本发明属于可固载型卤胺抗菌剂前置体的合成及其应用领域，具体涉及一类可固载型吡啶季铵盐卤胺前置体的合成及该类抗菌剂前置体在制备抗菌棉纺织品及其他抗菌材料中的应用。
背景技术：
目前，有机抗菌剂的类型主要有季铵盐类、季膦盐、双胍类和卤胺类等，其中研究较多使用较广的为季铵盐类抗菌剂和卤胺类抗菌剂。然而季铵盐类抗菌剂大量长期的使用产生了环境二次污染问题并造成了细菌微生物的耐药性。卤胺类抗菌剂是一类含有一个或多个N-X键(X一般为Cl,Br)官能团的有机化合物，但N-Br键稳定性相对较差，容易向水中释放卤素而造成环境污染，故卤胺再次特指为键一般含有N-Cl键的化合物。卤胺类抗菌剂通过具备氧化性的氯原子进行杀菌，杀菌效率提高，抗菌谱广、并有容易再生的优点。但是卤胺水溶性往往较差，在水溶液中分散性不好，对卤胺分子的触杀进程颇为不利。有研究报导，将季铵盐结构单元引入到卤胺抗菌剂分子中提高了其亲水性，同时提高了卤胺抗菌剂杀菌效率(Adv.Heathcare Mater.2012,1,609)。中国专利CN 104926787公开了一种吡啶季铵盐型卤胺抗菌剂的制备方法，此方法在卤胺抗菌剂中引入了吡啶季铵盐，使卤胺抗菌剂的水溶性增强，并且其抗菌性能优于已报导的季铵盐型卤胺抗菌剂，属于有机小分子抗菌剂。
然而，一般有机小分子抗菌剂都存在二次污染以及难以回收利用的问题，所以非溶出型抗菌材料的研发备受关注。另一方面，有研究表明部分致病菌可以在材料表面存活数月，是导致细菌感染及交叉感染的主要途径之一。此外棉织物材料具有良好的吸水性透气性一直颇为人们衷爱，但同时面材料也为各类细菌等微生物提供了良好的生存和繁殖的环境，严重威胁了人类的健康。因此研究容易制备、抗菌广谱、可循环利用的抗菌棉织物及其他抗菌材料具有重大的意义。
2012年，Li等通过“点击”化学反应将季铵盐型卤胺前置体固载到棉织物表面，制备了可重复利用的抗菌棉织物(Adv.Heathcare Mater.2012,1,609)。但是，此方法需要预先在棉织物表面引入炔基，并且“click”反应需要以铜离子(Cu2+/抗坏血酸钠)做催化剂，而Cu2+对水生生物体具有一定的毒性。鉴于此，研制可用于棉织物等材料表面固载的吡啶季铵盐卤胺前置体的课题迫在眉睫。本专利申请旨在保护可固载型吡啶季铵盐卤胺前置体的合成方法及相应抗菌整理工艺。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种可固载型吡啶季铵盐卤胺前置体的合成方法并应用于抗菌材料的制备。将吡啶季铵盐及卤胺前体结构同时固载到棉织物、硅胶等材料表面。吡啶季铵盐的引入使得抗菌剂前置体水溶性增强，避免了棉织物抗菌整理过程中有机试剂的大量使用。同时，细胞相容性较好，吡啶结构的引入使得卤胺杀菌效率提高，并且三乙氧基硅烷基团的引入可以固载于棉织物和硅胶等材料表面。抗菌剂前置体结构式为(Ⅰ)。
式(Ⅰ)中,R代表Cl,Br或I；n＝2-12。
其中，以对羟基吡啶、间羟基吡啶或者邻羟基吡啶为链接单元将海因环卤胺前置体与硅氧烷组合成一分子，同时产生吡啶季铵盐单元。
羟基吡啶结构如式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)：
本发明的可固载型吡啶季铵盐卤胺前置体的合成及相应抗菌材料制备方法为，以5,5-二甲基海因、二溴丙烷以及羟基吡啶为原料，制备化合物(Ⅲ)。然后与γ-氯(溴、碘)代丙基三乙氧基硅烷在乙腈中回流反应7～48h，制得抗菌剂化合物前置体(Ⅰ)。将抗菌剂化合物前置体(Ⅰ)配制抗菌剂前置体溶液，固载于材料表面，最后经过氯化制得抗菌材料。
具体过程包括如下步骤：
合成抗菌剂前置体(Ⅰ)的步骤为：
a.将羟基吡啶置于有机溶剂中，加入碱性物质，85℃搅拌30～60min，再向体系中加入溴丙基海因溴化合物(Ⅱ)，82～110℃反应1～12h，反应结束后，除去有机溶剂，再加入水和乙酸乙酯，洗涤后萃取2～3次，收集乙酸乙酯相，浓缩并柱层析提纯得到化合物，结构如式(Ⅲ)
b.将化合物(Ⅲ)置于乙腈中，再将硅氧烷加入体系中，回流反应7～48h，经过柱色谱分离提纯得到化合物，结构如式(Ⅰ)。
c.将待处理材料浸没在有机溶剂中30～60min，除去材料表面的油性物质及其他杂质，之后将材料浸没在抗菌剂前置体Ⅰ质量浓度为1～5wt％的溶液中，其中乙醇与水的体积比为1:1～1:5。随后取出材料，置于90～120℃下固化30～60min。用蒸馏水洗涤多次，并浸泡在饱和氯化钠溶液中10～60min，再次洗涤。
d.将涂覆后的材料浸渍于含有活性卤素的溶液中10～40min，最后用去离子水洗涤多次。最后在45～65℃下干燥，并储存于黑暗条件下。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述的羟基吡啶为2-羟基吡啶、3-羟基吡啶、4- 羟基吡啶中的一种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述的碱性物质为无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b所述的硅氧烷为γ-氯丙基三乙氧基硅烷、γ-溴丙基三乙氧基硅烷、γ-碘丙基三乙氧基硅烷的一种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述的有机溶剂为丙酮、乙醇一种或混合物。
进一步地，在上述技术方案中，步骤d中活性卤素溶液为稀释10～100倍的家用漂白水，pH值为7.0～11.0。
合成反应式如下：
本发明的有益效果在于，以羟基吡啶为连接单元，将硅氧烷及海因环卤胺前置体以共价键的形式键合到棉织物、二氧化硅等材料表面，具有良好的抗菌效果。吡啶季铵盐单元的引入一方面加快了卤胺结构的杀菌效率，有望解决目前季铵盐类抗菌剂造成的细菌等微生物的耐药性问题，另一方面使得卤胺前置体水溶性增强，避免了制备抗菌材料过程中有机溶剂的大量使用，同时固载修饰后的抗菌材料并且经稀漂白水浸泡洗涤可实现抗菌性能的再生。
附图说明
图1是实施例3制备的抗菌棉织物的红外谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明的特点，但本专利的保护范围不受实施例限制。
实施例1
称取3-羟基吡啶(1.52g,16mmol)置于100mL乙腈中，搅拌溶解。称取无水碳酸钾(6.63g,48mmol)加入体系中加热回流4h。在将由5,5-二甲基海因，溴丙基海因(4.98g,20mmol)加入体系中，回流反应4h后，过滤除去无水碳酸钾后，减压蒸馏除去乙腈。以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，减压除溶剂后，得到化合物2。
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ8.30(dd,J＝2.7,1.0 Hz,1H),8.21(dd,J＝4.2,1.8 Hz,1H),7.26–7.13(m,2H),4.06(t,J＝6.0 Hz,2H),3.73(t,J＝6.8 Hz,2H),2.23-2.09(m,2H),1.43(s,6H).13C NMR(126 MHz,Chloroform-d)δ177.13,156.00,154.93,142.31,138.10,123.83,121.19,66.09,58.71,36.05,27.88,25.12.HRMS calcd.for C13H17N3O3[M+H]+264.1270，found:264.1343.
将化合物2(0.5 g,1.90 mmol)置于乙腈中，再将γ-碘丙基三乙氧基硅烷硅烷化合物3(0.90g)加入到反应体系中，回流反应过夜。然后经过柱色谱分离提纯，以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，减压除溶剂后，即得到化合物4。
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ9.10(dd,J＝2.6,1.4 Hz,1H),8.65(m,1.2 Hz,1H),8.08–8.04(m,1H),8.00(dd,J＝8.8,5.8 Hz,1H),6.51(s,1H),4.96(t,J＝7.1 Hz,2H),4.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.84(q,J＝7.0 Hz,6H),3.71(t,J＝6.3 Hz,2H),2.24-2.07(m,4H),1.47(s,6H),1.23(t,J＝7.0 Hz,9H)；13C NMR(126 MHz,Chloroform-d)δ177.53,158.23,155.91,136.60,132.38,131.91,128.25,69.42,63.77,58.88,58.79,35.13,27.57,25.93,25.24(d,J＝2.4 Hz),18.35,6.62.
HRMS calcd.for C22H38N3O6Si[M-I]+468.2530,found:468.2528.
可固载型吡啶季铵盐卤胺前置体合成如下：
实施例2
将棉织物浸没在丙酮中60 min，除去棉织物表面的油性物质及其他杂质，将退浆后的棉织物浸没在含有抗菌剂前置体化合物4溶液中并放置15 min(质量浓度4 wt％，1:1乙醇/水混合溶剂)，之后在105℃下固化60 min。然后将棉织物用蒸馏水洗涤多次，并浸泡在饱和氯化钠溶液中30 min，随后蒸馏水洗涤多次，并浸渍于稀释100倍的漂白水中40 min，再用去离子水多次洗涤，保证织物游离态的卤素离子彻底除去。最后在45℃下干燥，并储存于黑暗条件下。
抗菌棉织物的制备及应用过程如下：
表征：
红外图的分析：如附图1，与未处理的棉织物相比，固载抗菌剂前置体化合物4的红外谱图，在1698.89cm-1、1763.71cm-1出现是C＝O的伸缩振动吸收峰；在1579.83cm-1出现N-H的变形振动。并且经过漂白水氯化后，C＝O峰由于N-Cl键的诱导作用，波数移动至1706.37cm-1
棉织物的抗菌测试：
对空白棉织物、接枝抗菌剂前置体化合物4并氯化的抗菌棉织物分别进行了大肠杆菌(E.coli ATCC25922)、金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC 25923)的抗菌性能测试。具体方法为：将0.25mL浓度约为107～108的细菌悬浮液滴加到三块直径为2.54cm的圆形棉织物上，使其均匀分布，然后将相同大小棉织物置于最上方，用重物压紧使得菌液与纤维充分接触。分别5和10min后，以一定量硫代硫酸钠溶液猝灭材料上可能残存的活性氯，然后逐级稀释并置于营养琼脂平板培养16～24h，最后以平板计数法确定活菌的数量，抗菌测试结果如表1所示。
表1是发明实施例2制备的表面修饰有吡啶季铵盐卤胺分子的棉织物材料对大肠杆菌(E.coli ATCC25922)及金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC 25923)的抗菌活性测试结果。
表1.抗菌棉织物抗菌测试结果
a)大肠杆菌菌浓度为7.50×106CFU/mL(Colony-Forming Units)；b金黄色葡萄球菌菌浓度为8.30×107CFU/mL 。