本发明涉及卤代尿嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术：
：帕博昔布(Palbociclib)，是由美国辉瑞公司(Pfizer)研发，作为以内分泌治疗为基础的初始方案，与来曲唑合用于未接受过系统治疗的雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌。专利WO2014128588A1中报道了帕博昔布的合成路线如下所示：该路线以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料，与环戊胺发生氨化得5-溴-2-氯-6-环戊基嘧啶，与巴豆酸发生Heck反应，再经内酰胺化成环得2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，经溴化得6-溴2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，再与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶发生氨化得8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，经Heck反应生成6-(1-正丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，最后经酸性水解6位乙酰化，哌嗪脱Boc保护得到帕博昔布。该路线中2,4-二氯-5-溴嘧啶为重要的中间体。目前报道的制备原料2,4-二氯-5-溴嘧啶的方法中，主要是对尿嘧啶的羰基进行氯化，氯化试剂主要用到三氯氧磷，反应收率一般在90％左右。但三氯氧磷为剧毒物质，对身体伤害性大；另外，WO2011076419A1中记载了2,4-二氟-5-溴嘧啶的制备方法，采用了PCl5作为氯化试剂，但仍无法革除剧毒试剂三氯氧磷作为溶剂的使用，反应温度高，在100℃以上，且收率不足90％，技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的2,4-二氯-5-溴嘧啶的制备方法存在的氯化试剂或溶剂毒性大、收率低、反应温度高等缺陷，而提供了一种卤代尿嘧啶类化合物的制备方法。该制备方法以5-卤代尿嘧啶为起始原料，工艺简便，收率较高且对环境友好，可以适于工业化生产。本发明提供了一种如式2所示化合物的制备方法，包含以下步骤，溶剂中，将化合物1和PCl5进行氯化反应，即可，其中，X为F、Cl、Br或I中的一种；所述溶剂选自SOCl2、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯和1,1,2-三氯乙烷中的一种或多种。其中，所述的氯化反应中，所述PCl5和所述化合物1的摩尔用量比可为本领域的常规比例，本发明特别优选(2.3:1)～(3:1)，进一步优选(2.5:1)～(2.8:1)。其中，所述的氯化反应中，所述化合物1和所述溶剂的用量比例可为本领域该类反应中的常规用量，本发明特别优选0.5mol/L～2mol/L，进一步优选0.6mol/L～1.8mol/L。其中，所述的氯化反应的温度可为本领域该类反应的常规温度，本发明特别优选可使所述溶剂回流的温度。其中，所述的氯化反应的时间可根据反应液由混悬状态变为澄清溶液确定反应终点，并采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，本发明特别优选TLC检测。其中，当所述式1所示化合物中X为Br时，所述的如2所示的化合物的制备方法，较佳的，还可包含以下步骤，在酸或酸/酸酐的作用下，将尿嘧啶与溴化试剂进行反应，即可；所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH)；所述酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物；所述酸或所述酸/酸酐中的酸均为有机酸；所述酸酐为有机酸酸酐；其中，所述的制备方法中，所述酸在本发明中既作催化剂又作溶剂使用，所述的有机酸可为适用于此类反应的有机酸，本发明特别优选醋酸和/或丙酸，所述醋酸和所述丙酸为无水醋酸和无水丙酸；所述的制备方法中，所述的酸/酸酐中的酸酐可为用于吸收反应过程中水分的有机酸酸酐，本发明特别优选醋酸酐和/或丙酸酐；其中，所述的制备方法中，所述尿嘧啶与所述酸的用量比，或所述尿嘧啶与所述酸/酸酐的用量比可为本领域该类反应的常规用量比，本发明特别优选0.8mol/L～1mol/L，进一步优选0.811mol/L。所述酸/酸酐中，所述酸和所述酸酐的摩尔用量比例为1/18～1/8，优选1/15～1/10。其中，所述的制备方法中，所述反应的温度可为本领域该类反应的常规温度，本发明特别优选25℃～70℃，进一步优选50℃～60℃。其中，所述的制备方法中，所述的溴化试剂的摩尔用量可为本领域该类反应的常规用量，本发明特别优选为尿嘧啶用量的0.4～1.5，优选0.6～1.2。其中，所述的制备方法中，所述的反应时间可采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，本发明优选TLC法进行监控。其中，所述的制备方法中，所述反应结束后还可进行后处理；所述后处理优选稀释、抽滤、干燥。其中，所述稀释可采用本领域的常规稀释方式，优选用乙酸乙酯进行稀释；所述抽滤、干燥均可采用本领域的常规操作方式。其中，所述的制备方法中，所述反应还可在催化剂作用下进行，所述催化剂可为该类反应的常规催化剂，本发明特别优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；所述催化剂的摩尔用量与溴化试剂的摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规用量，本发明特别优选0.8～1.2，更优选1:1。其中，本发明所述的如式2所示的化合物制备方法，较佳的，还可包括以下后处理：将所述氯化反应后的反应混合物进行萃取，干燥，浓缩。所述萃取时优选将所述反应混合物和冰水混合；所述萃取时萃取剂优选二氯甲烷；所述干燥可采用本领域常规操作；所述浓缩采用本领域常规操作；在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：(1)本发明采用PCl5作为氯化试剂，且避免使用有剧毒的三氯氧磷作为溶剂，反应终点易判断和控制；收率较高，后处理简单；(2)本发明回流反应温度较低，降低了危险指数；(3)本反应所用溶剂干燥后可循环使用，绿色环保。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例15-溴尿嘧啶(6.0g，31.4mmol)与PCl5(16.4g，78.5mmol)混合于反应瓶中，添加1,2-二氯乙烷(50mL)，将反应混合物加热至回流。反应过程中混合物由混悬状态变为淡黄色澄清溶液，此时TLC显示原料反应完全，降至室温。将反应混合物缓慢倒入搅拌的冰水中，搅拌1h，添加DCM(3×50mL)萃取，有机层加无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，得到淡黄色透明液体。硅胶柱进一步纯化，得到无色透明液体，即化合物2(收率99％，纯度97.5％)。实施例25-溴尿嘧啶(6.0g，31.4mmol)与PCl5(19.68g，94.2mmol)混合于反应瓶中，添加SOCl2(50mL)，将反应混合物加热至回流。反应过程中混合物由混悬状态变为淡黄色澄清溶液，此时TLC显示原料反应完全，降至室温。将反应混合物缓慢倒入搅拌的冰水中，搅拌1h，添加DCM(3×50mL)萃取，有机层加无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，得到淡黄色透明液体。硅胶柱进一步纯化，得到无色透明液体，即化合物2(收率99％，纯度97.2％)。实施例35-溴尿嘧啶(6.0g，31.4mmol)与PCl5(16.4g，78.5mmol)混合于反应瓶中，添加四氯化碳(50mL)，将反应混合物加热至回流。反应过程中混合物由混悬状态变为淡黄色澄清溶液，此时TLC显示原料反应完全，降至室温。将反应混合物缓慢倒入搅拌的冰水中，搅拌1h，添加DCM(3×50mL)萃取，有机层加无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，得到淡黄色透明液体。硅胶柱进一步纯化，得到无色透明液体，即化合物2(收率99％，纯度97％)。实施例45-溴尿嘧啶(6.0g，31.4mmol)与PCl5(16.4g，87.9mmol)混合于反应瓶中，添加1,1,2-三氯乙烷(50mL)，将反应混合物加热至回流。反应过程中混合物由混悬状态变为淡黄色澄清溶液，此时TLC显示原料反应完全，降至室温。将反应混合物缓慢倒入搅拌的冰水中，搅拌1h，添加DCM(3×50mL)萃取，有机层加无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，得到淡黄色透明液体。硅胶柱进一步纯化，得到无色透明液体，即化合物2(收率99.5％，纯度97％)。实施例5尿嘧啶(100g，892.1mmol)、溶剂(冰醋酸(1L)、醋酸酐(100mL))混合于反应瓶中(白色混悬液)，50℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，153g，535.3mmol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶，即化合物2(168.8，收率99.9％，纯度99.3％)。实施例6～12参照实施例5的操作，改变溶剂、温度、反应时间，进行如下所示实施例2～8，结果如下表所示：实施例13尿嘧啶(1mol)、溶剂(冰醋酸(937.5mL)、醋酸酐(62.5mL))混合于反应瓶中(白色混悬液)，50℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，1.2mol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，滤饼以EA洗涤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(收率为99.0％，纯度为99.4％)。实施例14尿嘧啶(0.8mol)、溶剂(冰醋酸(889ml)、醋酸酐(111ml))混合于反应瓶中(白色混悬液)，60℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，1.5mol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，滤饼以EA洗涤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(收率为99.0％，纯度为98.9％)。实施例15尿嘧啶(0.9mol)、溶剂(冰醋酸(889ml)、醋酸酐(111ml))混合于反应瓶中(白色混悬液)，50℃搅拌反应，添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，0.45mol)，搅拌反应。1.5h后，白色混悬液变成豆腐渣状，此时TLC点板(取样少许，添加THF稀释，DCM/MeOH，4:1展开)，显示反应完全。后处理：将反应混合物添加EA稀释，抽滤，真空干燥，得到白色固体，即5-溴尿嘧啶(收率为99.0％，纯度为98.6％)。对比例1参照文献Synthesis,moleculardockingandADMEpredictionofsomepyridineandpyrimidinederivativesasanti-colorectalcancerdrugs.JournalofChemicalandPharmaceuticalResearch，2(5)，60-66，2010中所记载的内容进行如下操作：5-溴尿嘧啶(250g)、N,N-二甲基苯胺(300mL)混合于2L的反应瓶中，40℃下滴加SOCl2(600mL)，回流反应5h，不反应。对比例25-溴尿嘧啶(6.0g，31.4mmol)与PCl5(16.4g，78.5mmol)混合于反应瓶中，添加二氯甲烷(50mL)，将反应混合物加热至回流，不反应。对比例35-溴尿嘧啶(6.0g，31.4mmol)与PCl5(16.4g，78.5mmol)混合于反应瓶中，添加氯仿(50mL)，将反应混合物加热至回流，不反应。对比例2～7参照文献BrominationatC-5ofpyrimidineandC-8ofpurinenucleosideswith1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoinTetrahedronLetters,53(26),3333-3336；2012所记载的实验内容及数据，择取收率较高的5例反应，如下表所示。底物DBH(eq.)TMSOTf(eq.)溶剂/温度(℃)收率(％)1a0.550.55DCM/40981a0.550.55DMF/25981a0.550.55MeCN/25901a0.55—DMF/25951a0.55—MeCN/2586将上表中反应底物替换为尿嘧啶，进行如下所示重复实验对比例1～6：对比例2DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的CH2Cl2(15mL)的混悬液中。反应混合物在40℃下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物0.41g，即-5-溴尿嘧啶(24.1％)对比例3DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的DMF(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温(25℃)下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物0.77g，即-5-溴尿嘧啶(45.3％)。对比例4DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的乙腈(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温(25℃)下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物0.51g(30.0％)，即-5-溴尿嘧啶。对比例5DBH(1.4g,4.9mmol)、TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的CH2Cl2(15mL)的混悬液中。反应混合物在40℃下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物0.82g，即-5-溴尿嘧啶(48.2％)对比例6DBH(1.4g,4.9mmol)、TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的DMF(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温(25℃)下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物0.77g，即-5-溴尿嘧啶(45.3％)对比例7DBH(1.4g,4.9mmol)、TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的乙腈(15mL)的混悬液中。反应混合物在室温下搅拌6h，TLC检测原料反应完全，蒸干溶剂，添加乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤，55℃下真空干燥4h，得到白色固体产物1.10g，即-5-溴尿嘧啶(64.7％)对比例8～19参照实施例5的操作，改变溶剂、温度、反应时间，进行如下所示对比例7～18，结果如下表所示：当前第1页1 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