本发明属于有机合成
技术领域：
，具体涉及一种碱性离子液体催化制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的方法。
背景技术：
：吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物是含氮杂环化合物的一个重要组成部分，也是构成天然产物的重要结构单元，具有重要的生物活性和药理活性，如具有抗菌、杀虫、抗癌、抗炎等作用。此外，该类化合物还具有杀钉螺活性，也是潜在的人体Chk1酶抑制剂。这类化合物传统的制备方法是利用哌啶、三乙胺、N-甲基吗啉等有机碱作为催化剂，在有机溶剂中回流来进行制备。但这种方法存在反应时间长、产率低、环境污染、催化剂不能循环使用等缺点。此外，还采用微波、超声、研磨等技术来促进该反应。但这些方法仍存在反应时间长、需要特殊设备、操作复杂等缺点。随着人们对环境的日益重视，开发一种吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的高效、绿色的制备方法成为许多有机合成工作者普遍关注的问题。功能化离子液体，特别是对水和空气比较稳定的布朗斯特碱性离子液体，由于其具有种类多、活性位密度高、强度分布均匀、活性位不易流失等特点而被应用到吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的制备反应中。比如郭红云等在碱性离子液体氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑[Bmim]OH催化作用下，由芳香醛、丙二腈、苯甲酰乙酸乙酯和肼或苯肼“一锅法”制备了一系列1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物。该方法具有反应条件温和、反应时间短、产率高且对环境友好等特点(碱性离子液体催化“一锅法”合成1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑[J]，有机化学，2012，32：127～132)。但由于[Bmim]OH的催化活性较低，导致使用量较大，另外，由于反应溶剂乙醇不能参与循环使用，使得整个制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的过程经济效益较低。为了克服上述缺点，罗军等以三乙胺功能化聚乙二醇双子离子液体作催化剂，在水相中以芳香醛、丙二腈、乙酰乙酸乙酯、水合肼或苯肼为原料的四组分一锅法反应，制备了16种含有不同取代基的吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物，其中催化剂的摩尔用量仅为反应原料芳香醛用量的5mol％。该方法具有催化剂用量少、操作简单，产物易分离等优点(三乙胺功能化聚乙二醇双子离子液体催化合成吡喃并[2，3-c]吡唑[J]，有机化学，2013，33：2016～2021)。上述在碱性离子液体作催化剂，乙醇作溶剂或水作溶剂的反应条件下制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的过程中由于催化剂的结构母体是难于生物降解的咪唑环，制备价格较高，这与绿色化工的政策是相违背的。同时，产物的提纯过程比较复杂，需要采用洗涤、重结晶等方式，整个操作过程比较复杂。另外，由于含有咪唑结构的催化剂与产物吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的互溶性较大，导致催化剂的损失量较大，在催化效率变化不大的情况下，催化剂可循环使用次数较低，在离子液体催化剂制备价格较贵的情况下，不利于在工业化生产中被大规模使用。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术中利用含有咪唑结构的碱性离子液体催化制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物过程中存在的催化剂不易生物降解、制备成本高、循环使用中流失量较大、可循环使用次数较少以及产物提纯过程复杂、反应原料利用率低等缺点，而提供一种以可生物降解、循环使用次数较多的碱性离子液体作催化剂，以乙醇水溶液为溶剂条件下催化制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的方法。本发明所使用的碱性离子液体催化剂的结构式为：本发明所提供的一种碱性离子液体催化制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的方法，其化学反应式为：其中：上述反应中芳香醛(I)、乙酰乙酸乙酯或苯甲酰乙酸乙酯(II)、丙二腈(III)和肼(IV)的摩尔比为1：1：1～1.2：1，碱性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的4～6％，以毫升计的反应溶剂90％乙醇水溶液的体积量是以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的3～5倍，反应压力为一个大气压，回流反应时间为12～40min。反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物(V)。滤液中含有的碱性离子液体及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用。本发明所用的芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对溴苯甲醛、对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、间溴苯甲醛、间硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛中的任一种。本发明所用的肼为水合肼和苯肼中的任一种。本发明所使用的碱性离子液体催化剂的制备方法，见相关文献(Biodieselproductionbytransesterificationcatalyzedbyanefficientcholineionicliquidcatalyst，AppliedEnergy，108(2013)，333-339)。本发明与其它碱性离子液体作催化剂的制备方法相比，具有以下优点：1、催化剂在循环使用中损失量较少，可循环使用次数较多；2、催化剂的催化活性较强，使用量较少，催化反应物的种类较多；3、催化剂的制备成本比较低，制备工艺简单；4、反应原料利用率高，产物损失量少；5、产物提纯过程简单，节能减排；6、整个反应过程绿色经济，便于工业化大规模生产。具体实施方式本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司，型号为AVANCE-II500MHz的核磁共振仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。实施例1将1mmol苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有3ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应28min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-3，4-二苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为84％。滤液中直接加入苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。6-氨基-3，4-二苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.262～264℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝4.96(s，1H)，6.89(s，2H)，7.08～7.42(m，10H)，12.86(s，1H)实施例2将1mmol对氯苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.0mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.04mmol碱性离子液体加入到盛有5ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应12min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为90％。滤液中直接加入对氯苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。6-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.241～244℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝4.99(s，1H)，6.97(s，2H)，7.10～7.44(m，9H)，12.91(s，1H)实施例3将1mmol对甲基苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.06mmol碱性离子液体加入到盛有4ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应26min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-4-(4-甲基苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为87％。滤液中直接加入对甲基苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。6-氨基-4-(4-甲基苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.244～246℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.18(s，3H)，4.91(s，1H)，6.87(s，2H)，6.95～7.43(m，9H)，12.92(s，1H)实施例4将1mmol对硝基苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.1mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有5ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应23min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为89％。滤液中直接加入对硝基苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。6-氨基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.248～250℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝5.25(s，1H)，7.09(s，2H)，7.29～7.34(m，3H)，7.37～7.40(d，J＝10.0Hz，2H)，7.42～7.45(t，J＝6.8Hz，2H)，8.06～8.09(d，J＝10.0Hz，2H)，12.98(s，1H)实施例5将1mmol间溴苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.0mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有4ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应16min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-4-(3-溴苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为87％。滤液中直接加入间溴苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。6-氨基-4-(3-溴苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.249～251℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝5.06(s，1H)，7.02(s，2H)，7.08～7.44(m，9H)，12.91(s，1H)实施例6将1mmol苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol苯肼和0.06mmol碱性离子液体加入到盛有3ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应34min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-1，3，4-三苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为83％。滤液中直接加入苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和苯肼进行重复使用。6-氨基-1，3，4-三苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.190～192℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝5.07(s，1H)，7.12～7.93(m，17H)实施例7将1mmol对羟基苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol苯肼和0.06mmol碱性离子液体加入到盛有5ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应31min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-1，3-二苯基-(4-羟基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为82％。滤液中直接加入对羟基苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和苯肼进行重复使用。6-氨基-1，3-二苯基-(4-羟基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.235～237℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝4.94(s，1H)，6.57～7.91(m，16H)，9.22(s，1H)实施例8将1mmol对甲氧基苯甲醛、1mmol苯甲酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol苯肼和0.06mmol碱性离子液体加入到盛有4ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应38min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到6-氨基-1，3-二苯基-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为79％。滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、苯甲酰乙酸乙酯、丙二腈和苯肼进行重复使用。6-氨基-1，3-二苯基-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.225～227℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝3.62(s，3H)，5.04(s，1H)，6.77～7.93(m，16H)实施例9将1mmol苯甲醛、1mmol乙酰乙酸乙酯、1mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有3ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应18min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为89％。滤液中直接加入苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.242～244℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.85(s，3H)，4.64(s，1H)，6.76(s，2H)，7.14(d，J＝7.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，2H)，12.06(s，1H)实施例10将1mmol对溴苯甲醛、1mmol乙酰乙酸乙酯、1mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.04mmol碱性离子液体加入到盛有4ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-溴苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为91％。滤液中直接加入对溴苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-溴苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.213～215℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.82(s，3H)，4.65(s，1H)，6.83(s，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(t，J＝8.2Hz，2H)，12.12(s，1H)实施例11将1mmol邻硝基苯甲醛、1mmol乙酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol80％水合肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有5ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应22min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为88％。滤液中直接加入邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、丙二腈和80％水合肼进行重复使用。3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.220～222℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.84(s，3H)，4.95(s，1H)，6.91(s，2H)，7.22(s，1H)，7.41～7.46(m，2H)，7.77(s，1H)，12.13(s，1H)实施例12将1mmol苯甲醛、1mmol乙酰乙酸乙酯、1.2mmol丙二腈、1mmol苯肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有3ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应25min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到3-甲基-6-氨基-5-氰基-1，4-二苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为86％。滤液中直接加入苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、丙二腈和苯肼进行重复使用。3-甲基-6-氨基-5-氰基-1，4-二苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.171～173℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.93(s，3H)，4.62(s，1H)，4.79(s，2H)，7.12～7.29(m，10H)实施例13将1mmol对氯苯甲醛、1mmol乙酰乙酸乙酯、1mmol丙二腈、1mmol苯肼和0.05mmol碱性离子液体加入到盛有5ml90％乙醇水溶液(体积比)的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应19min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后得到3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-氯苯基)-1-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑，收率为91％。滤液中直接加入对氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、丙二腈和苯肼进行重复使用。3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-氯苯基)-1-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑：m.p.174～176℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.87(s，3H)，4.71(s，1H)，6.32(s，2H)，7.24～7.35(m，3H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.46～7.50(m，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，2H)实施例14以实施例2为探针反应，作反应催化剂碱性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物6-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑的收率变化见表1。表1碱性离子液体在制备6-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑中的活性重复性试验结果碱性离子液体催化剂使用次数收率(％)190288388490589689787887985实施例15以实施例7为探针反应，作反应催化剂碱性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物6-氨基-1，3-二苯基-(4-羟基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑的收率变化见表2。表2碱性离子液体在制备6-氨基-1，3-二苯基-(4-羟基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑中的活性重复性试验结果实施例16以实施例10为探针反应，作反应催化剂碱性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-溴苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑的收率变化见表3。表3碱性离子液体在制备3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-溴苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑中的活性重复性试验结果碱性离子液体催化剂使用次数收率(％)191291391489589690786887986实施例17以实施例13为探针反应，作反应催化剂碱性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-氯苯基)-1-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑的收率变化见表4。表4碱性离子液体在制备3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-氯苯基)-1-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑中的活性重复性试验结果碱性离子液体催化剂使用次数收率(％)191289389490591688787887985由表1、2、3和4可以看出：催化剂碱性离子液体在循环使用催化制备6-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑、6-氨基-1，3-二苯基-(4-羟基苯基)-5-氰基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑、3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-溴苯基)-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑和3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-氯苯基)-1-苯基-1，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡唑的过程中收率稍有降低，但降低幅度均比较小。因此，可以推断出该催化剂碱性离子液体在催化制备吡喃并[2，3-c]吡唑衍生物的过程中可以被循环使用，其催化活性未有明显降低。当前第1页1 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