本发明涉及一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法。
背景技术：
非甾体抗炎药物(NSAIDs)广泛用于治疗炎症和病痛，例如在关节炎和头痛中。这样的药物是有效的，但它们的长期使用受到包括消化不良和腹部疼痛的胃肠副作用和在严重情况下的胃或十二指肠穿孔和/或出血的限制，通过结合传统NSAIDs的治疗效力与极大改进的胃肠安全情况，选择性COX-2抑制性药物的开发彻底改变了炎症和疼痛的治疗。环加氧酶(COX)的抑制作用据信至少是非甾体抗炎药物(NSAIDs)通过抑制前列腺素合成而发挥其特征性抗炎，退热和镇痛效应的主要机制。市场上注射形式的NSAIDs相对较少。胃肠外应用的非选择性NSAIDs如酮咯酸氨丁三醇盐是有效的镇痛药，但与所述非选择性NSAIDs的典型副作用有关。这些副作用包括上胃肠道溃疡和出血，在老年患者中尤其如此：肾功能减退，这可能导致液体潴留和高血压加重：以及抑制血小板功能，这可能使患者倾向于出血增多，例如在手术期间。所述副作用已严重限制非选择性NSAIDs胃肠外制剂的应用。因此，加入能够提供选择性COX-2抑制药物的胃肠外给药制剂，这将是本领域内的又一显著进步。
帕瑞昔布钠，英文名称：Parecoxib Sodium，化学结构式如式II所示，帕瑞昔布钠中间体I是合成帕瑞昔布钠的关键中间体。
根据美国法玛西亚普强公司的原研专利CN97193747.8报道，帕瑞昔布钠中间体I的合成工艺主要是通过下述路线完成。
该路线是将帕瑞昔布钠中间体伐地考昔III和催化量的DMAP加入至干燥的四氢呋喃溶剂中，搅拌后加入过量的丙酸酐和三乙胺。室温反应18小时后浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干后得到帕瑞昔布钠中间体I。该合成方法不仅原料成本较高，且后处理操作较为繁琐，并不适合车间规模化生产。帕瑞昔布钠中间体伐地考昔(III)为市售商品。
专利CN03806088.4中报道了另一种合成帕瑞昔布钠的方法，该路线是将帕瑞昔布钠中间体伐地考昔III加入至过量的丙酸酐后，滴加入催化量的浓硫酸，加热至80℃后反应直至结束，降温至室温后析晶过滤，得到帕瑞昔布钠中间体I。该方法制得的帕瑞昔布钠中间体I的纯度较低，需经过多次重结晶精制后才能得到纯度较高的产物，后处理操作较为繁琐，收率较低，并不适合车间规模化生产。
帕瑞昔布钠II原研厂家的参比制剂中，其中的帕瑞昔布钠中间体伐地考昔III含量为0.01％，所以合成的帕瑞昔布钠II必须优于原研厂家的产品质量，将帕瑞昔布钠中间体伐地考昔III含量降低到0.01％以下。经研究发现，当帕瑞昔布钠中间体I中的帕瑞昔布钠中间体伐地考昔III含量小于0.02％以后，帕瑞昔布钠II中的杂质III含量才能小于0.01％。所以要控制帕瑞昔布钠中间体I中的杂质III含量小于0.02％。目前已报导的各条帕瑞昔布钠中间体I合成工艺，只能将杂质III含量降低到0.2％，远劣于原研厂家的水平。因此，需要寻找一种有效的合成方法，降低特定杂质III的含量、并且提高收率和避免使用柱层析等特殊条件，有利于工厂放大生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中帕瑞昔布钠中间体的制备方法杂质含量高、反应收率低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法。本发明的制备方法反应及后处理操作简单、收率高、成本低、制得的产品纯度高、适合于工业化生产。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠中间体I的制备方法，其包括以下步骤：催化剂存在的条件下，将伐地考昔III与丙酸酐进行缩合反应得到帕瑞昔布钠中间体I即可；所述的催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和氨基磺酸中的一种或多种；
所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法中，所述的丙酸酐与所述的伐地考昔III的摩尔比值优选3～15，进一步优选6～12，例如9。
在所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法中，所述的催化剂与所述的伐地考昔III的摩尔比值优选0.01～1，进一步优选0.1～0.3，例如0.1。
在所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0～120℃，进一步优选40℃～80℃，例如50℃～60℃。
在所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以伐地考昔III基本消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如3小时或4小时。
所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法中，丙酸酐可以既做反应试剂也作反应溶剂。
所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法优选采用以下步骤：将伐地考昔III溶解于丙酸酐中，再加入催化剂进行缩合反应得到帕瑞昔布钠中间体I即可。
所述的帕瑞昔布钠中间体I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温至0～10℃，搅拌、过滤、洗涤、干燥后得到帕瑞昔布钠中间体I。所述的搅拌、过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的搅拌的时间优选1小时～3小时。所述的洗涤优选采用醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选50℃～60℃；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选8小时～12小时。
本发明的制备方法制得的帕瑞昔布钠中间体I的HPLC纯度大于99.80％，最大单杂＜0.1％，原料伐地考昔III＜0.02％。
本发明还提供了帕瑞昔布钠II的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得帕瑞昔布钠中间体I之后，再在有机溶剂中，将所述的帕瑞昔布钠中间体I与氢氧化钠进行成盐反应，得到帕瑞昔布钠II即可；
所述的帕瑞昔布钠II的制备方法可以为本领域中该类成盐反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的帕瑞昔布钠II的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选乙醇。
在所述的帕瑞昔布钠II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的帕瑞昔布钠中间体I的质量比值优选1～100，进一步优选2～20，例如6。
在所述的帕瑞昔布钠II的制备方法中，所述的氢氧化钠可以以固体或溶液的形式使用；当所述的氢氧化钠以溶液的形式使用时，所述的氢氧化钠的溶液优选氢氧化钠的醇溶液；所述的氢氧化钠的醇溶液优选氢氧化钠的乙醇溶液。
在所述的帕瑞昔布钠II的制备方法中，所述的氢氧化钠与所述的帕瑞昔布钠中间体I的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1。
在所述的帕瑞昔布钠II的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选50℃～100℃，进一步优选60℃～90℃，例如70℃～80℃。
所述的帕瑞昔布钠II的制备方法优选采用以下步骤：将氢氧化钠的醇溶液加入到所述的帕瑞昔布钠中间体I与有机溶剂形成的混合物中，进行成盐反应得到帕瑞昔布钠II即可。
所述的帕瑞昔布钠II的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温至30℃～60℃(优选45℃～55℃)，搅拌1小时～3小时(例如1小时)；冷却至-5～5℃，继续搅拌1小时～3小时(例如1小时)，固液分离，洗涤、干燥得到帕瑞昔布钠II的粗品。所述的固液分离优选采用离心或过滤的方法。所述的洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的洗涤采用的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选乙醇。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选真空干燥。所述的干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。所述的干燥的温度优选40℃～50℃。所述的干燥的时间优选6小时～10小时。
帕瑞昔布钠II的粗品优选经过重结晶得到纯化后的帕瑞昔布钠II。所述的重结晶采用的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选乙醇。
本发明的制备方法制得的帕瑞昔布钠II的HPLC纯度大于99.80％，单杂＜0.05％，原料伐地考昔III＜0.01％，达到原料药标准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应及后处理操作简单、收率高、成本低、制得的中间体产品纯度高(可以达到99.80％以上，特定杂质伐地考昔含量达到0.02％以下，能达到原研厂家标准)、适合于工业化生产。用本发明制备的帕瑞昔布钠中间体I制备得到的帕瑞昔布钠的纯度可以达到99.80％以上，特定杂质伐地考昔含量达到0.01％以下，达到原料药标准并且优于原研厂家的标准。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法
取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，搅拌溶解。加入氨基磺酸(0.15g)，升温至50～60℃，反应3小时左右。TLC监控反应完全，降温至0℃左右，保温搅拌1小时左右。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱内，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小时，得4.77g帕瑞昔布钠中间体I，收率81％。HPLC纯度99.91％，最大单杂0.06％，原料伐地考昔III＜0.02％。
实施例2：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法
取原料伐地考昔III(10.0kg)加入至丙酸酐(37.2kg)中，搅拌溶解。加入氨基磺酸(0.31kg)，升温至50～60℃，反应4小时左右。TLC监控反应完全，降温至0℃左右，保温搅拌1小时左右。离心，滤饼用甲基叔丁基醚(20L)淋洗后置于真空烘箱内，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃干燥8～12小时，得帕瑞昔布钠中间体(I)9.31kg，收率79.2％。HPLC纯度99.92％，最大单杂0.05％，原料伐地考昔III＜0.02％。
实施例3：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法
取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，搅拌溶解。加入甲磺酸(0.15g)，升温至50～60℃，反应3小时左右。TLC监控反应完全，降温至0℃左右，保温搅拌1小时左右。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱内，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小时，得4.80g帕瑞昔布钠中间体I，收率81.5％。HPLC纯度99.90％，最大单杂0.07％，原料伐地考昔III＜0.02％。
实施例4：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法
取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，搅拌溶解。加入苯磺酸(0.25g)，升温至50～60℃，反应3小时左右。TLC监控反应完全，降温至0℃左右，保温搅拌1小时左右。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱内，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小时，得4.90g帕瑞昔布钠中间体I，收率83.2％。HPLC纯度99.93％，最大单杂0.05％，原料伐地考昔III＜0.02％。
实施例5：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法
取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，搅拌溶解。加入对甲苯磺酸(0.27g)，升温至50～60℃，反应3小时左右。TLC监控反应完全，降温至0℃左右，保温搅拌1小时左右。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱内，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小时，得4.85g帕瑞昔布钠中间体I，收率82.4％。HPLC纯度99.92％，最大单杂0.05％，原料伐地考昔III＜0.02％。
实施例6：帕瑞昔布钠II的制备方法
将帕瑞昔布钠中间体I(7.8Kg)向50L反应釜中加入乙醇(47Kg)，开启搅拌，加入氢氧化钠乙醇溶液(含氢氧化钠0.85Kg)，升温至70～80℃，搅拌1小时溶清。降温至45～55℃，搅拌1小时。冷却至-5～5℃，继续搅拌1小时，离心，用5℃以下的乙醇(20Kg)分两次洗涤，抽干，真空烘干(40～50℃，-0.08～-0.1MPa)6～10小时，得到帕瑞昔布钠粗品7.68Kg，帕瑞昔布钠粗品投入乙醇(60Kg)，升温至70～80℃，降温至-5～5℃，离心，用5℃以下的乙醇(15Kg)洗涤，抽干，真空烘干(40～50℃，-0.08～-0.1MPa)6～10小时，得到帕瑞昔布钠II 7.02Kg，收率84.7％，HPLC纯度99.97％，最大单杂0.03％，原料伐地考昔III＜0.01％。
对比实施例1：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法(按照专利CN97193747.8报道的方法)
取原料伐地考昔III(0.5g)加入至丙酸酐(4.86g)中，搅拌溶解。加入4-二甲氨基吡啶(0.083g)和三乙胺(0.17g)，混合物在室温搅拌18小时。加入乙酸乙酯25mL溶解，用1N盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.5g帕瑞昔布钠中间体I，收率90％。HPLC纯度97.5％，最大单杂为伐地考昔III为1.7％。用乙酸乙酯和己烷重结晶多次重结晶后，得到0.3g帕瑞昔布钠中间体I，收率54％，HPLC纯度98.7％，最大单杂为伐地考昔III为0.6％。
对比实施例2：帕瑞昔布钠中间体I的制备方法(按照专利CN03806088.4报道的方法)
取原料伐地考昔III(2.1g)加入至丙酸酐(8.6g)，升温至50～60℃，加入浓硫酸(0.5mL)。升温至80～90℃搅拌1小时，TLC监控反应完全，降温至0℃左右，保温搅拌1小时左右。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱内，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小时，得1.78g帕瑞昔布钠中间体I，收率72％。HPLC纯度94.6％，最大单杂2.3％，伐地考昔III为0.05％。