一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法与流程

本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法。

背景技术：

马来酸阿法替尼是由Boehringer Ingelheim制药公司开发的一种酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制剂，于2013年7月12日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Gilotrif。该药为片剂，用于治疗伴有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，该药对HER2阳性的晚期乳腺癌患者也有效。

中国专利CN200810166484、CN200480030555(德国贝林格尔.英格海姆国际有限公司原始专利)公开了以下合成路线：

该专利报道以SM1为起始原料，在羰基化试剂羰基二咪唑的作用下和SM2a缩合制得式IIIa，然后在碱性条件下和SM3a进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，形成反式双键最终成盐制得式I。反应第一步采用了SM2a为起始原料，该方法的缺点是制得的式IIIa中间体在下一步的Horner-Wadsworth-Emmons反应中立体选择性差，产物中存在较多的顺式异构体。同时，第二步Horner-Wadsworth-Emmons反应中采用了二甲胺基乙醛SM3a，由于二甲胺基乙醛在室温条件下不稳定，易氧化降解，导致不易储存，大量制备成品存在困难。基于以上事实，该路线虽然能够制备出成品，但由于立体选择性差，导致成品中顺式异构体存在，成品品质和收率受到影响，考虑到马来酸阿法替尼的市场前景，以及现有技术中存在的缺陷，开发高品质药用原料药是非常有意义的。

技术实现要素：

本发明提供了一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法，该方法立体选择性强，收率高且品质符合药用要求。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法，其特征是，包括如下步骤：

(1)以SM1为起始原料，与SM2于极性非质子性或非极性溶剂中，在羰基化试剂的作用下，发生缩合反应，然后冷却降温处理，洗涤、打浆、过滤得到式III。

(2)将碱缓慢滴加到式III和无机催化剂的极性溶剂中，保持滴加内温-5℃～20℃，滴加完成后，再缓慢滴加SM3的水溶液，使SM3与式III于-5℃～30℃条件下发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、过滤、干燥得到式II。(3)式II经干燥后在极性溶剂中和马来酸成盐，重结晶得到特定晶型的高纯度式I，即马来酸阿法替尼，品质符合药用级别原料药的要求。

本发明步骤(1)中所述的极性非质子性溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述的羰基化试剂为羰基二咪唑。

本发明所述步骤(1)中所述的SM1与SM2的添加量之比为摩尔比1:1.2～1.5，优选的添加量之比为1:1.25。

本发明步骤(1)中所述的缩合反应，反应温度为30℃～55℃，反应时间为2～4小时。

本发明所述步骤(2)或步骤3中反应所述的极性溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。

本发明所述步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾；所述无机催化剂为氯化锂，能起到活化羰基的作用，碱性条件下易形成负离子。

本发明所述步骤(2)中所述的SM3与式III的添加量之比为摩尔比2.0～3.0:1，优选的添加量之比为2.5:1。

本发明所述步骤(2)中所述的Horner-Wadsworth-Emmons反应，为在氮气氛条件下反应，反应温度为-5℃～30℃，反应时间为2～4小时。

本发明所述步骤(3)中所述重结晶溶剂为乙醇、异丙醇或丙醇。

作为本发明的一种最佳实施方式，所述合成方法优选包括如下步骤：

(1)以SM1为起始原料，与SM2于二氯甲烷中，在羰基化试剂羰基二咪唑的作用下，发生缩合反应，SM1与SM2的添加摩尔比为1:1.25，于33～40℃，反应3小时，然后冷却降温、水洗、打浆、过滤得到式III；

(2)将氢氧化钾水溶液缓慢滴加到式III和氯化锂的乙醇溶液中，其中式III与氯化锂的摩尔比为1:1.3，滴加完成后，再缓慢滴加SM3的水溶液，其中SM3与式III的摩尔比为2.5:1，使SM3与式III于-5～10℃条件下发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，反应时间为2小时，然后冷却降温处理，洗涤、打浆、过滤、干燥得到式II；

(3)式II在乙醇中和马来酸成盐，采用乙醇重结晶得到式I，即马来酸阿法替尼。

本发明的合成路线如下所示：

由于Horner-Wadsworth-Emmons反应中的式III结构中磷酸酯所含基团的体积大小和式II中的烯烃构型有很大关系，采用式III和SM3进行反应，可以大大减少式II中的顺式异构体的出现，取得了意想不到的效果。同时SM3为二甲胺基乙醛的加成钠盐，相比现有技术中使用的二甲基氨基乙醛更为稳定，适宜用于大量制备成品。

本发明的制备方法大大减少了式I所示化合物顺式异构体的含量，产品品质优良，与Boehringer Ingelheim制药公司的原研专利相比，明显提高了产品品质与收率，降低了生产成本并减少了生产上的安全风险。由于我国肺癌的成年发病人群在现代社会呈上升趋势，本发明具有较高的经济价值和社会效益。

附图说明

图1是实施例1制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图2是实施例2制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图3是实施例3制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图4是实施例4制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图5是实施例5制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图6是实施例6制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图7是实施例7制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图8是实施例8制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

图9是实施例9制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式：

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

以下实施例所用物质来源说明如下：

SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)来源于苏利制药科技江阴有限公司，SM2(二异丙基磷乙酸)为自制品(起始原料市场易得，通过通用的技术就能制备，相关文献参见Journal of the American Chemical Society,1960,vol,82,p.593-596)，SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸钠)为自制品(起始原料市场易得，通过通用的技术就能制备，相关文献参见WO2007/85638A1,p 23)，其他试剂在国药集团化学试剂有限公司及西陇化工股份有限公司均有售。

实施例1

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入300g二氯甲烷，再加入65g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将78g(0.35mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与100g二氯甲烷混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2～3小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入104.9g(0.28mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度至33～40℃，保温搅拌3小时。完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.5Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入3Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.5Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品118g。收率76.1％，纯度96.8％，SM1残留0.15％，水分残留0.8％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇1Kg，110g(0.19mol)式III，氯化锂10.5g(0.25mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为45％氢氧化钾水溶液120g(氢氧化钾54g，水66g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液0.991Kg(SM3 91g(0.475mol)，水0.9Kg)，控温在-5～10℃，耗时2小时。-5～10℃保温搅拌2小时，反应完成后，缓慢滴加2kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水2Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得80g类白色固体。收率89.8％，纯度99.1％，顺式异构体无检出，水分残留0.2％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入无水乙醇500g，加料80g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸乙醇溶液(马来酸48g，无水乙醇0.6Kg)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用100g无水乙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得精式I 100g。收率83.7％，纯度99.5％，单杂0.1％以下，EE值99.6％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例2

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入350g四氢呋喃，再加入68g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将80g(0.36mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与140g四氢呋喃混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时3～3.5小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入100g(0.27mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度在35～43℃，保温搅拌3小时。反应完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.45Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入3.5Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.55Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品110g。收率70.9％，纯度97.2％，SM1残留0.18％，水分残留0.7％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入异丙醇900g，99g(0.17mol)式III，氯化锂8.65g(0.204mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为45％氢氧化钾水溶液108g(氢氧化钾49g，水60g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液0.878Kg(SM3 78g(0.41mol)，水0.8Kg)，控温在-5～10℃，耗时2小时。-5～10℃保温搅拌2小时，反应完成后缓慢滴加1.8kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水1.8Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得70g类白色固体。收率87.1％，纯度98.5％，顺式异构体无检出，水分残留0.3％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入甲醇400g，加料60g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸甲醇溶液(马来酸36g，甲醇0.45Kg)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用75g甲醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得精式I 70g。收率78.2％，纯度99.6％，单杂0.1％以下，EE值99.7％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例3

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入450g乙腈，再加入54g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将67g(0.30mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与112g乙腈混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时3～3.5小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入80g(0.21mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度在35～40℃，保温搅拌3小时。反应完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.42Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入3.5Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.5Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品80g。收率64.5％，纯度97.6％，SM1残留0.25％，水分残留0.65％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入甲醇700g，80g(0.14mol)式III，氯化锂8.9g(0.21mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为40％氢氧化钠水溶液100g(氢氧化钠40g，水60g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸))水溶液708g(SM3 68g(0.36mol)，水0.64Kg)，控温在-5～10℃，耗时2小时。-5～10℃保温搅拌2小时，反应完成后缓慢滴加1.8kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水1.4Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得58g类白色固体。收率89.2％，纯度98.8％，顺式异构体无检出，水分残留0.35％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入异丙醇290g，加料50g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸异丙醇溶液(马来酸32g，异丙醇375g)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用65g异丙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得精式I 59g。收率79.1％，纯度99.5％，单杂0.1％以下，EE值99.6％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点179℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例4

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入450g N-甲基吡咯烷酮，再加入49g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将64g(0.29mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与110g N-甲基吡咯烷酮混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2.5～3.5小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入72g(0.19mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度在35～40℃，保温搅拌3小时。反应完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.8Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～5℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入3.3Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.45Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品68g。收率60.9％，纯度98.2％，SM1残留0.28％，水分残留0.55％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇650g，60g(0.10mol)式III，氯化锂6.4g(0.15mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为40％氢氧化钠水溶液75g(氢氧化钠30g，水45g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液528g(SM3 48.0g(0.25mol)，水0.48Kg)，控温在-5～10℃，耗时2小时。-5～10℃保温搅拌3小时，反应完成后缓慢滴加1.4kg水，控温在-5～10℃，耗时3～4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水1.0Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得40g类白色固体。收率82.1％，纯度98.6％，顺式异构体无检出，水分残留0.31％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入无水乙醇280g，加料45g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸乙醇溶液(马来酸27g，无水乙醇330g)，控制温度在10～15℃，耗时2～3小时。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用56g无水乙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得精式I 50g。收率74.5％，纯度99.3％，单杂0.1％以下，EE值99.5％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例5

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入380g N,N-二甲基甲酰胺，再加入44g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将49g(0.22mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与100g N,N-二甲基甲酰胺混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2.5～3.5小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入56g(0.15mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度在35～40℃，保温搅拌3小时。反应完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.7Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～5℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入2.9Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.4Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品56g。收率64.5％，纯度98.1％，SM1残留0.38％，水分残留0.85％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇580g，54g(0.09mol)式III，氯化锂5.72g(0.135mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为40％氢氧化钾水溶液75g(氢氧化钠25g，水50g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液470g(SM3 45g(0.24mol)，水425g)，控温在-5～10℃，耗时2小时。-5～10℃保温搅拌2.5小时，反应完成后缓慢滴加1.3kg水，控温在-5～10℃，耗时3～4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水0.95Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得36g类白色固体。收率82.1％，纯度98.7％，顺式异构体无检出，水分残留0.33％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入异丙醇230g，加料36g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸异丙醇溶液(马来酸20.6g，异丙醇260g)，控制温度在10～15℃，耗时2～3小时。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用45g异丙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得精式I 42g。收率78.2％，纯度99.5％，单杂0.1％以下，EE值99.6％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点179℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例6

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入480g三氯甲烷，再加入104g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将107.5g(0.48mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与160g三氯甲烷混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2～3小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入150g(0.4mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度至30～37℃，保温搅拌4小时。完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.8Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入4.8Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.8Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品180g。收率72.6％，纯度97.1％，SM1残留0.18％，水分残留0.65％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇1.3Kg，116g(0.2mol)式III，氯化锂12.7g(0.30mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为45％氢氧化钾水溶液156g(氢氧化钾70g，水86g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液856.4g(SM3 76.4g(0.4mol)，水0.78Kg)，控温在-2～13℃，耗时3小时。-2～13℃保温搅拌3.5小时，反应完成后，缓慢滴加2.6kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水2.6Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得100g类白色固体。收率86.3％，纯度99.3％，顺式异构体无检出，水分残留0.36％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入无水乙醇475g，加料76g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸乙醇溶液(马来酸45.6g，无水乙醇0.57Kg)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用96g无水乙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得式I 96g。收率84.6％，纯度99.6％，单杂0.1％以下，EE值99.6％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例7

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入330g丙酮，再加入72g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将80g(0.36mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与110g丙酮混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2～3小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入105g(0.28mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度至40～47℃，保温搅拌2小时。完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.55Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入3.3Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.55Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品126g。收率73.9％，纯度97.2％，SM1残留0.16％，水分残留0.75％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇1.2Kg，105g(0.18mol)式III，氯化锂10g(0.24mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为45％氢氧化钾水溶液144g(氢氧化钾65g，水80g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液856g(SM3 76g(0.4mol)，水0.78Kg)，控温在0～18℃，耗时3小时。0～18℃保温搅拌4小时，反应完成后，缓慢滴加2.4kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水2.4Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得98g类白色固体。收率91.7％，纯度99.21％，顺式异构体无检出，水分残留0.25％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入无水乙醇450g，加料72g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸乙醇溶液(马来酸72g，无水乙醇0.54Kg)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用90g无水乙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得式I 93g。收率86.5％，纯度99.54％，单杂0.1％以下，EE值99.65％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例8

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入450g N,N-二甲基乙酰胺，再加入98g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将118g(0.53mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与150g N,N-二甲基乙酰胺混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2～3小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入142g(0.38mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度至45～52℃，保温搅拌2小时。完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.75Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入4.5Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.75Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品175g。收率75.2％，纯度97.3％，SM1残留0.16％，水分残留0.65％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇1.2Kg，105g(0.18mol)式III，氯化锂11.4g(0.27mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为45％氢氧化钾水溶液144g(氢氧化钾65g，水79g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液1.1Kg(SM3 96g(0.5mol)，水0.96Kg)，控温在5～23℃，耗时3小时。5～23℃保温搅拌4小时，反应完成后，缓慢滴加2.4kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水2.4Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得96g类白色固体。收率89.8％，纯度99.3％，顺式异构体无检出，水分残留0.25％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入无水乙醇600g，加料96g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸乙醇溶液(马来酸57.6g，无水乙醇0.72Kg)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用120g无水乙醇撒洗。45±2℃减压干(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得式I 122g。收率85.1％，纯度99.53％，单杂0.1％以下，EE值99.58％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

实施例9

生产马来酸阿法替尼的具体操作步骤如下：

1.式III化合物制备

向反应器中加入360g二氯甲烷，再加入78g CDI(羰基二咪唑),机械搅拌，升温至30～55℃，溶解至澄清。将100g(0.45mol)SM2(二异丙基磷乙酸)与120g二氯甲烷混合搅拌均匀后缓慢滴加入反应液中，耗时2～3小时。控制温度在30～55℃，保温搅拌1小时。降温至20～25℃,加入112.4g(0.3mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高温度至50～55℃，保温搅拌2小时。完成后关闭加热装置，开始缓慢滴加0.6Kg甲基叔丁基醚，同时自然降温，耗时4小时，滴加完后冰机降温至0～10℃，保温搅拌1小时。离心得白色或类白色湿品，将湿品重新加入反应器中，加入3.6Kg水，控制温度在15～20℃，搅拌1小时，过滤得到白色湿品，湿品用0.6Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃减压干燥(-0.09MPa)12～24小时，得式III干品138g。收率74.2％，纯度97.3％，SM1残留0.18％，水分残留0.65％。

2.式II化合物制备

向反应器中加入无水乙醇0.9Kg，81g(0.14mol)式III，氯化锂8.3g(0.20mol)，氮气保护。降温至-5～10℃，滴加质量浓度为45％氢氧化钾水溶液108g(氢氧化钾49g，水59g，事先配好，冷却)，控温在-5～10℃时滴加，耗时2小时。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羟基磺酸)水溶液880g(SM3 80g(0.42mol)，水0.8Kg)，控温在7～30℃，耗时3小时。7～30℃保温搅拌4小时，反应完成后，缓慢滴加1.8kg水，控温在-5～10℃，耗时4小时，滴完后保温搅拌2小时，过滤得白色湿品，返反应器后加水1.8Kg搅拌打浆，控制温度在0～10℃，搅拌2小时，过滤得白色湿品。45±2℃减压干燥(-0.09MPa)，得70g类白色固体。收率87.3％，纯度99.2％，顺式异构体无检出，水分残留0.25％。

3.式I化合物制备

向反应器中加入无水乙醇400g，加料64g式II，氮气保护。控温在10～15℃。缓慢滴加马来酸乙醇溶液(马来酸38g，无水乙醇0.48Kg)，控制温度在10～15℃，耗时2～3hr。控制温度在10～15℃，保温搅拌2hr。过滤得到类白色至淡黄色固体，湿品用80g无水乙醇撒洗。45±2℃减压干燥(-0.09MPa，水浴控温)(产品均匀铺开，较薄，每隔6小时翻料一次)得式I 78g。收率82.8％，纯度99.6％，单杂0.1％以下，EE值99.3％，顺式异构体无检出，X-射线粉末衍射图显示为单一的晶型(熔点178℃分解)。

式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。