本发明涉及5-溴尿嘧啶的制备方法。
背景技术：
5-溴尿嘧啶是制备帕博昔布的重要原料，该原料有商业供应，但是价格较高。
现有技术中，以尿嘧啶为原料，制备5-溴尿嘧啶的方法很多，但都存在一定的缺陷，具体见下表所示：
以上已报道的6种5-溴尿嘧啶的制备方法中存在原料昂贵、产率低、操作复杂、后处理困难、成本高、对设备要求高等缺陷。
Bromination at C-5of pyrimidine and C-8of purine nucleosides with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoinTetrahedron Letters,53(26),3333-3336；2012中记载了如下所示反应：
该反应溶剂为DMF、DCM或乙腈时，温度较温和，收率高，可达到98％，但用到价格较为昂贵并且极具危险性的Me3SiSO3CF3为催化剂，不使用催化剂时收率在86％～95％。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-溴尿嘧啶的制备方法中存在原料昂贵、产率低、操作复杂、后处理困难、成本高、对设备要求高等缺陷，而提供了一种5-溴尿嘧啶的制备方法。该制备方法以尿嘧啶为起始原料，工艺简便，生产周期短，收率较高且成本有所降低，可以适于工业化生产。
本发明提供了一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其包含以下步骤，在酸或酸/酸酐的作用下，将尿嘧啶与溴化试剂进行反应，即可；所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH)；所述酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物；所述酸为有机酸；所述酸酐为有机酸酸酐；
其中，所述的制备方法中，所述酸在本发明中既作催化剂又作溶剂使用，所述的有机酸可为适用于此类反应的有机酸，本发明特别优选醋酸和/或丙酸，所述醋酸和所述丙酸为无水醋酸和无水丙酸；
所述的制备方法中，所述的酸/酸酐中的酸酐可为用于吸收反应过程中水分的有机酸酸酐，本发明特别优选醋酸酐和/或丙酸酐；
其中，所述的制备方法中，所述尿嘧啶与所述酸的用量比，或所述尿嘧啶与所述酸/酸酐的用量比可为本领域该类反应的常规用量比，本发明特别优选0.8mol/L～1mol/L，进一步优选0.811mol/L。
所述酸/酸酐中，所述酸和所述酸酐的摩尔用量比例为1/18～1/8，优选1/15～1/10。其中，所述的制备方法中，所述反应的温度可为本领域该类反应的常规温度，本发明特别优选25℃～70℃，进一步优选50℃～60℃。
其中，所述的制备方法中，所述的溴化试剂的摩尔用量可为本领域该类反应的常规用量，本发明特别优选为尿嘧啶用量的0.5～1.5，优选0.6～1.2。
其中，所述的制备方法中，所述的反应时间可采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，本发明优选TLC法进行监控。
其中，所述的制备方法中，所述反应结束后还可进行后处理；所述后处理优选稀释、抽滤及干燥。其中，所述稀释可采用本领域的常规稀释方式，优选用乙酸乙酯进行稀释；所述抽滤、干燥均可采用本领域的常规操作方式。
其中，所述的制备方法中，所述反应还可在催化剂作用下进行，所述催化剂可为该类反应的常规催化剂，本发明特别优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；所述催化剂的摩尔用量与溴化试剂的摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规用量，本发明特别优选0.8～1.2，更优选1:1。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该制备方法以尿嘧啶为起始原料，工艺简便，生产周期短，收率较高且成本有所降低，可以适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
尿嘧啶(100g，892.1mmol)、溶剂(冰醋酸(1L)、醋酸酐(100mL))混合于反应瓶中(白色混悬液)，50℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，153g，535.3mmol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(168.8g，收率99.9％，纯度99.3％)。
实施例2～8
参照实施例1的操作，改变溶剂、温度、反应时间，进行如下所示实施例2～8，结果如下表所示：
实施例9
尿嘧啶(1mol)、溶剂(冰醋酸(937.5mL)、醋酸酐(62.5mL))混合于反应瓶中(白色混悬液)，50℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，1.2mol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，滤饼以EA洗涤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(收率为99.0％，纯度为99.4％)。
实施例10
尿嘧啶(0.8mol)、溶剂(冰醋酸(889ml)、醋酸酐(111ml))混合于反应瓶中(白色混悬液)，60℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，1.5mol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，滤饼以EA洗涤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(收率为99.0％，纯度为98.9％)。
实施例11
尿嘧啶(0.9mol)、溶剂(冰醋酸(889ml)、醋酸酐(111ml))混合于反应瓶中(白色混悬液)，50℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，0.45mol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(收率为99.0％，纯度为98.6％)。
对比例1～6
参照文献Bromination at C-5of pyrimidine and C-8of purine nucleosides with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoinTetrahedron Letters,53(26),3333-3336；2012所记载的实验内容及数据，择取收率较高的5例反应，如下表所示。
将上表中反应底物替换为尿嘧啶，进行如下所示重复实验对比例1～6：
对比例1
DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的CH2Cl2(15mL)的混悬液中。反应混合物在40℃下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物，即5-溴尿嘧啶0.41g(24.1％)
对比例2
DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的DMF(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温(25℃)下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物，即5-溴尿嘧啶0.77g(收率为45.3％)。
对比例3
DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的乙腈(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温(25℃)下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物，即5-溴尿嘧啶0.51g(收率为30.0％)。
对比例4
DBH(1.4g,4.9mmol)、TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的CH2Cl2(15mL)的混悬液中。反应混合物在40℃下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物，即5-溴尿嘧啶0.82g(收率为48.2％)
对比例5
DBH(1.4g,4.9mmol)、TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的DMF(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温(25℃)下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物，即5-溴尿嘧啶0.77g(45.3％)
对比例6
DBH(1.4g,4.9mmol)、TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的乙腈(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物1.10g，即5-溴尿嘧啶(收率为64.7％)
对比例7～18
参照实施例1的操作，改变溶剂、温度、反应时间，进行如下所示对比例7～18，结果如下表所示：