肤患处使用封闭敷料。连续、长期的给药可以通过粘贴药物储库实现。治疗眼部或其他外部组织例如嘴巴、皮肤的药物组合物可以是以局部用药膏和乳剂的形式应用。配制成药膏时，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以采用石蜡或可与水混溶的软膏基质。另外，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以采用水包油或油包水的基质配制成乳剂。用于胃肠外给药的药物组合物包含水和无水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使得所述制剂与所指定的接受者的血液等渗，并且含水和无水无菌混悬液可以含有助悬剂和增稠剂。所述的组合物可以在单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药瓶中存放，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件存储，其仅需要在使用前立即加入无菌液体载体、例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉剂、粒剂和片剂制备。本发明的化合物和药物组合物可以与一种或多种其他治疗剂联合应用，所述治疗剂选自抗炎剂、抗胆碱能药(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)，β2-肾上腺素能受体激动剂、抗感染剂、如抗生素或抗病毒剂或抗组胺药。本发明进一步提供一种组合物，其包含一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他的活性治疗剂，所述活性治疗剂选自抗炎药，如甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药，抗胆碱能药，β2-肾上腺素能受体激动剂，抗感染剂如抗病毒剂或抗菌剂，或抗组胺药。本发明的另一方面涉及一些组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，和β2-肾上腺素能受体激动剂，抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺药。在一些实施方案中，本发明包含一种使用安全、有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种活性治疗剂，治疗PI3K异常相关的疾病的方法。本发明的一些特定化合物对PI3Kδ具有优于其他PI3K的选择性。因此，本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含选择性的作用于PI3Kδ的式(I)所示的化合物或其药学上可接收的盐和作用于其他PI3K，如PI3Kγ的式(I)所示的化合物或其药学上可接收的盐。另一方面，本发明还包含组合物，其包含一种或两种其他治疗剂。对于本领域技术人员来说，以下情况是清楚的，即：在适当的情况下，其他治疗剂可以是盐的形式例如碱金属盐、铵盐，或作为酸加成的盐，或是前药的形式，或是酯的形式例如低级烷基酯，或溶剂化物的形式例如优化了活性和/稳定性和/或物理特性，如溶解性、治疗成分的水合物。以下的情况同样是清楚的，即在适当的情况下，活性治疗成分是以光学纯的形式应用的。在一些实施方案中，本发明提供一种产品，其作为组合制剂包含式(I)所示的化合物和至少一种其他的治疗剂，所含的成分同时、分别或依次用于治疗。在另一些实施方案中，所治疗的是与PI3K异常相关的疾病或病症。作为组合制剂的产品包含组合物，所述组合物含有在相同的药物组合物中的本发明式(I)所示的化合物和其他治疗剂，或者含有单独的本发明式(I)所示的化合物和其他治疗剂，例如以药盒的形式。在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物和其他治疗剂。任选地，所述药物组合物还可以包含以上所述的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本发明还包括一种药盒，其含有两种或更多单独的药物组合物，其中至少一种组合物含有本发明式(I)所示的化合物。在另一些实施方案中，药盒包含用于分别存放所述的各种药物组合物的不同的器具，例如容器、分开的瓶、或分开的箔袋。这样的例子是，泡罩包装。通常用于包装片剂、胶囊剂等。本发明的药盒，可用于不同的剂型，例如用于口服和胃肠外给药剂型，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对另一种逐步增加单独的组合物。为了增加顺应性，本发明的药盒通常都含有使用说明。在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的生产厂家制备或配制。而且，本发明化合物和其他治疗剂可以被共同引入一个治疗组合中：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如对于含有本发明化合物和其他治疗剂的药盒而言)(ii)在临施用之前，由医师自己(或在医师指导下)进行(iii)由患者自己进行，例如在依次施用本发明化合物和其他治疗的过程中。相应地，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在治疗PI3K异常相关的疾病或病症中的用途，其中的药物被制备用于与其他治疗剂共同施用。本发明还提供了治疗PI3K异常相关的疾病或病症的其他治疗剂的用途，其中所述的药物与本发明式(I)所述化合物共同施用。本发明还提供了式(I)所示的化合物用于治疗PI3K异常相关的疾病或病症的用途，其中式(I)所示的化合物和其他治疗剂被制备成用于组合施用的制剂。本发明还提供了其他治疗剂用于治疗PI3K异常相关的疾病或病症的用途，其中所述的其他治疗剂与本发明式(I)所示的化合物被制备成用于组合施用的制剂。本发明还提供了式(I)化合物在治疗PI3K异常相关的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其他治疗剂在治疗PI3K异常相关的疾病和病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用式(I)所示的化合物进行了治疗。式(I)所示的化合物作为唯一的活性组分或与其他辅剂或药物配合使用，其中辅剂或药物例如免疫抑制剂、免疫调节剂或其他抗炎剂、用于治疗或预防同种或异种移植急性或慢性排斥反应、或炎症、或自身免疫性疾病的药物，或化学治疗剂，如恶性肿瘤细胞抗增殖剂。例如，本发明式(I)所示的化合物与神经钙调蛋白抑制剂共同施用，例如，环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，CCI779，ABT578，AP23573，TAFA-93等，biolimus-7或biolimus-9，子囊霉素，具有免疫抑制活性的ABT-281,ASM981，皮质激素，环磷酰胺，azathioprene，氨甲喋呤，来氟米特，咪唑立宾，霉酚酸或其盐，霉酚酸酯，15-deoxyspergualine或免疫抑制的同系物、类似物或衍生物，PKC抑制剂等，如专利WO02/38561orWO03/82859中所述的，实施例化合物56或70，或JAK3激酶抑制剂，如：N-苄基-3-亚苄基-1,4-二羟基-氰基乙酰胺-α-氰基-(3,4-二羟基)-N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG490)，灵杆菌素25-C(PNU156804)，4-(4’-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)，4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉WHI-P97，KRX-211，3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基当前第1页1 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