一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法与流程

本发明涉及吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，具体是一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法。

背景技术：

吡唑醚菌酯为一种丙烯酸酯类杀菌剂，中文化学名为：N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯，英文化学名为Methyl(2-(((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)phenyl)(meth oxy)carbamate；methylN-[2-[[1-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxymethyl]phenyl]-N-methoxycarbamate；methyl[2-({[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy}methyl)phenyl]methoxycarbamate；Pyraclostrobin；methylN-[2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]phenyl]-N-methoxycarbam ate。以对氯苯肼为起始原料经多步反应制备得到，然而现有制备方法得到的最终产品吡唑醚菌酯中含有多种杂质，且由于杂质与吡唑醚菌酯的结构较为相近，极性差别不大，难以分离。针对该问题，目前采用柱层析法分离，然而柱层析法分离不适用于工业化生产。常规的重结晶需要多次进行相同的重结晶操作，该方法收率偏低，且能耗大，成本低，气相沉积法分离，只适合实验室研究，不适用于工业化生产。

基于上述技术问题的缺陷，工业化生产出来的吡唑醚菌酯经常因杂质含量达不到标准，而需要重结晶多次，不仅工艺操作复杂、能耗大、成本高，且耗时耗力，严重影响工业化生产的进度。

基于现有工艺的纯化方法较为落后，至今，未有一种有效的工艺方法除杂。

技术实现要素：

(一)解决的技术问题

针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，通过本发明技术方案大大提高了吡唑醚菌酯工业化生产的合格率、提高了反应总收率，大大降低了生产成本杂质含量大大降低。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现:

一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，包括以下步骤：

(1)将溶剂A以及吡唑醚菌酯的粗品加入到四口烧瓶中，升温至回流，回流10-60min；

(2)回流结束，反应体系降温至0-30℃，缓慢搅拌1-2小时，使杂质充分析晶；

(3)析晶完毕，过滤除杂，滤饼取样，HPLC检测，保留滤液，将滤液重新倒入四口烧瓶中，减压蒸馏滤液中的溶剂A至溶剂A完全蒸除；

(4)减压蒸馏完毕，加入溶剂B，升温至回流，回流1小时；

(5)回流完毕，降温至0-30℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶1-10小时；

(6)析晶完毕，抽滤，以冷冻溶剂B冲洗滤饼，冲洗完毕，将滤饼置于烘箱中烘干，控制烘箱温度为35-55℃；

(7)烘干完毕，得到吡唑醚菌酯的成品，成品取样，HPLC检测。

优选地，所述步骤(1)中吡唑醚菌酯的粗品与溶剂A的重量比为1:3-5。

优选地，所述步骤(1)中吡唑醚菌酯的粗品与步骤(3)中溶剂B的质量比为1:2-5。

优选地，所述步骤(2)中回流结束，降温至5℃，缓慢搅拌2小时，使杂质充分析晶。

优选地，所述步骤(5)中回流完毕，降温至15℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶10小时。

优选地，所述步骤(1)中溶剂A为甲苯、乙腈、四氢呋喃、吡啶、三氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。

优选地，所述步骤(4)中溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或多种的混合溶剂。

有益效果

本发明公开一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，以吡唑醚菌酯粗品为原料，经第一次析晶，实现杂质析晶分离除杂，经第二次析晶，产物从母液中析出，进一步纯化。两次重结晶的溶剂以及溶剂的配比较为重要，不同的溶剂以及溶剂配比对重结晶的结果影响较大，现有技术由于未寻找到一种有效的溶剂以及溶剂配比，无法实现将杂质析晶过滤，进而造成后续产品因杂质含量过高，需要重结晶多次，不仅工艺操作复杂、能耗大、成本高，产品经常不合格。本申请文件公开的反向重结晶，通过第一次杂质重结晶去除大部分杂质，第二次重结晶，产物析晶纯化，通过两次除杂，最终成品的HPLC含量完全达到药典检测标准。

附图说明

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

图1为本发明中吡唑醚菌酯的粗品HPLC检测谱图；

图2为本发明中第一析晶后滤饼的HPLC检测谱图；

图3为本发明中最终产品的HPLC检测谱图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1:

一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，包括以下步骤：

(1)将甲苯300g以及吡唑醚菌酯的粗品100g加入到四口烧瓶中，升温至回流，回流60min；

(2)回流结束，反应体系降温至5℃，缓慢搅拌1小时，使杂质充分析晶；

(3)析晶完毕，过滤除杂，滤饼取样，HPLC检测，保留滤液，将滤液重新倒入四口烧瓶中，减压蒸馏滤液中的甲苯至甲苯完全蒸除；

(4)减压蒸馏完毕，加入甲醇200g，升温至回流，回流1小时；

(5)回流完毕，降温至15℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶1小时；

(6)析晶完毕，抽滤，以冷冻甲醇冲洗滤饼，冲洗完毕，将滤饼置于烘箱中烘干，控制烘箱温度为55℃；

(7)烘干完毕，得到吡唑醚菌酯的成品，成品取样，HPLC检测。

由图1可知：在重结晶前，吡唑醚菌酯粗品中的主杂质含量高达16.70％(保留时间为10.954)，吡唑醚菌酯的含量为83.07％(保留时间为10.688)，经第一次析晶后，滤饼中未检测到吡唑醚菌酯，全部为杂质，由此可知，经第一次析晶后(如图2所示)，吡唑醚菌酯完全留在母液中，损失量少，杂质充分分离。经第二次析晶后得到最终产物，最终产物的HPLC检测结果显示产物中未检测到杂质(如图3所示)。由此可知，经两步重结晶操作，吡唑醚菌酯与杂质已经完全分离，且重结晶过程中吡唑醚菌酯的损失量少，重结晶收率高。

实施例2:

(1)将乙腈500g以及吡唑醚菌酯的粗品100g加入到四口烧瓶中，升温至回流，回流55min；

(2)回流结束，反应体系降温至0℃，缓慢搅拌2小时，使杂质充分析晶；

(3)析晶完毕，过滤除杂，滤饼取样，HPLC检测，保留滤液，将滤液重新倒入四口烧瓶中，减压蒸馏滤液中的乙腈至乙腈完全蒸除；

(4)减压蒸馏完毕，加入乙醇500g，升温至回流，回流1小时；

(5)回流完毕，降温至10℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶5小时；

(6)析晶完毕，抽滤，以冷冻乙醇冲洗滤饼，冲洗完毕，将滤饼置于烘箱中烘干，控制烘箱温度为40℃；

(7)烘干完毕，得到吡唑醚菌酯的成品，成品取样，HPLC检测。

实施例3:

一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，包括以下步骤：

(1)将四氢呋喃300g以及吡唑醚菌酯100g的粗品加入到四口烧瓶中，升温至回流，回流35min；

(2)回流结束，反应体系降温至20℃，缓慢搅拌1.5小时，使杂质充分析晶；

(3)析晶完毕，过滤除杂，滤饼取样，HPLC检测，保留滤液，将滤液重新倒入四口烧瓶中，减压蒸馏滤液中的四氢呋喃至四氢呋喃完全蒸除；

(4)减压蒸馏完毕，加入异丙醇400g，升温至回流，回流1小时；

(5)回流完毕，降温至30℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶7小时；

(6)析晶完毕，抽滤，以冷冻异丙醇冲洗滤饼，冲洗完毕，将滤饼置于烘箱中烘干，控制烘箱温度为50℃；

(7)烘干完毕，得到吡唑醚菌酯的成品，成品取样，HPLC检测。

实施例4:

一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，包括以下步骤：

(1)将三氯甲烷400g以及吡唑醚菌酯100g的粗品加入到四口烧瓶中，升温至回流，回流30min；

(2)回流结束，反应体系降温至2℃，缓慢搅拌2小时，使杂质充分析晶；

(3)析晶完毕，过滤除杂，滤饼取样，HPLC检测，保留滤液，将滤液重新倒入四口烧瓶中，减压蒸馏滤液中的三氯甲烷至三氯甲烷完全蒸除；

(4)减压蒸馏完毕，加入正丙醇500g，升温至回流，回流1小时；

(5)回流完毕，降温至5℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶4小时；

(6)析晶完毕，抽滤，以冷冻正丙醇冲洗滤饼，冲洗完毕，将滤饼置于烘箱中烘干，控制烘箱温度为35℃；

(7)烘干完毕，得到吡唑醚菌酯的成品，成品取样，HPLC检测。

实施例5:

一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法，包括以下步骤：

(1)将吡啶350g以及吡唑醚菌酯100g的粗品加入到四口烧瓶中，升温至回流，回流45min；

(2)回流结束，反应体系降温至16℃，缓慢搅拌2小时，使杂质充分析晶；

(3)析晶完毕，过滤除杂，滤饼取样，HPLC检测，保留滤液，将滤液重新倒入四口烧瓶中，减压蒸馏滤液中的吡啶至吡啶完全蒸除；

(4)减压蒸馏完毕，加入甲醇350g，升温至回流，回流1小时；

(5)回流完毕，降温至10℃后，加入吡唑醚菌酯的晶种缓慢搅拌析晶5小时；

(6)析晶完毕，抽滤，以冷冻甲醇冲洗滤饼，冲洗完毕，将滤饼置于烘箱中烘干，控制烘箱温度为40℃；

(7)烘干完毕，得到吡唑醚菌酯的成品，成品取样，HPLC检测。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，包括语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。