本发明属于医药及农药中间体合成领域，具体涉及一种1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法。
背景技术：
1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物是一种具有广阔应用前景的医药及农药中间体，由于在成环过程中产生的极大的角张力，使三元环很不稳定，容易开环。因此，对于此类化合物的合成方法的研究具有非常重要的意义。
目前文献中大多通过固液相相转移催化的方法来合成。专利CN102249949A以2，4-二卤代丁酸甲酯为原料，无水碳酸钾为碱，在相转移催化剂——四丁基硫酸氢胺的作用下，反应15～30h，得到的1-(1-卤代环丙基)甲酸甲酯收率最高只有80％。该方法不但产率低，且反应耗时长。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种反应迅速且高产率的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法。
本发明的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法，以2，4-二卤代丁酸酯化合物为原料，包括以下合成步骤：20℃下，依次向圆底烧瓶中加入二元醇、氢化钠或切成小块的金属钠，二元醇和氢化钠/金属钠的摩尔比为2.5～8∶1，待氢化钠或钠完全反应后，升温至80℃～120℃，加入2，4-二卤代丁酸酯化合物，氢化钠/金属钠和2，4-二卤代丁酸酯的摩尔比为1.1～3.0∶1，反应10～60min得到相应的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物；反应式如下：
式中：X1分别选自氟基、氯基、溴基；X2分别选自氯基、溴基；R分别选自甲基、乙基、异丙基。
按照本发明的合成方法，上述反应式中，所用的二元醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、1、3-丙二醇；二元醇和氢化钠/金属钠优选的摩尔比为4～6∶1。
按照本发明的合成方法，上述反应式中，氢化钠/金属钠和2，4-二卤代丁酸酯优选的摩尔比为1.5～2.0∶1。
本发明的优点：(1)本发明方法合成的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯的收率达到88％～97％，而现有技术的收率只有78％～80％；(2)按照本发明的合成方法，反应在10～60min内即可完成，而现有技术需要耗费15～30h；(3)本发明方法操作简单，反应时间短，能耗低，产率高，二元醇可回收利用，在大规模工业生产中，可大大降低成本。
具体实施方式
以下实例用于进一步详细说明本发明中的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法。但是本发明绝非仅限于以下实例。在权利要求所限定的范围内的碱和溶剂，均可按照本发明提供的方法用于从2，4-二卤代丁酸酯化合物制备1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的过程。
实施例1
在反应器中，依次加入62g(1mol)乙二醇和2.9g(0.12mol)切成小块的金属钠，20℃下搅拌至金属钠完全反应。然后升温至80℃，迅速滴加21.5g(0.1mol)2-氯-4-溴丁酸甲酯。滴加完后，继续反应10min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到13.2g淡黄色透明液体。经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸甲酯，收率96％，纯度98％。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ/ppm)：3.76(s，3H)，1.74-1.77(m，2H)，1.46-1.49(m，2H).
实施例2
20℃下，在反应器中依次加入78g(1mol)1，2-丙二醇和4.8g(0.12mol)含量为60％(w％)的氢化钠。然后升温至80℃，迅速滴加23g(0.1mol)2-氯-4-溴丁酸乙酯。滴加完后，继续反应10min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到14.6g淡黄色透明液体。经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸乙酯，收率95.2％，纯度97％。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ/ppm)：4.25-4.28(q，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，
实施例3
20℃下，在反应器中依次加入122g(1.8mol)乙二醇和4.8g(0.12mol)含量为60％(w％)的氢化钠。然后升温至100℃，迅速滴加24.4g(0.1mol)2-氯-4-溴丁酸异丙酯，滴加完后，继续反应30min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到15.7g淡黄色透明液体。经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸异丙酯，收率92.5％，纯度96％。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ/ppm)：4.36-4.28(m，1H)，1.74-1.77(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.36(t，J＝6.0Hz，6H).
实施例4
20℃下，在反应器中依次加入78g(1mol)1，2-丙二醇和4.8g(0.12mol)含量为60％(w％)的氢化钠。然后升温至100℃，迅速滴加26g(0.1mol)2，4-二溴丁酸甲酯，滴加完后，继续反应30min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到17.5g淡黄色透明液体，经NMR分析确认为1-(1-溴代环丙基)甲酸甲酯，收率94％，纯度96％。1H NMR(CDCl3，500MHz，6/ppm)：3.76(s，3H)，1.66-1.69(m，2H)，1.38-1.41(m，2H).
实施例5
在反应器中，依次加入78g(1mol)1，2-丙二醇和3.45g(0.15mol)切成小块的金属钠，20℃下搅拌至金属钠完全反应。然后升温至100℃，迅速滴加17.1g(0.1mol)2，4-二氯丁酸甲酯，滴加完后，继续反应30min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到13.1g淡黄色透明液体，经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸甲酯，收率93.9％，纯度97％。
实施例6
20℃下，在反应器中依次加入78g(1mol)1，3-丙二醇和6g(0.15mol)含量为60％(w％)的氢化钠。然后升温至100℃，迅速滴加19.9g(0.1mol)2-氟-4-溴丁酸甲酯，滴加完后，继续反应30min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到11.2g淡黄色透明液体，经NMR分析确认为1-(1-氟代环丙基)甲酸甲酯，收率90％，纯度95％。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ/ppm)：3.76(s，3H)，1.92-1.96(m，2H)，1.64-1.68(m，2H).
实施例7
在反应器中，依次加入74.4g(1.2mol)乙二醇和2.9g(0.12mol)切成小块的金属钠，20℃下搅拌至金属钠完全反应。然后升温至80℃，迅速滴加21.6g(0.1mol)2-溴-4-氯丁酸甲酯，滴加完后，继续反应10min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到17g淡黄色透明液体，经NMR分析确认为1-(1-溴代环丙基)甲酸甲酯，收率91.4％，纯度96％。
实施例8
20℃下，在反应器中依次加入156g(2mol)1，3-丙二醇和6g(0.2mol)含量为60％(w％)的氢化钠。然后升温至120℃，迅速滴加15.5g(0.1mol)2-氟-4-氯丁酸甲酯，滴加完后，继续反应60min，反应液冷却至室温后，用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸干后得到11.3g淡黄色透明液体，经NMR分析确认为1-(1-氟代环丙基)甲酸甲酯，收率88％，纯度92％。