本发明属于医药合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术：
埃索美拉唑钠（esomeprazolesodium)，化学名为s-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1h-苯并咪唑钠，是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体s-(-)-奥美拉唑的钠盐，是由阿斯利康公司研发的第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，2003年在欧洲上市。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物，结构式如下：
在合成s-(-)_奥美拉唑钠的过程中，用简单和低廉的方法制备对映体含量较高的s-奥美拉唑是关键步骤。文献报道的方法主要有以下3种：
国际专利w002/098423a1、w02006/094904a1、w02007/013743a1中报道了采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，得到埃索美拉唑的内包结物，再经解离得到埃索美拉唑的方法。但是此类拆分法会浪费一半的奥美拉唑，且分离步骤复杂，不适合大生产。
反应通式如下：
国际专利w096/17076a1、w096/17077a1中采用生物化学的方法，使用生物酶对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐，且成本较高。
上述手性拆分法、生物氧化还原法制备埃索美拉唑存在操作繁琐、污染严重、成本较高等弊端，严重制约了埃索美拉唑钠的工业化生产。
在国际专利w096/02535a1中采用不对称氧化的方法，使用手性催化剂制备奥美拉唑的单一对映体，这种方法相对前两种方法来说方便易行，产品光学纯度高，但该专利中以奥美拉唑硫醚为原料，价格昂贵，不易购买，且收率低于50%。反应式如下：
奥美拉唑硫謎埃索美拉唑
技术实现要素：
本发明通过反复实验、不断摸索，找到了一种操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品光学纯度高、更适合于工业化大生产的埃索美拉唑钠的制备方法。该方法以易得、价格便宜的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为原料，采用不对称氧化法制备埃索美拉唑钠。
本发明具体包括以下步骤：
1)成硫醚：将原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在强碱存在下，混合溶剂a+b中加热回流发生缩合反应，反应时间为2-5小时，反应毕降至室温，经水洗静置萃取分液，制得奥美拉唑硫醚和有机溶剂b的溶液；
2)氧化：将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂b的溶液中加入有机碱、手性试剂、氧化剂，搅拌，控温为0-60°c，保温时间t2为0.5-10小时，得含有埃索美拉唑的反应液；
3)成盐：将2)中的反应液经氨水反萃取，氨水溶液活性碳脱色后的水相经酸化，溶剂c萃取，萃取有机相浓缩后溶于溶剂d中，成盐,冷却析晶得到埃索美拉唑钠。
所述的强碱为氢氧化钠。
所述的极性溶剂a为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种。
所述的有机溶剂b为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、甲苯中的一种。
所述的有机溶剂c为乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
所述的手性试剂为d-(-)-酒石酸二乙酯。
所述溶剂a与b的混合溶剂中a与b与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的质量比分别为2.0-3.0:8.0-15.0:1.0。
所述的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比分别为为1:1.5-2.5:0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.2。
酸化时ph调为7.0-10.0。
本发明反应式如下式所示：
奥美拉唑硫醚
埃索美拉唑埃索美拉唑钠
本发明与现有技术相比具有如下显著优势：
1、由原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐制得奥美拉唑硫醚，直接进行氧化，省却分离纯化干燥工序，节省溶剂，减少了原料和产品的损失，提高了收率，并且劳动强度降低，操作环境改善，极大地降低了工业化生产成本，减少了环境污染；2、对不对称氧化反应的手性试剂进行了摸索，发现d-(-)-酒石酸二乙酯、s-(-)-联二萘酚、s-(-)-l，1，2-三苯基乙二醇对不对称氧化反应的催化效果较好，得到的产品光学纯度高，ee%在99%以上；
3、本发明提供的技术方案，所得产品收率由现有技术的40-50%提高到60%以上。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
埃索美拉唑钠的制备
在3000ml的三口圆底烧瓶中，加入甲醇270ml、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑90.0g(0.50mol),搅拌，加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠40.0g/纯化水100ml),室温搅拌反应1小时，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐110g(0.50mol)、甲基叔丁基醚（900ml）加热至35〜45℃反应3小时，反应毕，将料液降温至室温，向剩余料液中加入纯化水250ml*2洗涤两次，得到硫醚的甲基叔丁基醚溶液，水浴加热至50-60°c，加入d-(-)-酒石酸二乙酯62.5g(0.30mol)、钛酸四异丙酯43.0g(0.15mol)，保温搅拌l小时，后降温至25-35°c，加入三乙胺15.0g(0.15mol)，滴加异丙苯基过氧化氢72.0g(0.475mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入15%氨水400ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用15%氨水400ml*2萃取两次,合并氨水层，加活性碳12g室温搅拌脱色4小时，过滤，氨水层加入乙酸乙酯900ml，冰浴降温至5-15°c，滴加冰醋酸调节ph至7.5-8.5,滴毕分液，水层加入乙酸乙酯450ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次400ml*2,乙酸乙酯萃取相，控温35〜45℃真空浓缩，得浅棕色油状物148.2g，加入丙酮900ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠18.1g/纯化水18.1g)，加热回流60min，降至0-10°c搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45°c/-0.095mpa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠120.7g，收率65.7%。
hplc:99.6%，ee%:99.7%。
实施例2
埃索美拉唑钠的制备
在3000ml的三口圆底烧瓶中，加入甲醇180ml、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑90.0g(0.50mol),搅拌，加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠40.0g/纯化水100ml),室温搅拌反应1小时，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐110g(0.50mol)、甲基叔丁基醚（900ml）加热至35〜45℃反应4小时，反应毕，将料液降温至室温，向剩余料液中加入纯化水250ml*2洗涤两次，得到硫醚的甲基叔丁基醚溶液，水浴加热至50-60°c，加入d-(-)-酒石酸二乙酯62.5g(0.30mol)、钛酸四异丙酯43.0g(0.15mol)，保温搅拌l小时，后降温至25-35°c，加入三乙胺15.0g(0.15mol)，滴加异丙苯基过氧化氢72.0g(0.475mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入15%氨水400ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用15%氨水400ml*2萃取两次,合并氨水层，加活性碳12g室温搅拌脱色4小时，过滤，氨水层加入乙酸乙酯900ml，冰浴降温至5-15°c，滴加冰醋酸调节ph至7.5-8.5,滴毕分液，水层加入乙酸乙酯450ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次400ml*2,乙酸乙酯萃取相，控温35〜45℃真空浓缩，得浅棕色油状物148.2g，加入乙腈900ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠18.1g/纯化水18.1g)，加热回流60min，降至0-10°c搅拌析晶5h，抽滤，乙腈50ml洗涤滤饼，滤饼35-45°c/-0.095mpa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠117.7g，收率64.2%。
hplc:99.7%，ee%:99.6%。
实施例3
埃索美拉唑钠的制备
在3000ml的三口圆底烧瓶中，加入甲醇270ml、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑90.0g(0.50mol),搅拌，加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠40.0g/纯化水100ml),室温搅拌反应1小时，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐110g(0.50mol)、甲基叔丁基醚（900ml）加热至35〜45℃反应3小时，反应毕，将料液降温至室温，向剩余料液中加入纯化水250ml*2洗涤两次，得到硫醚的甲基叔丁基醚溶液，水浴加热至50-60°c，加入d-(-)-酒石酸二乙酯62.5g(0.30mol)、钛酸四异丙酯43.0g(0.15mol)，保温搅拌l小时，后降温至25-35°c，加入三乙胺15.0g(0.15mol)，滴加异丙苯基过氧化氢72.0g(0.475mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入15%氨水400ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用15%氨水400ml*2萃取两次,合并氨水层，加活性碳12g室温搅拌脱色4小时，过滤，氨水层加入二氯甲烷900ml，冰浴降温至5-15°c，滴加冰醋酸调节ph至7.5-8.5,滴毕分液，水层加入二氯甲烷450ml第二次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤2次400ml*2,二氯甲烷萃取相，控温35〜45℃真空浓缩，得浅棕色油状物148.2g，加入丙酮900ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠18.1g/纯化水18.1g)，加热回流60min，降至0-10°c搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45°c/-0.095mpa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠119.3g，收率65.0%。
hplc:99.6%，ee%:99.7%。