本发明涉及一种药物，具体讲涉及一种匹多莫德晶型及其制备方法及使用这种晶型制造免疫调节剂的药物的用途。
背景技术：
：匹多莫德(Pidotimod，Polimod)匹多莫德(Pidotimod)的结构式如下：化学名：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，是一种人工合成的二肽类药物，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应，是目前唯一的口服免疫促进剂。可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应，这种免疫增强作用可以持续到停药后一段时间。动物试验及临床实验均表明，匹多莫德虽无直接的抗菌和抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的促进发挥显著的治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的功效。与抗菌药合用，可有效地改善感染患者的临床症状和体征，促进恢复，缩短住院日，且安全性好，无明显副作用。其急性及慢性毒性作用都非常低，动物实验狗以40-50倍最高治疗剂量口服给药6个月未见任何毒性反应。至目前为止，鲜有匹多莫德临床不良反应的报道。现有文献中提供了多种制备匹多莫德的方法，因其制备方法不同，纯度也有所不同晶型也有所不同：如用水重结晶，熔点192-194℃(中国新药杂志，2000.9(11)：764-765)；无色针状结晶，熔点192-194℃(中国医药工业杂志，2009,40(12)：883-884)；熔点192-196℃(CN102167727B)；用异丙醇-甲醇(6:4)，熔点191-193℃，(化学世界，2005，(9)：555-557)；用碱性水溶液中，酸化条件下搅拌析晶，得白色粉末，熔点195.7-196.2℃(齐鲁药事，2012,31(7)：388-389)。研究发现用水制备得到匹多莫德晶型基本一致，而用醇类(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇)-水混合溶液制备，得到的匹多莫德晶型较复杂，即使用同一种醇与水的混合液，混合液的配比、静置的温度和时间对得到晶体影响巨大，且得到的匹多莫德结晶，杂质较多，其光、热稳定性差。技术实现要素：为提供一种晶型纯度高，杂质含量少，其而对光、热较稳定的匹多莫德晶型，本发明还提供了匹多莫德晶型的制备方法，通过将匹多莫德原料溶于异丙醇水溶液中通过分阶段降温实现，制得的匹多莫德晶型纯度高，杂质含量小于0.2‰且对光稳定性强。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：本发明提供了一种匹多莫德晶型，其射线粉末衍射图在9.200，11.300，13.380，14.540，15.560，17.420，18.380，19.480，20.800，22.360，22.640，23.260，23.800，24.380，26.960，27.760，28.700，29.340，29.740，32.080，33.500，34.240，35.060，35.920，37.360，38.580，39.620°2θ(±0.2°)处有峰。本发明提供的匹多莫德晶型，其射线粉末衍射图与图1所述相同。本发明还提供了一种制备该匹多莫德晶型的方法，将溶解有匹多莫德原料的异丙醇-水混合液，分阶段降温结晶，过滤干燥得到匹多莫德晶型；分阶段降温包括：降温阶段1：降温至47℃-55℃，保温1-1.5h；降温阶段2：降温至23℃-28℃，保温2-3h。本发明提供的制备方法中，匹多莫德与异丙醇混合液的重量体积比为1：10-15；异丙醇-水混合液中异丙醇：水为3-8：1。本发明提供的制备方法中，分阶段降温前还包括将溶解有匹多莫德原料的异丙醇-水混合液加热至80℃-85℃，保温15-45min，趁热过滤过程。本发明提供的制备方法中，加热温度为82℃，保温时间为30min。本发明提供的制备方法中，降温阶段1降温至50℃，保温1h。本发明提供的制备方法中，降温阶段2降温至25℃，保温2.5h。本发明还提供了一种匹多莫德药物组合物，由本发明制得的匹多莫德晶型晶体与药学上可接受的载体制得。本发明提供的匹多莫德组合物为制备为口服制剂或注射剂的组合物。本发明还公开了本发明制得的匹多莫德晶型晶体在制造治疗免疫调节剂药物中的应用。对本发明提供的制备方法获得的匹多莫德晶型进行验证：结构为：采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射吸收峰(2θ)、D值和相对强度(I/I0)结果见表1。表1X射线粉末衍射吸收峰(2θ)、D值和相对强度(I/I0)数据表谱线号2θ(度)晶面间距(d)I/I019.2009.60469211.3007.824092313.3806.61208414.5406.087026515.5605.690246617.4205.08664718.3804.823090819.4804.553120920.8004.267051021.5004.129731122.3603.9727591222.6403.92421001323.2603.8210181423.8003.7355161524.3803.6480351626.9603.3044351727.7603.2110311828.7003.1079141929.3403.0416252029.7403.001692132.0802.787852232.6802.737942333.5002.6728102433.9402.639182534.2402.6167132635.0602.5573262735.9202.4980112837.3602.4050182937.6602.386593038.5802.331793139.6202.27299本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。熔点测定：根据中华人民共和国药典(2010版，二部)附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为193.2℃-194.8℃。分析表明匹多莫德晶体中不含结晶溶剂或吸附溶剂。使用标准和常规的技术，使本发明制得的晶型晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服剂型和注射剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明晶体)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的10％-70％。本发明提供的匹多莫德晶型晶体适用于细胞免疫功能低下患者：1.呼吸道反复感染(气管炎、支气管炎)；2.耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎、咽炎、扁桃体炎)；3.泌尿系统反复感染；4.妇科反复感染；可用于预防感染性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。匹多莫德在慢支急性发作中能促进感染好转，并对慢支急性发作具有预防作用，可以减少慢支急性发作的次数，即使出现急性发作，患者的症状也轻，恢复也较快。此药适用于细胞免疫功能受抑制的患者反复发作的上下呼吸道感染、耳鼻喉科反复感染、泌尿系感染和妇科感染。稳定性测定：对本发明制得的匹多莫德晶型晶体的化学稳定性进行测定，强光照射(4500Lx±500lx)，考察指标为外观，含量及有关物质测定结果见表2，热稳定结果见表3。表2本发明匹多莫德晶型晶体的化学稳定性测试结果结果：在强光条件下从0-15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。表3本发明匹多莫德晶型晶体的热稳定性测试结果，40℃与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1.制得的匹多莫德晶型晶体纯度高，杂质含量小于0.2‰，2.制备的匹多莫德晶型晶体对光稳定性强；3.制备的匹多莫德晶型晶体对热稳定性强；4.本发明提供的制备方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。【附图说明】图1为本发明制得的匹多莫德晶型晶体的X射线衍射图。【具体实施方式】下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明中所用的匹多莫德的化学结构经核磁共振谱、元素分析确证。其中元素分析结果如下：实测值(计算值)，C：44.11(44.25)，H：4.80(4.95)，N：11.33(11.47)，S：13.00(13.13)。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应釜中，加入350g匹多莫德粗品，3800ml的异丙醇-水(4：1)混合液，加热至82℃，保温30min，趁热过滤，降温至54℃，保温1.2h；然后，降温至28℃，保温2.5h，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述匹多莫德晶体328.1g，熔点193.2℃-194.8℃，含量99.99％(HPLC)，溶剂残留检测符合要求。比旋度[а]20D为-151°(c＝2.5mol/L,盐酸)。元素分析结果：实测值(计算值)，C：44.29(44.25)，H：4.91(4.95)，N：11.45(11.47)，S：13.06(13.13)。该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40KV100mA；2θ扫描范围：0-50°。使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应釜中，加入350g匹多莫德粗品，3800ml的异丙醇-水(4：1)混合液，加热至82℃，保温30min，趁热过滤，降温至50℃，保温1.0h；然后，降温至25℃，保温2.5h，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述匹多莫德晶体328.1g，熔点193.2℃-194.8℃，含量99.99％(HPLC)，溶剂残留检测符合要求。实施例3在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应釜中，加入350g匹多莫德粗品，3800ml的异丙醇-水(4：1)混合液，降温至50℃，保温1.0h；然后，降温至25℃，保温2.5h，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述匹多莫德晶体328.1g，熔点193.2℃-194.8℃，含量99.99％(HPLC)，溶剂残留检测符合要求。实施例4在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应釜中，加入350g匹多莫德粗品，3800ml的异丙醇-水(4：1)混合液，降温至54℃，保温1.2h；然后，降温至28℃，保温2.5h，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述匹多莫德晶体328.1g，熔点193.2℃-194.8℃，含量99.99％(HPLC)，溶剂残留检测符合要求。比旋度[а]20D为-151°(c＝2.5mol/L,盐酸)。元素分析结果：实测值(计算值)，C：44.29(44.25)，H：4.91(4.95)，N：11.45(11.47)，S：13.06(13.13)。该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40KV100mA；2θ扫描范围：0-50°。实施例5使用标准、常规技术制备含有本发明匹多莫德晶体的注射剂，规格：60mg/2ml/支。称取氯化钠8g，加入1700ml注射用水，搅拌使其溶解。另称取本发明匹多莫德晶体60g，加入上述溶液中，搅拌下用稀氢氧化钠溶液调pH6.5，加入1.5g活性碳，搅拌30min，过滤脱碳使药液澄明，加入注射用水至2000ml，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，检测含量合格后，灌装2ml于西林瓶中，半加塞后在冷冻机冷冻干燥后，全压塞，泄真空后取出产品扎铝盖，检验，包装即得。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。当前第1页1 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