本发明涉及一种头孢菌素7号位侧链活性酯的提纯方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢菌素7号位侧链活性酯是合成头孢类药物的关键中间体，该中间体和头孢母核经过两步或者三步反应即可制备头孢原料药，所以该中间体的质量对头孢类药物的疗效及副作用起到至关重要的作用。
头孢菌素7号位侧链活性酯的质量对头孢类原料药质量有直接的影响，高纯度活性酯合成的原料药质量好、副作用小。当前，活性酯的纯度、含量仍然具有很大的提高空间，如市场上销售的头孢克肟侧链酸活性酯的纯度为99.0％左右，头孢地尼活性酯的纯度为98.5％左右，AE活性酯的纯度为99.0％左右，头孢他啶侧链酸克肟酯纯度为97～98％之间。同时，在合成原料药过程中，由7号位侧链引入的杂质也必然会给原料药的质量控制带来较大的风险，由于活性酯的稳定性较差，合成过程中易分解产生杂质，这也进一步增大了原料药的质量控制风险。因此，有必要研发一种适合头孢菌素7号位侧链活性酯的提纯方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种头孢菌素7号位侧链活性酯的提纯方法，具有产品纯度高、杂质种类少、稳定性好的特点。
本发明所述的头孢菌素7号位侧链活性酯的提纯方法是先将未经提纯的普通头孢菌素7号位侧链活性酯加入到惰性溶剂中，再加入非质子极性溶剂进行搅拌溶解，然后加入有机酸调整pH值，降温后滴加弱极性有机溶剂，出现浑浊现象后停止滴加，养晶后继续滴加弱极性有机溶剂，析出头孢菌素7号位侧链活性酯，经抽滤后得到提纯的头孢菌素7号位侧链活性酯。
其中：
所述的头孢菌素7号位侧链活性酯为头孢克肟侧链酸活性酯、头孢地尼活性酯、AE活性酯、头孢他啶侧链活性酯中的任意一种。
所述的惰性溶剂为二氯甲烷、苯、四氯化碳中的任意一种或多种，惰性溶剂的体积与头孢菌素7号位侧链活性酯的质量比为2～15:1，单位为mL:g。
所述的加入非质子极性溶剂进行搅拌溶解时的搅拌时间为1-5h，溶解温度为10～40℃。
所述的非质子极性溶剂为四氢呋喃、二甲基苯胺、六甲基磷酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、环丁砜、3-甲基环丁砜、四甲基亚砜中的一种或多种。
所述的加入的非质子极性溶剂的体积与未经提纯的普通头孢菌素7号位侧链活性酯质量比为1～10:1，单位为mL:g。
所述的加入有机酸时的温度为10～25℃；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸中的任意一种或多种；加入有机酸调整pH值至5～9。
所述的降温温度为0～15℃.
所述的弱极性有机溶剂为酮类、醇类、腈类或醛类溶剂，主要指丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、苯甲腈、乙醛、丙醛中的一种或多种；加入的弱极性有机溶剂的体积为非质子极性溶剂体积的0.5～5倍。
所述的养晶时间为0.5-2h。
本发明利用惰性溶剂来分散侧链活性酯，然后加入非质子极性溶剂进行溶解，通过滴加醛、酮或腈类物质来析出高质量的侧链活性酯，以达到提纯的目的。
本发明的有益效果如下：
采用本发明的提纯方法得到的产品纯度高，能够达到99.8％以上，杂质种类少且含量低，稳定性得到进一步提高，外形由无规则颗粒状变为松软的针状，晶型得到改善，制备出的头孢药物的质量也得到提高，副作用进一步降低，具有极高的工业应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
头孢克肟侧链酸活性酯的提纯方法如下：
在室温下，向三口烧瓶中加入100mL二氯甲烷，然后加入50g头孢克肟侧链酸活性酯，搅拌30min，分散均匀，加入50mL N,N-二甲基乙酰胺，10℃下搅拌1h，然后在10℃下缓慢滴加甲酸,，调节pH值为7.0，同样温度下缓慢滴加25mL丙酮，出现浑浊现象，养晶0.5h，然后继续滴加75mL丙酮，抽滤后得到提纯后的头孢克肟侧链酸活性酯。经HPLD检测，头孢克肟侧链酸活性酯的纯度由提纯前的99.1％提高到99.9％。
稳定性试验：未提纯的普通头孢克肟侧链酸活性酯于0～5℃下保存6个月，其纯度由99.1％下降到98.8％，而由本实施例得到的提纯后的头孢克肟侧链酸活性酯于常温下密封保存6个月，其纯度只由99.9％下降到99.6％。
实施例2
头孢地尼活性酯的提纯方法如下：
在室温下，向三口烧瓶中加入200mL四氯化碳，然后加入50g头孢地尼活性酯，搅拌30min，分散均匀，加入100mL N,N-二甲基乙酰胺，20℃下搅拌2h，降温至10℃，缓慢滴加乙酸，，调节pH值为7.0，该温度下缓慢滴加50mL乙腈，出现浑浊现象，养晶1h，然后继续滴加150mL乙腈，抽滤后得到提纯后的头孢地尼活性酯。经HPLD检测，头孢地尼活性酯的纯度由提纯前的98.5％提高到99.8％。
稳定性试验：未提纯的普通头孢地尼活性酯于0～5℃下保存3个月，其纯度由98.5％下降到98.3％，而由本实施例得到的提纯后的头孢地尼活性酯于常温下密封保存3个月，其纯度只由99.8％下降到99.7％，基本没有变化。
实施例3
AE活性酯的提纯方法如下：
在室温下，向三口烧瓶中加入200mL苯，然后加入50g AE活性酯，搅拌30min，分散均匀，加入150mL二甲亚砜，20℃下搅拌2h，降温至10℃，缓慢滴加乙酸,，调节pH值为7.0，该温度下缓慢滴加50mL乙醛，出现浑浊现象，养晶1.5h，然后继续滴加250mL乙醛，抽滤后得到提纯后的AE活性酯。经HPLD检测，AE活性酯的纯度由提纯前的99.1％提高到99.9％。
稳定性试验：未提纯的普通AE活性酯于常温下密封保存3个月，其纯度由99.1％下降到98.3％，而由本实施例得到的提纯后的AE活性酯于常温下密封保存3个月，其纯度只由99.9％下降到99.8％，基本没有变化。
实施例4
头孢他啶侧链活性酯的提纯方法如下：
在室温下，向三口烧瓶中加入200mL二氯甲烷，然后加入50g头孢他啶侧链活性酯，搅拌30min，分散均匀，加入500mL二甲亚砜，20℃下搅拌4h，降温至10℃，缓慢滴加甲酸,，调节pH值为7.0，该温度下缓慢滴加150mL乙醇，出现浑浊现象，养晶2h，然后继续滴加450mL乙醇，抽滤后得到提纯后的头孢他啶侧链活性酯。经HPLD检测，头孢他啶侧链活性酯的纯度由提纯前的97.3％提高到99.85％。
稳定性试验：未提纯的普通头孢他啶侧链活性酯于0～5℃下保存3个月，其纯度由97.3％下降到96.8％，而由本实施例得到的提纯后的头孢他啶侧链活性酯于0～5℃下保存3个月，其纯度只由99.85％下降到99.8％，基本没有变化。