制造6,10,14‑三甲基十五烷‑2‑酮的方法与流程

本发明涉及制造6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(“c18-酮”)的方法，所述方法包括在催化剂存在下用氢气使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氢化的步骤，其中相对于碳-氧双键，所述催化剂能够优先氢化碳-碳双键。优选地，催化剂包含选自由钯、铂、铑、铱和镍及其混合物组成的组的金属。更优选地，催化剂包含选自由钯、铂及其混合物组成的组的金属。甚至更优选地，催化剂是选自由钯、铂及其混合物组成的组的金属。最优选地，催化剂是钯。

在本发明的上下文中，“(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物”指的是(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物，其中与在所有异构体混合物中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的量相比，(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的量更高，其中“所有异构体混合物”是(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物。因此，“(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物”是指(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物，其中基于混合物的总量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量小于50mol-％、优选地小于43mol-％、更优选地小于20mol-％、最优选地小于10mol-％。

令人惊奇的是，本发明的发明人发现，当使用(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物且其中基于混合物的总量(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量小于50mol-％来制备c18-酮时，氢化反应比使用(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物且其中基于混合物的总量(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量≥50mol-％的情形快得多。因此，有利的是(尤其对于生产上百吨的工业方法来说)，使用(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物作为获得c18-酮的起始材料且其中基于混合物的总量(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量小于50mol-％，因为节省时间对总生产成本具有巨大的影响。

附图说明

图1示意性地表示法尼基丙酮/异法尼基丙酮到c18-酮的转化。

图2示意性地表示β-法尼烯到法尼基丙酮/异法尼基丙酮的转化。

制造(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物

可以通过(e)-橙花叔醇的c3延伸，来获得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮仅以痕量存在，即每种化合物小于5mol-％、优选地每种化合物小于1mol-％、更优选地每种化合物小于0.5mol-％。一个实例是，在催化剂存在下(e)-橙花叔醇与异丙烯基甲基醚反应或者与异丙烯基乙基醚反应得到(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物。可以使用酸或铵盐作为催化剂。

在wo2009/019132中进一步描述了其中催化剂是酸的方法，优选地其中催化剂选自由磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氯乙酸、草酸及其混合物组成的组，wo2009/019132的内容通过引用并入本文。

在wo2010/046199中进一步描述了其中催化剂是铵盐的方法，优选地其中催化剂选自由溴化铵、氯化铵或磷酸二铵组成的组，wo2010/046199的内容通过引用并入本文。

或者，还可以根据jp-a2002-121165中所描述的方法进行(e)-橙花叔醇的c3延伸。

此外，还可以用本领域技术人员已知的方法采用如下试剂中的一种来进行(e)-橙花叔醇的c3延伸。

在gb788,301中描述了其中使用双烯酮的方法的实例。在例如cn102115437中描述了其中使用乙酰乙酸酯的方法(所谓的“carroll反应”)的实例。

替代性起始材料是β-法尼烯，其可以通过任何合适的化学转化进行c3-延伸以获得异法尼基丙酮(＝(9e)-10，14-二甲基-6-亚甲基十五烷-9，13-二烯-2-酮)、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物(参见图2)；优选地，化学转化在催化剂的存在下使用乙酰乙酸烷基酯，如例如wo2015/165959、cn-a105859534、cn-a104478679、ep1008582、wo2000/014046、ep983988、ep909750和ep842917中所公开的；更优选地，化学转化在过渡金属催化剂的存在下使用乙酰乙酸甲酯。

在本发明方法的反应条件下，异法尼基丙酮、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物也可被成功氢化。

制造(e)-橙花叔醇

用作起始材料的(e)-橙花叔醇可以来自天然来源或任何其它来源，或通过发酵获得，或者可以合成方法合成得到，并且如果需要的话，通过本领域技术人员已知的任何方法来与(z)-橙花叔醇分离。

另一种获得(e)-橙花叔醇的方法是从(e)-香叶基丙酮开始，(e)-香叶基丙酮本身可以从天然来源或任何其它来源提取得到，或通过发酵获得，或者可以合成方法合成得到，并且如果需要的话，通过本领域技术人员已知的任何方法来与(z)-香叶基丙酮分离。

然后根据本领域技术人员已知的任何方法对(e)-香叶基丙酮进行乙炔化，然后在lindlar催化剂存在下氢化。乙炔化(ethyinylation)可以用乙炔、氨和碱(例如氢氧化钾)进行，或者用乙炔基格氏试剂进行。或者，可以根据本领域技术人员已知的方法使用(e)-香叶基丙酮与乙烯基格氏试剂反应。

获得的(e)-橙花叔醇的另外一种方法是通过(2e，6e)-法尼醇、(2z，6e)-法尼醇或其混合物的重排，例如由s.matsubara，t.okazoe，k.oshima，k.takai，h.nozaki在bull.chem.soc.jpn.1985，58，844-849所描述和由j.jacob，j.h.espenson，j.h.jensen，m.s.gordon在organometallics1998，17，1835-1840所描述。

(2e，6e)-法尼醇本身可以从天然来源提取得到，或通过发酵获得，或者可以合成方法合成得到，并且如果需要的话，通过本领域技术人员已知的任何方法来与(2z，6e)-法尼醇、(2e，6z)-法尼醇和(2z，6z)-法尼醇分离。

(2z，6e)-法尼醇本身可以合成方法合成得到，并且如果需要的话，通过本领域技术人员已知的任何方法来与(2e，6e)-法尼醇、(2e，6z)-法尼醇和(2z，6z)-法尼醇分离。

(2e，6e)-法尼醇和(2z，6e)-法尼醇的混合物本身可以合成方法合成得到，并且如果需要的话，通过本领域技术人员已知的任何方法来与(2e，6z)-法尼醇和(2z，6z)-法尼醇分离。

制造异植醇、α-生育酚及其乙酸酯的方法

由于(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物是异植醇的一种重要的起始材料，因而也是α-生育酚及其乙酸酯的一种重要的起始材料，因此本发明还分别涉及制造异植醇的方法和制造α-生育酚及其乙酸酯的方法，所述方法包括根据本发明的方法。

因此，本发明的另一个目标是制造异植醇的方法，所述包括如下步骤：

a)在催化剂存在下使(e)-橙花叔醇进行c3延长，优选地使用异丙烯基甲基醚或使用异丙烯基乙基醚，以获得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化剂存在下用氢气使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氢化，以获得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相对于碳-氧双键，催化剂能够优先氢化碳-碳双键；*

c1)使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙炔化，以获得3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；

d1)使3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇氢化得到异植醇。

或者，可以根据包括如下步骤的方法来生产异植醇，该方法也是本发明的一个目标：

a)在催化剂存在下使(e)-橙花叔醇进行c3延长，优选地使用异丙烯基甲基醚或使用异丙烯基乙基醚，以获得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化剂存在下用氢气使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氢化，以获得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相对于碳-氧双键，催化剂能够优先氢化碳-碳双键；*

c2)通过添加乙烯基格氏试剂使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙烯化以得到异植醇。

本发明的另一个目标是分别制造α-生育酚及其乙酸酯的方法，所述方法包括如下步骤：

a)在催化剂存在下使(e)-橙花叔醇进行c3延长，优选地使用异丙烯基甲基醚或使用异丙烯基乙基醚，以获得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化剂存在下用氢气使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氢化，以获得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相对于碳-氧双键，催化剂能够优先氢化碳-碳双键；*

c1)使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙炔化，以获得3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；

d1)使3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇氢化以得到异植醇；

e)使异植醇与2，3，5-三甲基氢醌或其乙酸酯偶联，以获得α-生育酚或其乙酸酯。

或者，可以根据包括如下步骤的方法来生产α-生育酚或其乙酸酯，该方法也是本发明的一个目标：

a)在催化剂存在下使(e)-橙花叔醇进行c3延长，优选地使用异丙烯基甲基醚或使用异丙烯基乙基醚，以获得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化剂存在下用氢气使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氢化，以获得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相对于碳-氧双键，催化剂能够优先氢化碳-碳双键；*

c2)通过添加乙烯基格氏试剂使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙烯化以得到异植醇；

e)使异植醇与2，3，5-三甲基氢醌或其乙酸酯缩合，以获得α-生育酚或其乙酸酯。

步骤c1)、d1)、c2)和e)可以根据本领域技术人员已知的方法进行。例如，乙炔化可以用乙炔、氨和氢氧化钾进行，或者用乙炔基格氏试剂进行。然后用lindlar催化剂进行如下的cc三键氢化成c＝c双键。

*此处，还可以如下进行步骤a)和b)：

a1)通过任何合适的化学转化使法尼烯进行c3-延伸以获得异法尼基丙酮、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；优选地，化学转化在催化剂的存在下使用乙酰乙酸烷基酯；更优选地，化学转化在过渡金属催化剂的存在下使用乙酰乙酸甲酯；

b1)在催化剂的存在下，利用氢气氢化异法尼基丙酮、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，以获得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相对于碳-氧双键，所述催化剂能够优先氢化碳碳双键。

详细说明

需要进一步优化异植醇的合成，异植醇是α-生育酚及其乙酸酯的重要起始材料。6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(在下文中称为“c18-酮”)是异植醇的起始材料。因此，c18-酮合成的改善也导致异植醇合成的改善。

本发明满足了该需要，本发明涉及制造6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(在下文中称为“c18-酮”)的方法，所述方法包括以下步骤：在催化剂的存在下，用氢气使(5e，9e)-法尼基丙酮与(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氢化，其中相对于碳-氧双键，所述催化剂能够优先氢化碳碳双键。该方法对应于制造异植醇以及α-生育酚或其乙酸酯的方法中的步骤b)。

起始材料

优选地，使用(5e，9e)-法尼基丙酮与(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中基于所述混合物的总量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量低于43摩尔％、优选地低于20摩尔％、更优选地低于10摩尔％。因此，下述混合物也可以成功地使用，该混合物中，基于混合物的总量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的量为至多43摩尔％、优选地至多20摩尔％、更优选地至多10摩尔％。更优选地，使用(5e，9e)-法尼基丙酮与(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮仅以痕量存在，即各自的量为低于0.5摩尔％、优选地各自的量为低于0.1摩尔％。最优选地，使用(5e，9e)-法尼基丙酮与(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮均不存在。

催化剂

优选地，催化剂包括选自由钯、铂、铑、铱和镍及其混合物组成的组的金属。更优选地，催化剂包括选自由钯、铂及其混合物组成的组的金属。甚至更优选地，催化剂是选自由钯、铂及其混合物组成的组的金属。最优选地，催化剂是钯。

在上述催化剂中，包含支持体/载体的那些催化剂是甚至更优选的，所述支持体/载体选自由碳、石墨、无机氧化物、无机碳酸盐、无机硫酸盐及其混合物组成的组，其中活性成分(即，金属)沉积在所述支持体/载体上。优选的支持体/载体材料是碳、二氧化硅、氧化铝和碳酸钙及其混合物。这种混合物的实例有二氧化硅-氧化铝-混合物。

最优选的催化剂是在氧化铝上的钯。

如果使用在支持体/载体材料上的活性成分(即，金属)，则基于活性成分(即，金属)和支持体的总重量，活性成分(即，金属)的含量优选地在0.5-20重量％的范围内、更优选地在2-5重量％的范围内、最优选地在约5重量％的范围内。

基于起始材料：(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物的重量，催化剂的活性成分(优选地是选自由钯、铂、铑、铱和镍及其混合物组成的组的金属)的量优选地在0.0001-1重量％的范围内、更优选地在0.001-0.5重量％的范围内、最优选地在0.01-0.1重量％的范围内，其中基于混合物的总量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量低于50摩尔％。

反应条件

氢化反应优选地在10-150℃范围内的温度下、更优选地在20-100℃范围内的温度下、最优选地在50-90℃范围内的温度下进行。

氢化反应优选地在1-25bar氢绝对值范围内的氢压下、更优选地在2-10bar氢绝对值范围内的氢压下、甚至更优选地在2-6bar氢绝对值范围内的氢压下、进一步更优选地在2.5-4bar氢绝对值范围内的氢压下、最优选地在约3bar氢绝对值的氢压下进行。

溶剂

氢化反应可在不存在溶剂或存在有机溶剂的情况下进行。优选地，该反应在有机溶剂中进行。

有机溶剂优选地选自烃、卤代烃、醇、醚、酯、酰胺、腈和酮及其混合物。更优选的是c4-c10脂族烃，c6-c10芳族烃，被一个或多个c1-c4直链烷基或c3-c4支链烷基或卤素取代的c6-c10芳族烃、c1-c4直链醇或c3-c4支链醇，非环状和环状的c4-c10醚、c3-c10酯、c3-c10酮及其混合物。

特别优选的有机溶剂选自由己烷、庚烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮及其混合物组成的组。最优选的是庚烷。

基于起始材料：(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物的体积，溶剂的量优选地在0-100体积(0＝无溶剂)的范围内、更优选地在0.1-10体积的范围内、最优选地在1-5体积的范围内，其中基于混合物的总量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量低于50摩尔％。

现在以下述非限制性实施例中进一步阐释本发明。

实施例

氢化反应的标准流程

将底物法尼基丙酮(20g)与庚烷(20g)的混合物加入125ml钢制高压釜中。加入催化剂并封闭反应器。将混合物用氮气净化3次(增压至5bar，然后释放)并用氢气净化3次(增压至5bar，然后释放)。将反应器加热至期望的温度，然后用氢气增压至期望的压力。以1000rpm开始搅拌并记录吸氢量。18小时总实验时间之后，将反应混合物冷却至室温，然后释放压力并取样用于定量gc分析。

氢化结果

“所有异构体”表示(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物，其中通过气象色谱以面积％测定的比值如下：31面积％的(5e，9e)-法尼基丙酮、12面积％的(5z，9e)-法尼基丙酮、以及55面积％的(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮

“(5e，9e)-/(5z，9e)-法尼基丙酮”表示摩尔比为65％-57％至35％-43％、优选地摩尔比为65％-35％的(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮混合物。

使用以下催化剂：

-5％pd/al2o3蛋壳催化剂，其bet表面积为93m²/g且孔体积为0.3ml/g，例如可从evonik以商品名“5％pd/al2o3e213r/d”商购；

-5％pd/caco3蛋壳催化剂，其bet表面积为8m²/g且堆积密度为0.37kg/l，且其中50％颗粒的尺寸≤5μm，例如可从evonik以商品名“5％pd/caco3e407r/d”商购；

-5％碳负载钯催化剂，例如可从evonik以商品名“5％pd/ce101o/d”商购；

-5％二氧化硅负载钯催化剂，其可从johnsonmatthey商购。

表1：使用的催化剂＝evonike101o/d(5％碳负载钯催化剂)

表2：使用的催化剂＝evonike213r/d(5％氧化铝负载钯催化剂)

表3：使用的催化剂＝可从johnsonmatthey商购的5％二氧化硅负载钯催化剂

表4：使用的催化剂＝evonike407r/d(5％碳酸钙负载钯催化剂)

在实施例9和实施例10二者中，利用900分钟未实现完全氢化。因此，在该时间段之后取样并进行分析。结果显示了期望的c18-酮和部分氢化的中间体的混合物，其中没有起始材料剩余。