用于合成和使用造影剂的组合物、方法和系统与流程

本申请为申请日2011年5月11日，申请号201180031819.9，名称为“用于合成和使用造影剂的组合物、方法和系统”的发明专利申请的分案申请。相关申请案本申请案依据35u.s.c.§119(e)要求2010年5月11日申请的名称为“用于对心脏衰竭造影的组合物、方法和系统(compositions,methods,andsystemsforimagingheartfailure)”的美国临时申请案u.s.s.n.61/333,618；2010年10月21日申请的名称为“用于对心脏衰竭造影的组合物、方法和系统(compositions,methods,andsystemsforimagingheartfailure)”的美国临时申请案u.s.s.n.61/405,524；和2010年10月21日申请的名称为“用于造影的合成方法、盐和组合物(syntheticmethods,salts,andcompositionsforimaging)”的美国临时申请案u.s.s.n.61/405,571的优先权，所述临时申请案各自以引用的方式并入本文中。本发明涉及用于合成造影剂和其前驱体的系统、组合物、方法和装置。
背景技术：
：：心脏衰竭(hf)定义为心脏不能向外周器官供应足够血流。其特征可在于肾上腺素能亢进状态(hyperadrenergicstate)，从而出现去甲肾上腺素(ne)全身性含量提高和儿茶酚胺局部溢流提高。患上所述病状的人每年日益增多且为包括心肌梗塞、压力/体积超负荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌症、瓣膜衰竭和其它异常在内的许多心脏疾病和病状的常见终末阶段。所产生的心肌损害与神经激素和细胞因子活化联合刺激腔室重塑，其为hf形成的初始阶段。重塑过程导致总体心肌效率降低且最终进展为临床hf。迄今为止，所述病状无法治愈，因此早期诊断为其管理和长期预后的关键因素。鉴别处于早期hf的个体的造影剂因此将实现对于患上所述病状的患者的治疗应用和其生活方式改善。因此，需要改良的方法、系统和装置用于合成和投与造影剂(例如用于对心脏造影)。另外，尽管存在制备基于pet的造影剂的众多合成方法，但其一般需要多个合成(例如用造影部分标记化合物)和/或纯化步骤，具有低化学保真度，和/或具有低化学效率。因此需要改良的合成方法和组合物来制备这些化合物。技术实现要素：本发明在广义上提供合成造影剂和其前驱体的方法、作为造影剂前驱体或造影剂的化合物(包括盐形式)，和其使用方法。在一个方面中，本发明提供组合物。在一些实施例中，组合物包含一种化合物，其包含式(ii)：或其盐、游离碱或组合，其中r1为烷基、卤烷基、炔基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂环基或杂芳基烷基，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、卤烷基、芳基或杂芳基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；且n为在1到4之间且包括1和4的整数。在一些实施例中，式(ii)化合物包含式(iv)结构：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，式(iv)化合物包含式(iii)：其中为相反阴离子。在一些实施例中，为卤离子、磷酸根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)或苯甲酸根。在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：在一些实施例中，对于任何上述组合物，至少一个r2不为氢。在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，r3为br。在一些实施例中，r1为c1-c6烷基、卤烷基或芳基。在一些实施例中，r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施例中，r1为卤烷基。在一些实施例中，r1为cf3。在一些实施例中，r1为任选地经取代的苯基(ph)。在一些实施例中，r1为4-ch3ph、2,4,6-(ch3)3c6h2或c6h4x，其中x为卤基。在一些实施例中，m为在1到10之间且包括1和10；或在1到8之间且包括1和8；或在1到6之间且包括1和6的整数。在一些实施例中，r4、r5和r6为氢；且r3为卤基(例如br)。在一些实施例中，组合物包含式(ii)化合物的盐。在一些实施例中，盐为医药学上可接受的盐。在一些实施例中，至少一个r2为叔丁氧羰基。在一个方面中，本发明提供一种包含下式的化合物：或其盐，其中m为在2到12之间且包括2和12的整数。在某些实施例中，m为在3到12之间且包括3和12的整数。在一个实施例中，m为3。在一个实施例中，本发明提供一种具有以下结构的化合物：在一个方面中，本发明提供一种包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合，其中m为在2到12之间且包括2和12的整数。在某些实施例中，m为在3到12之间且包括3和12的整数。在一个实施例中，m为3。在一个实施例中，本发明提供一种具有以下结构的化合物：或其游离碱、盐或组合。在一个方面中，本发明提供一种包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合；其中各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；且m为在2到12之间且包括2和12的整数。在某些实施例中，m为在3到12之间且包括3和12的整数。在一个实施例中，m为3。在某些实施例中，本发明提供一种包含下式的化合物：在某些实施例中，本发明提供一种具有以下结构的化合物：其中r2可相同或不同且为氢或氮保护基。在一个实施例中，本发明提供一种具有以下结构的化合物：在一个实施例中，本发明提供一种具有以下结构的化合物：在一个方面中，本发明提供一种方法，其包含用还原剂使包含下式的化合物：或其盐，其中m为在3到12之间且包括3和12的整数，在适于形成包含以下的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下还原。在一个实施例中，m为3。在一个实施例中，还原剂为bh3。在一个方面中，本发明提供一种方法，其包含使包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合，其中m为在2到12之间且包括2和12的整数；在适于形成包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下反应，其中各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；且m为在2到12之间且包括2和12的整数。在某些实施例中，m为在3到12之间且包括3和12的整数。在一个实施例中，m为3。在一个实施例中，反应步骤包含使包含下式者：与下式化合物反应：在一个实施例中，包含式：的化合物具有式：在一个实施例中，包含下式的化合物：具有下式：在其它方面中，本发明提供包含一种或一种以上任何前述化合物(包括其游离碱、其盐和其组合)的组合物。在另一个方面中，本发明提供形成化合物的方法。在第一个实施例中，方法包含使包含式(ii)的化合物：或其盐、游离碱或组合，在适于形成包含式(iv)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下反应，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、杂环基或卤烷基，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基，其限制条件为至少一个r2不为氢；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；且n为在1到4之间且包括1和4的整数。在另一个实施例中，方法包含使包含式(ii)的化合物：或其盐、游离碱或组合，在适于形成包含式(i)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下反应，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基烷基、烯基、炔基或卤烷基，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；且n为在1到4之间且包括1和4的整数。在一些实施例中，所述方法进一步包含使包含式(i)的化合物：或其盐、游离碱或组合，其限制条件为至少一个r2不为h，在适于形成包含式(v)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下反应。在又一个实施例中，方法包含使包含式(iv)的化合物：或其盐、游离碱或组合，在适于形成包含式(v)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下反应，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基或卤烷基，各自任选地经取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；且n为在1到4之间且包括1和4的整数。在一些实施例中，式(ii)化合物包含式(iv)：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，式(iv)化合物包含式(iii)：其中为相反阴离子。在一些实施例中，为卤离子、磷酸根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)或苯甲酸根。在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，至少一个r2不为氢，任选地，其中至少一个r2为叔丁氧羰基。在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：或其盐、游离碱或组合。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为在3到12之间且包括3和12的整数。在一些实施例中，r3为卤基；且r4-r6为氢。在一些实施例中，r3为br。在一些实施例中，r1为c1-c6烷基、卤烷基或芳基。在一些实施例中，r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施例中，r1为卤烷基。在一些实施例中，r1为cf3。在一些实施例中，r1为任选地经取代的苯基(ph)。在一些实施例中，r1为4-ch3c6h4、2,4,6-(ch3)3c6h2或c6h4x，其中x为卤基。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为在1到10之间且包括1和10，或在1到8之间且包括1和8，或在1到6之间且包括1和6的整数。在一些实施例中，f富集18f同位素。在一个实施例中，式(ii)化合物包含下式：在一个方面中，式(ii)化合物包含下式：在一个方面中，式(ii)化合物包含下式：在一个方面中，式(ii)化合物包含下式：在一些实施例中，式(ii)化合物包含下式：在一些实施例中，包含式(i)、式(ii)和/或式(iv)的化合物是以含于溶剂中的溶液形式提供。在一些实施例中，适于脱除保护基的条件包含将式(i)和/或式(ii)化合物暴露于酸或酸性环境。在一些实施例中，酸为盐酸、甲酸、硫酸、苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、磷酸或甲烷磺酸。酸性环境可为例如等于或小于4、等于或小于3、等于或小于2，或等于或小于1的ph值。在一些实施例中，适合条件包含在室温或高于室温下反应。在一些实施例中，适于脱除保护基和/或氟化的条件可包含在约100℃到约150℃范围内的温度，包括约100℃的温度。在一些实施例中，适合条件包含在约50℃，或约60℃，或约70℃，或约80℃，或约90℃，或约100℃，或约110℃，或约120℃，或约150℃，或约170℃，或约200℃，或约225℃，或约250℃的温度下反应约5分钟或5分钟以下，或约10分钟或10分钟以下，或约20分钟或20分钟以下，或约30分钟或30分钟以下的时间。在一些实施例中，适合条件包含等于或小于约13，或等于或小于约12，或等于或小于约11的溶液ph值。在一些实施例中，适合条件包含约8到约9之间，或约8到约10之间，或约7到约8之间的溶液ph值。在一些实施例中，适于氟化的条件包含8-13、约9-13、约10-13，或约10-12的范围内的ph值。在一些实施例中，溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙二醇、乙醚、己烷、戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或其混合物。在一些实施例中，包含式(v)的化合物是使用柱色谱法分离的。在一些实施例中，反应步骤包含将包含式(iv)的化合物暴露于氟化物源。在一些实施例中，氟化物源富集18f同位素。在一些实施例中，氟化物源为naf或kf。在一些实施例中，适合条件进一步包含在铵盐或碳酸氢盐存在下将包含式(ii)或式(iv)的化合物暴露于氟化物源。在一些实施例中，铵盐或碳酸氢盐与式(iv)化合物的摩尔比小于或等于约10:1，或小于或等于约9:1，或小于或等于约8:1，或小于或等于约7:1或小于或等于约6:1，或小于或等于约5:1，或小于或等于约4:1，或小于或等于约3:1，或小于或等于约2:1，或小于或等于约1:1。在一些实施例中，铵盐为碳酸氢铵盐、氢氧化铵盐、乙酸铵盐、乳酸铵盐、三氟乙酸铵盐、甲烷磺酸铵盐、对甲苯磺酸铵盐、硝酸铵盐、碘化铵盐或硫酸氢铵盐。在一些实施例中，碳酸氢盐为四烷基碳酸氢铵。在一些实施例中，铵盐或碳酸氢盐包含下式：r4nhco3，其中r4为烷基。在一些实施例中，反应是在穴状配体存在下进行的。在实施例中，方法包含使包含式(xi)的化合物：或其盐、游离碱或组合，在适于形成包含式(ii)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下反应，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、杂环基或卤烷基，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基，其限制条件为至少一个r2不为氢；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；且n为在1到4之间且包括1和4的整数。在又一个方面中，本发明提供造影剂和/或其前驱体的特定盐。在一个实施例中，盐包含式(vi)：其中为甲酸根。在另一个实施例中，盐包含式(vii)：其中为抗坏血酸根。在一些实施例中，盐为包含式(vi)或(vii)阳离子的柠檬酸盐或三氟乙酸盐。在一些实施例中，盐的氟富集18f同位素。在一些实施例中，提供包含如本文所述的盐和任选的医药学上可接受的赋形剂的医药学上可接受的组合物。在一些实施例中，提供包含如本文所述的盐或组合物和使用说明书的试剂盒。在另一方面中，提供造影方法。在一个实施例中，对个体造影的方法包含向个体投与一剂医药学上可接受的组合物，其包含如本文所述的造影剂，包括其盐，其中氟富集18f同位素，和任选的医药学上可接受的赋形剂；和采集个体的一部分的至少一个图像。在一些实施例中，造影剂的最大剂量为约15mci或15mci以下、14mci或14mci以下、13mci或13mci以下、12mci或12mci以下、11mci或11mci以下或10mci或10mci以下。在一个方面中，本发明提供如本文所述的盐用于对个体的一部分造影的用途。在一些实施例中，提供对个体造影的方法，其包含向个体投与一剂包含下式的化合物：或其游离碱、医药学上可接受的盐或组合，其中向个体投与的化合物的最大剂量为约15mci或15mci以下；和采集个体的一部分的至少一个图像。在一些实施例中，提供一种检测个体的一部分中的去甲肾上腺素转运体(net)的方法，所述方法包含向个体投与一剂包含下式的化合物：或其游离碱、医药学上可接受的盐或组合，其中向个体投与的化合物的最大剂量小于约14mci；和采集所述个体的所述部分的至少一个图像，其中所述图像检测个体中的net。在一些实施例中，向个体投与的化合物的最大剂量为约13mci或13mci以下、在约10mci到约13mci之间，或在约8mci到约10mci之间。在一些实施例中，采集步骤采用正电子发射断层摄影法。在一些实施例中，所造影的个体的部分为心血管系统的至少一部分、心脏，或为心脏的至少一部分。在一些实施例中，所述方法进一步包含测定个体心血管疾病或病状的存在或不存在。在一些实施例中，化合物是以溶液形式提供以便投与，所述溶液包含约1％到约10％之间的乙醇和约25mg/ml到约75mg/ml之间的抗坏血酸。在一些实施例中，所述方法进一步包含在第一剂后的某一个时间向个体投与第二剂化合物；和在投与第二剂化合物后采集所述个体的所述部分的至少一个图像。在一些实施例中，所述方法进一步包含将第一剂后所采集的至少一个图像与第二剂后所采集的至少一个图像比较；和测定在向个体投与第一剂与第二剂化合物时心脏交感神经支配之间的差异的存在或不存在。在一些实施例中，存在net表明存在病状。在一些实施例中，病状为肿瘤。在一些实施例中，检测包含测定所述个体的所述部分中的net含量、密度、定位和/或功能。在一些实施例中，所述方法进一步包含评估个体中的心脏交感神经支配。在一些实施例中，测定步骤包含测定所述个体的所述部分中的net含量、密度、定位或功能。在一些实施例中，使用来自动态图像的图像数据，从局部或全局net功能或分布变化来区分局部或全局血流变化。在一些实施例中，所述方法进一步包含使用另一种造影剂提供图像数据，和基于可从局部或全局net功能或分布变化来区分局部或全局血流的图像数据来测定血流。在一些实施例中，方法进一步包含评估个体中的心脏交感神经支配。在一些实施例中，化合物的至少一部分是以医药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施例中，盐为化合物的甲酸盐或抗坏血酸盐。在一些实施例中，盐为化合物的柠檬酸盐或三氟乙酸盐。附图说明图1展示使用造影剂前驱体和氟化物源进行亲核性[18f]-氟化反应以形成本发明的造影剂的实例。图2展示流程图，其展示合成本发明的造影剂的例示性方法。图3和4为具有相关柱子和试剂的例示性箱盒(cassette)的示意图，其是使用改进的ge示踪剂实验室(tracerlab)-mx化学模块来合成本发明的造影剂。图5为使用改进的伊克斯泊罗拉(explora)gn化学模块来合成本发明的造影剂的系统的示意图。图6展示本发明的造影剂前驱体的例示性合成。图7展示造影剂前驱体-1的硫酸盐和造影剂前驱体-1的三氟乙酸盐的重量百分比相对于时间的图。图8展示根据本文所述的方法合成的化合物的hplc色谱图。图9a展示说明随碳酸盐化学计量而变的产物分布变化的图。图9b展示在从造影剂前驱体-1合成造影剂-1期间可能形成的各种副产物。图9c展示说明随et4nhco3化学计量而变的造影剂-1产物分布变化的图。图10展示说明带有肿瘤的小鼠中造影剂-1的组织分布的图。当结合随附图式考虑时，本发明的其它方面、实施例和特征将通过以下具体实施方式而变得显而易知。附图是示意性的且不意味着按比例绘制。出于清晰的目的，如果说明对于使所属领域的技术人员了解本发明不是必需的，那么并不是每个组分都在每幅图中标出，也不是本发明的各实施例的每个组分都有展示。以引用的方式并入本文中的所有专利申请案和专利都以其全文引用的方式并入。在相冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。具体实施方式本发明大体涉及用于合成和/或使用造影剂和其前驱体的化合物、其组合物、包含这些化合物的系统、试剂、箱盒、方法、试剂盒和装置。在一些方面中，本发明大体涉及使用本文所述的方法合成的本发明的造影剂(也就是式(i)造影剂，包括式(v)造影剂，如造影剂-1)。本发明的造影剂可用以对个体的相关区域造影，所述相关区域包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管系统、心血管、脑和其它器官。在一些实施例中，本发明提供合成本发明的造影剂前驱体的方法，所述本发明的造影剂前驱体可与造影部分(或其来源)反应形成造影剂。宜利用在制备造影剂前驱体和/或造影剂时涉及高产率反应和相对较低数目的合成、纯化和/或调配事件的方法。因此，本文提供的合成造影剂前驱体和/或造影剂的许多方法以与先前所报导的相比较少的步骤、以较大的合成容易性和/或以较高的产率制得化合物。在某些实施例中，包含磺酸酯离去基的造影剂前驱体的氟化是用所述前驱体的完全脱除保护基形式进行的，从而不需要后续的脱除保护基步骤。因此，最后的合成步骤是氟化步骤，从而消除了后续步骤中经同位素标记的物质的损失。本发明的方法和组合物提供优于所属领域中已知的方法、化合物和组合物的各种优势。作为另一个实例，本文所提供的一些化合物为与相反阴离子缔合的盐，其中已意外地发现所述相反阴离子可改良化合物的溶解性、产率、稳定性和/或纯化容易性。举例来说，相反阴离子在一些情况下影响制造造影剂或其前驱体，或其组合物的众多方面，包括(1)造影剂前驱体和/或造影剂的溶解性、(2)造影剂前驱体和/或造影剂的纯度，和(3)造影前驱体和/或造影剂的稳定性。造影剂在一些方面中，提供对个体的相关区域造影的造影剂。在某些实施例中，造影剂是用18f标记且适用于pet造影。在一些实施例中，造影剂为包含式(i)的化合物：或其盐、游离碱或组合，其中：r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基或杂芳基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；和n为在1到4之间且包括1和4的整数。在某些实施例中，造影剂为包含式(v)的化合物：或其盐、游离碱或组合，其中r3、r4、r5、r6、m和n是如上所定义。在某些实施例中，式(i)化合物包含下式：其中至少一个r2为氮保护基。在某些实施例中，所述氮保护基为boc保护基。在某些实施例中，一个、两个或三个r2基团为氮保护基(例如boc保护基)，且其它r2基团为氢。在某些实施例中，所述化合物的氟富集18f同位素。富集18f同位素的包含式(i)的化合物的完全受保护、部分受保护和完全未受保护的形式可适用作造影剂。造影剂的一个非限制性实例(在本文中称作造影剂-1)包含下式：如本文所用，术语造影剂-1还可指上述化合物的盐和/或游离碱或其组合，如本文所述的甲酸盐(式(vi))、抗坏血酸盐(式(vii))、柠檬酸盐(式(ix))或三氟乙酸盐(式(x))。为了便利和简洁起见，根据造影剂-1来描述本发明的各个方面和实施例。然而，应了解，除非另有规定，否则本发明涵盖在这些各个方面和实施例中合成和使用除造影剂-1外的造影剂。这些造影剂可为如本文所述的式(i)化合物和/或式(v)化合物。如本文所用，术语“造影剂”是指包括造影部分的任何化合物。“造影部分”是指本身能够或在暴露于外部能量源(例如电磁辐射、超声和其类似物)时能够产生可检测信号的原子或原子团。核医学造影剂可包含放射性同位素作为造影部分。举例来说，核医学造影剂可包括11c、13n、18f、76br、123i、124i、125i、131i、99mtc、95tc、111in、62cu、64cu、67ga和68ga作为造影部分。在一些实施例中，造影部分为18f。包含18f的造影剂已用于对缺氧和癌症造影(未来药物(drugsofthefuture)2002,27,655-667)。造影剂允许检测、造影和/或监测病状、病理病症和/或疾病的存在和/或进展。造影剂通常可投与个体以提供关于个体(例如人类)的至少一部分的信息。在一些情况下，造影剂可用以突出个体的特定区域，使得器官、血管、组织和/或其它部分更可检测且更清晰地造影。通过提高所研究区域的可检测性和/或图像品质，可测定疾病和/或损伤的存在和程度。在一些实施例中，包含如放射性同位素的同位素的造影剂可称作“经同位素富集”。“经同位素富集”组合物是指所包含元素的一种或一种以上同位素的百分比大于天然存在的(此同位素)的百分比的组合物。举例来说，同位素富集氟化物物质的组合物可“同位素富集”氟-18(18f)。因此，关于多种化合物，当特定原子位置被指定为18f时，应了解，所述位置上18f的丰度(或频率)(复数)大于(包括实质上大于)18f的天然丰度(或频率)(其基本上为零)。在一些实施例中，被指定为18f的氟可具有以下的最小同位素富集因子：约0.001％(也就是约十万分之一的氟物质为18f)、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或95％以上。最小同位素富集因子在一些情况下可介于约0.001％到约1％的范围内。本文提供的化合物的同位素富集可使用所属领域的技术人员已知的常规分析法(包括质谱法和hplc)测定。在一些实施例中，本发明的方法和系统使用或包含式(i)或(v)化合物，包括(不限于)造影剂-1。在一些实施例中，本发明涉及造影方法，包括在个体中造影的方法，其包括通过注射、输液或任何其它已知方法向个体投与包括造影剂(例如包含式(i)或式(v)的造影剂，如造影剂-1)的组合物或调配物，和对个体的相关区域造影。相关区域可包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管系统、心血管、胰腺、肾上腺、唾液腺、胸腺或具有高交感神经支配或高造影剂吸收的其它器官。相关区域还可包括肿瘤。在某些实施例中，造影剂用作使用正电子发射断层摄影法(pet)或其它造影技术进行活体内心脏神经末端定位的放射性示踪剂。相关事件可经造影并检测，和/或其它信息可使用本发明的方法和/或系统来测定。本发明的造影剂，包括造影剂-1，可充当靶向或结合net的去甲肾上腺素转运体配体。在一些实施例中，所述方法包含检测个体中的met，包括测定net含量，其中测定可包含测定个体中的net含量、密度、功能和/或定位。在某些实施例中，不希望受特定理论约束，造影剂结合到去甲肾上腺素转运体(net)，从而允许对心脏交感神经支配或活动造影。因此，在一些方面中，提供评估心脏交感神经支配和/或心肌交感神经功能的方法。造影剂前驱体在其它方面中，提供适用于制备本发明的造影剂的造影剂前驱体。图6中展示造影剂前驱体1的例示性合成。在某些实施例中，本发明的造影剂前驱体包含可在取代反应中经亲核试剂取代的离去基(例如磺酸酯基)。造影剂前驱体还可包括任选地经保护的各种官能团。本发明的造影剂的合成过程中的早期前驱体也被本发明所涵盖。在某些实施例中，本发明提供包含式(ii)的化合物(例如造影剂前驱体)：或其盐、游离碱或组合，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基或卤烷基，各自任选地经取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、卤烷基、芳基或杂芳基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、卤烷基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；和n为在1到4之间且包括1和4的整数。在一些实施例中，式(ii)化合物为造影剂前驱体。在某些实施例中，造影剂前驱体为包含式(iv)的化合物：或其盐、游离碱或组合，其中r1、r3-r6、m和n是如本文中所定义。造影剂前驱体的一个非限制性实例(在本文中称作造影剂前驱体-1)包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例(在本文中称作造影剂前驱体-2)包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例包含下式：或其盐、游离碱或组合。造影剂前驱体的另一个非限制性实例包含下式：或其盐、游离碱或组合。为了便利和简洁起见，根据造影剂前驱体-1和/或造影剂前驱体-2来描述本发明的各个方面和实施例。然而，应了解，除非另有规定，否则本发明涵盖在这些各个方面和实施例中合成和使用除造影剂前驱体-1和-2外的造影剂前驱体。这些造影剂前驱体可为如本文所述的式(ii)化合物和/或式(iv)化合物和/或式(iii)化合物。在某些实施例中，提供式(ii)化合物的盐。也就是说，式(ii)化合物可带电且可与相反离子缔合。在一些情况下，式(ii)化合物带正电。在一个特定实施例中，式(ii)化合物的胍官能团经质子化且因此带正电，使得式(ii)化合物的盐包含式(iii)：其中为相反阴离子。如所属领域的技术人员应了解，在本文所述的其中化合物包含式(ii)化合物或其变化形式的实施例中，所述化合物可至少部分地以盐形式存在。举例来说，本文所述的包含中性和/或未质子化的胍官能团的任何化合物都还可以质子化的胍官能团(例如与相反阴离子缔合)形式存在。所属领域的技术人员应了解适合的相反阴离子。另外，所属领域的技术人员应了解相反阴离子可具有大于(-1)(例如(-2)、(-3))的电荷，且在这些实施例中，各相反阴离子可与一个以上本发明化合物分子缔合。适合的相反阴离子的非限制性实例包括无机酸的共轭碱(例如氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根)或有机酸的共轭碱(例如羧酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、己二酸根、乳酸根、甲酸根、顺丁烯二酸根、谷氨酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、葡糖酸根、乙二酸根、丁二酸根、双羟萘酸根、水杨酸根、羟乙基磺酸根、丁二酰胺酸根、单二乙醇酸根、二异丁酸根、葡糖庚酸根)。盐的其它非限制性实例包括己二酸盐、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐(anhydromethylenecitrate)、槟榔碱(arecoline)、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴化物、丁二酸氢盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氟化物、碘化物、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐、乙二酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙(calciumedentate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺(hydrabamine)、溴化物、氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)(恩波酸盐(embonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)和三乙基碘化物(triethiodide)(参看贝奇(berge)等人,药物科学杂志(journalofpharmaceuticalsciences),66(1),1977,1-19)。在某些实施例中，盐为式(ii)化合物的甲磺酸盐(也就是甲烷磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。在某些实施例中，盐为式(ii)化合物的甲磺酸盐(也就是甲烷磺酸盐)、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。在一些实施例中，r1为烷基、卤烷基或芳基。在一些情况下，r1为烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)。在一些情况下，r1为卤烷基(例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-ch2cf3)。在一些情况下，r1为任选地经取代的芳基。在某些实施例中，r1为经取代或未经取代的苯基。在某些实施例中，r1为未经取代的苯基。在一些情况下，r1为经取代的苯基(例如4-ch3ph、2,4,6-(ch3)3c6h2、c6h4x，其中x为卤基(例如4-brc6h4))。在一些实施例中，n为在1到4之间且包括1和4的整数，或为1、2、3或4。在一些实施例中，m为在1到12之间且包括1和12；或在1到10之间且包括1和10；或在1到8之间且包括1和8；或在1到6之间且包括1和6的整数；或为1、2、3、4、5或6。在一些实施例中，m为在3到12之间且包括3和12的整数。如上所述，r2可为氮保护基。氮保护基为所属领域中众所周知的且包括以下文献中详述者：有机合成中的保护基(protectinggroupsinorganicsynthesis),t.w.格林(greene)和p.g.m.伍斯(wuts),第3版,约翰威立国际出版公司(johnwiley&sons),1999，其以引用的方式并入本文中。举例来说，氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和氨基甲酸经取代的乙酯(例如troc)等)、酰胺、环酰亚胺衍生物、n-烷基和n-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物等。在一些实施例中，氮保护基为苯甲氧羰基(cbz)、对甲氧基苯甲基羰基(meoz)、叔丁氧羰基(boc)、9-茀基甲基氧基羰基(fmoc)、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、苯甲基(bn)、对甲氧基苯甲基(pmb)、3,4-二甲氧基苯甲基(dmpm)、对甲氧基苯基(pmp)或对甲苯磺酰基氧基(ts)。在某些实施例中，至少一个r2为叔丁氧羰基(boc)。如酰胺基的氮保护基包括(但不限于)甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n'-二硫基苯甲氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。如氨基甲酸酯基的氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-茀基甲酯(fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二侧氧基-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(dbd-tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hz)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(db-t-boc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(tcboc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-和4'-吡啶基)乙酯(pyoc)、氨基甲酸2-(n,n-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc)、氨基甲酸1-金刚烷酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(ipaoc)、氨基甲酸桂皮酯(coc)、氨基甲酸4-硝基桂皮酯(noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸n-羟基哌啶酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯甲酯(cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲亚磺酰基苯甲酯(msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲基硫乙酯、氨基甲酸2-甲磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩酯(mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(bmpc)、氨基甲酸2-鏻基乙酯(peoc)、氨基甲酸2-三苯基鏻基异丙酯(ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸第三戊酯、硫代氨基甲酸s-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(n,n-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(对'-甲氧基苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲铵)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。如磺酰胺基的氮保护基包括(但不限于)对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(pmc)、甲烷磺酰胺(ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。其它氮保护基包括(但不限于)啡噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n'-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、n'-苯基氨基硫酰基衍生物、n-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫杂丁二酰亚胺(dts)、n-2,3-二苯基顺丁烯二酰亚胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-经取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-经取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-经取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-侧氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苯甲胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基茀胺(phf)、n-2,7-二氯-9-茀基亚甲胺、n-二茂铁基甲氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n'-氧化物、n-1,1-二甲基硫基亚甲胺、n-苯亚甲胺、n-对甲氧基苯亚甲胺、n-二苯基亚甲胺、n-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、n-(n',n'-二甲基氨基亚甲基)胺、n,n'-亚异丙基二胺、n-对硝基苯亚甲胺、n-亚水杨胺、n-5-氯亚水杨胺、n-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲胺、n-亚环己胺、n-(5,5-二甲基-3-侧氧基-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝胺、n-亚硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫基膦酰胺(mpt)、二苯基硫基膦酰胺(ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。在一些实施例中，r4、r5和r6为氢；且r3为c1-c6烷基、杂c1-c6烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代。在一些情况下，r3为卤基(例如f、cl、br、i)。在某些实施例中，r3为溴。在一个特定实施例中，r4、r5和r6为氢；且r3为溴，例如，使得式(ii)化合物包含以下结构：在一些实施例中，各r2为氢，使得式(ii)化合物包含以下结构：在一个特定实施例中，r4、r5和r6为氢；r3为溴；且各r2为氢，例如，使得式(ii)化合物包含以下结构：在其它实施例中，至少一个r2不为氢。举例来说，式(ii)化合物可为以下各式之一：如本文所述，这些化合物可以其盐、游离碱或组合形式存在。在一些实施例中，m为3，n为1，r3为br(或另一种卤素)且r4、r5和r6都为h，使得式(ii)化合物包含以下结构：其中单独和组合的r1和r2各自如上文所定义并如本文实施例中所述。此外，在一些情况下，各r2为h，使得式(ii)化合物包含以下结构：其中r1如上文所定义并如本文实施例中所述。在某些实施例中，式(ii)化合物包含以下结构：或其盐、游离碱或组合。在某些实施例中，本发明提供适用于合成式(ii)化合物的化合物。在某些实施例中，本发明提供下式化合物：或其盐、游离碱或组合；其中各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；且m为在3到12之间且包括3和12的整数。在一个实施例中，m为3。在某些实施例中，本发明提供包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合。在某些实施例中，本发明提供包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合。在一个实施例中，本发明提供包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合。在一个实施例中，本发明提供包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合。在某些实施例中，m为在3到10之间且包括3和10；在3到6之间且包括3和6；或在3到5之间且包括3和5的整数。在某些实施例中，m为3、4、5或6。在某些实施例中，m为3。在一些实施例中，所有r2为氢。在其它实施例中，至少一个r2为氮保护基(例如本文中所述的氮保护基)。在其它实施例中，至少两个r2为氮保护基(例如本文中所述的氮保护基)。在其它实施例中，至少三个r2为氮保护基(例如本文中所述的氮保护基)。在一些实施例中，氮保护基为苯甲氧羰基(cbz)、对甲氧基苯甲基羰基(meoz)、叔丁氧羰基(boc)、9-茀基甲基氧基羰基(fmoc)、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、苯甲基(bn)、对甲氧基苯甲基(pmb)、3,4-二甲氧基苯甲基(dmpm)、对甲氧基苯基(pmp)或对甲苯磺酰基氧基(ts)。在某些实施例中，至少一个r2为叔丁氧羰基(boc)。在某些实施例中，至少两个r2为叔丁氧羰基(boc)。在另一个方面中，本发明提供包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合，其中m为在3到12之间且包括3和12的整数。在某些实施例中，m为在3到10之间且包括3和10；在3到6之间且包括3和6；或在3到5之间且包括3和5的整数。在某些实施例中，m为3、4、5或6。在某些实施例中，m为3。在一个实施例中，本发明提供包含下式的化合物：或其游离碱、盐或组合。在一个方面中，本发明提供包含下式的化合物：或其盐，其中m为在3到12之间且包括3和12的整数。在某些实施例中，m为在3到10之间且包括3和10；在3到6之间且包括3和6；或在3到5之间且包括3和5的整数。在某些实施例中，m为3、4、5或6。在某些实施例中，m为3。在一个实施例中，本发明提供包含下式的化合物：合成造影剂前驱体的方法在其它方面中，提供合成本发明的造影剂前驱体和本发明的造影剂的方法。在某些实施例中，使具有离去基(例如磺酸酯基)的造影剂前驱体与亲核试剂在取代反应中反应以产生本发明的造影剂，或其受保护的形式。还提供制备本发明的造影剂的合成过程中的早期前驱体的方法，例如，其合成方法例示性步骤展示于图6中。在一些实施例中，本发明提供合成本发明的造影剂前驱体的方法。本文所述的方法可用于合成多种造影剂前驱体。一般而言，造影剂前驱体包括经如18f物质的造影部分置换的离去基。本发明的造影剂前驱体(例如式(ii)化合物)可以多种不同方式制备。在某些实施例中，将包含式(xi)的醇：或其盐、游离碱或组合的游离羟基，其中r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、卤烷基、芳基或杂芳基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、卤烷基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；和n为在1到4之间且包括1和4的整数，转化为适合的离去基(例如磺酸酯离去基)以产生包含式(ii)的化合物。除非另有说明，否则单独和组合的r2-r8、m和n各自如上文所定义且如本文实施例中所述。磺酸酯离去基方法评论于内切尔(netscher),最新有机化学研究与开发(recentres.dev.org.chem.)7:71-83,2003中，其以引用的方式并入本文中。在某些实施例中，使用甲苯磺酰基卤化物(例如甲苯磺酰氯)将游离羟基转化为甲苯磺酸酯(4-甲基苯磺酸酯)。在某些实施例中，使用苯磺酸酯卤化物(例如苯磺酰氯)将游离羟基转化为苯磺酸酯(besylate；benzenesulfonate)。在某些实施例中，使用硝基苯磺酸酯卤化物(例如硝基苯磺酰氯)将游离羟基转化为硝基苯磺酸酯(4-硝基苯磺酸酯)。在其它实施例中，使用溴苯磺酸酯卤化物(例如溴苯磺酰氯)将游离羟基转化为溴苯磺酸酯。在其它实施例中，使用甲磺酰基卤化物(例如甲磺酰氯)将游离羟基转化为甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)。在其它实施例中，使用三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酸卤化物将游离羟基转化为三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)。如所属领域的技术人员应了解，其它磺酸酯可用于本发明的造影剂前驱体中。包含式(ii)的磺酸酯的制备通常在非质子性溶剂(例如二氯甲烷、thf)中，在室温下或约室温下，在如dmap和/或三烷基胺的碱存在下进行。包含式(xi)的醇：可基于pct公开案第wo2008/083056号中公开的合成方法制备，所述pct公开案以引用的方式并入本文中。此外，实例1-13和图6中提供各种式(ii)造影剂前驱体(包括其盐形式)的例示性合成。在某些实施例中，包含式(xi)的醇是通过使包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合与下式化合物反应来制备：其中lg为适合的离去基。在一个实施例中，m为3。在某些实施例中，包含式：的化合物具有式：在一个实施例中，包含式：的化合物具有式：在一个实施例中，包含式：的化合物具有式：在另一个方面中，本发明提供制备先前反应的起始物质的方法，其是通过用还原剂使包含下式的化合物：或其盐，其中m为在3到12之间且包括3和12的整数，在适于形成包含下式的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下还原来进行。在一个实施例中，m为3。适用于使腈基(-cn)还原成伯胺基(-ch2nh2)的例示性试剂包括(但不限于)lialh4(lah)；氢气(h2)在金属催化剂(例如pd、pt、ni)存在下；nabh4和过渡金属盐用以原位形成金属硼酸盐(例如nicl2用以原位形成硼酸镍(nibh4)；zncl2用于原位形成硼酸锌(znbh4)；nabh4加上i2；nabh4加上h2so4；nibh4；znbh4；libh4；和硼烷(例如bh3/thf、bh3/dcm)。在一个实施例中，所述还原剂为硼烷(例如bh3/thf)。在一些实施例中，本发明提供将包含式(ii)的化合物的胍官能团脱除保护基的方法：举例来说，在一些实施例中，方法包含将包含式(ii)的化合物：或其盐、游离碱或组合的胍官能团，在适于形成包含式(iv)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下脱除保护基，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、杂环基或卤烷基，各自任选地经取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；和n为在1到4之间且包括1和4的整数。除非另有说明，否则单独和组合的r1-r8、m和n各自如上文所定义且如本文实施例中所述。本文中描述将胍官能团脱除保护基的适合条件。这些条件可包括酸性环境(例如等于或小于4、等于或小于3、等于或小于2或等于或小于1的ph值)。举例来说，在某些实施例中，一个或一个以上r2为叔丁氧羰基，且脱除保护基的步骤包含用三氟乙酸、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸处理式(ii)化合物。脱除保护基的这些条件可另外或替代性地包括100-150℃范围内的温度。本文所述的方法可在任何适合溶剂中进行，包括(但不限于)非卤化烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷)、卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷、氟苯、三氟甲苯)、芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷)和醇溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)。在某些实施例中，使用质子性溶剂。在其它实施例中，使用非质子性溶剂。适用的溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、对甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酰三胺、三乙胺、甲基吡啶和吡啶。所述方法可在任何适合的温度下进行。在一些情况下，所述方法在约室温(例如约20℃，约20℃到约25℃之间，约25℃，或其类似温度)下进行。然而，在一些情况下，所述方法是在低于或高于室温的温度下进行，例如在约-78℃、在约-70℃、约-50℃、约-30℃、约-10℃、约-0℃、约10℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约120℃、约140℃或其类似温度下。在一些实施例中，所述方法是在高于室温的温度下进行，例如在约25℃到约120℃之间，或在约25℃到约100℃之间，或在约40℃到约120℃之间，或在约80℃到约120℃之间。可通过溶液回流来维持温度。在一些情况下，所述方法是在约-78℃到约25℃之间或在约0℃到约25℃之间的温度下进行。本文所述的方法可在任何适合的ph值下进行，例如等于或小于约13、等于或小于约12、等于或小于约11、等于或小于约10、等于或小于约9、等于或小于约8、等于或小于约7，或等于或小于约6的ph值。在一些情况下，ph值可大于或等于1、大于或等于2、大于或等于3、大于或等于4、大于或等于5、大于或等于6、大于或等于7，或大于或等于8。在一些情况下，ph值可在约2到约12之间，或在约3到约11之间，或在约4到约10之间，或在约5到约9之间，或在约6到约8之间，或为约7。产物的产率百分比可大于约60％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约92％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或99％以上。合成造影剂的方法在其它方面中，提供合成造影剂的方法。本文所述的方法可用于从本发明的造影剂前驱体合成本发明的多种造影剂。氟化在一些情况下，造影剂是通过使造影剂前驱体(例如包含式(ii)-(iv)的化合物)与造影部分反应而形成。造影剂前驱体可包括至少一个易经如18f氟化物物质的亲核造影部分置换的离去基。因此，在某些实施例中，所述方法涉及使包含离去基的造影剂前驱体与造影部分源(例如氟化物物质)反应。举例来说，在反应期间，造影部分通过如sn2或sn1反应的取代反应置换离去基，从而制得造影剂。在某些实施例中，氟化反应为不需要后续脱除保护基步骤的一步程序。也就是说，氟化步骤是针对完全受保护的显影剂前驱体进行的。制备造影剂的合成方法的非限制性实例展示于图1中，其中将造影剂前驱体-1转化为造影剂-1。在一些实施例中，在从造影剂前驱体合成造影剂期间，多种取代反应可通过多种离去基发生。本文所述的方法显示产率改良，可允许合成造影剂，包括包含放射性同位素(例如18f)的造影剂。造影剂可适用作传感器、诊断工具和其类似物。制备造影剂的合成方法还经设计成使用自动化合成系统来制备和纯化包含放射性同位素的造影剂。如本文所述，在一些情况下，合成本发明的造影剂的方法可涉及使用一种或一种以上可有助于化学反应(例如取代反应)的试剂(例如盐)。在某些实施例中，选择盐形式可允许未受保护的造影剂前驱体的氟化。不希望受特定理论约束，相反阴离子可与胍官能团相互作用，从而防止其干扰氟化反应和/或可防止副反应。在某些实施例中，盐为式(ii)化合物的甲磺酸盐(也就是甲烷磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。在某些实施例中，盐为式(ii)化合物的甲磺酸盐(也就是甲烷磺酸盐)、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。在一些实施例中，合成造影剂的方法包含使本发明的造影剂前驱体(例如包含式(ii)、(iii)或(iv)的化合物)与氟化物物质接触，从而使氟化物物质置换前驱体的离去基以制得包含氟物质的造影剂(例如包含式(i)的化合物)。在某些实施例中，所述方法涉及亲核氟化反应。也就是说，使包含离去基的造影剂前驱体在氟化物物质存在下反应，氟化物物质对离去基进行sn2或sn1置换而制得造影剂。在一些实施例中，氟化物物质富集18f同位素。所属领域的技术人员应了解将化合物(例如式(ii)、(iii)或(iv)化合物)氟化的适合条件。举例来说，参看西斯特(cesati)在2011年2月8日申请的国际专利申请案第pct/us2011/024109号，其以引用的方式并入本文中。在一些情况下，将式(ii)、(iii)或(iv)化合物或其盐、游离碱或组合暴露于氟源，所述氟源任选地富集氟同位素(例如富集18f)。在一些情况下，氟源为氟化物盐(例如kf、naf、氟化四烷基铵)。氟源可包含另一试剂或与另一试剂缔合或可与另一试剂结合使用。所述试剂可以提高氟物质的反应性或以其它方式促进前驱体转化为造影剂。举例来说，在一组实施例中，试剂可与能够螯合金属离子的多齿配体(如冠醚或穴状配体)组合使用。多齿配体可为例如4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮双环[8.8.8]-二十六烷(也就是222)。当氟源为kf时，对钾具有高亲和力的穴状配体因其螯合钾且从而提高氟离子的反应性而适用。在一些实施例中，使用对钾的亲和力接近222(例如为222对钾的亲和力的75％、80％、85％、90％、95％或95％以上)的穴状配体。反应条件可包含一种或一种以上溶剂。在一些实施例中，氟化在k2co3和222(或对相关阳离子(包括例如钾)的亲和力接近222的亲和力的任何另一种穴状配体)存在下、在单独或与t-buoh组合作为溶剂的mecn(乙腈)中发生。k2co3与造影剂前驱体(如(但不限于)造影剂前驱体-1或-2)的摩尔比在约0.5:1到约5:1，更佳0.5:1到1:1的范围内。在一些实施例中，摩尔比为约0.66:1。在一些实施例中，氟化在碳酸四烷基铵或四烷基碳酸氢铵存在下在作为溶剂的mecn中发生。在一些实施例中，碳酸四烷基铵或四烷基碳酸氢铵与造影剂前驱体(如造影剂前驱体-1或-2)的摩尔比为5:1。在一些实施例中，所述摩尔比可在约7:1到约3:1，或约6:1到约4:1，或约5.5:1到约4.5:1的范围内。四烷基铵阳离子可为四乙铵或四丁铵，但其不限于此。包含式(v)的化合物：或其盐、游离碱或组合(其中单独和组合的r3-r6、m和n各自如上文所定义且如本文实施例中所述)可使用如普鲁黑特(purohit)等人的国际pct公开案wo2008/083056(以引用的方式并入本文中)中所述的两步或三步法从前驱体制得。相比之下，本文提供的合成方法可涉及本发明的造影剂(例如式(v)化合物或其盐、游离碱或组合)的单步制备。单步法最低限度地涉及在例如k2co3/222(或222的其它适合替代物)或碳酸四烷基铵或四烷基碳酸氢铵存在下，在单独mecn中或在mecn混合物(如mecn与t-buoh混合物)中将完全或部分脱除保护基的前驱体氟化。这些方法在使用本发明的造影剂前驱体的特定盐形式时尤其适合。这些盐包括卤化物、乙酸盐、甲酸盐、柠檬酸、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。在一些情况下，所述方法进一步鉴别在制造式(v)化合物的盐中重要的相反阴离子。在一些情况下，所述相反阴离子可影响：(1)前驱体的溶解性、(2)活性医药中间物的纯度，和(3)药品的稳定性。在一些情况下，三氟乙酸根阴离子经证明尤其有效。在某些实施例中，如本文所述，造影剂前驱体和/或造影剂是以盐形式存在，所述盐形式有助于在脱除保护基和/或氟化反应期间和/或之后反应产物和/或反应物的反应性和/或稳定性。在一些情况下，造影剂前驱体包含胍官能团，其在氟化前，或在一些情况下在氟化后可能经脱除保护基或可能未经脱除保护基。举例来说，在氟化之前，式(ii)化合物的胍官能团可能经脱除保护基或可能未经脱除保护基。也就是说，在一些情况下，将包含受保护的胍官能团的造影剂前驱体氟化，任选地接着脱除保护基。或者，将造影剂前驱体的胍官能团脱除保护基(例如根据本文所述的方法)，接着氟化。如本文所述，在某些实施例中，氟源富集18f同位素。在某些实施例中，首先将包含式(ii)的化合物氟化，接着脱除保护基。在某些实施例中，方法包含将包含式(ii)的化合物：或其盐、游离碱或组合，在适于形成包含式(i)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下氟化，其中r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r2可相同或不同且为氢或氮保护基；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；和n为在1到4之间且包括1和4的整数。除非另有说明，否则单独和组合的r1-r8、m和n各自如上文所定义且如本文实施例中所述。本文中描述将化合物氟化的适合条件。在一些情况下，在包含式(ii)的化合物氟化从而形成包含式(i)的化合物后，完全或部分地脱除包含式(i)的化合物的保护基。在某些实施例中，所述方法包含将包含式(i)的化合物：或其盐、游离碱或组合，其限制条件为至少一个r2不为h，在适于形成包含式(v)的化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下脱除保护基。脱除保护基可例如在酸性条件(例如等于或小于4的ph值)下且任选地在高温(例如在约100-150℃的范围内)下发生。然而，在一些情况下，将包含脱除保护基的胍官能团的造影剂前驱体氟化。举例来说，在某些实施例中，所述方法包含将包含式(iv)的化合物：或其盐、游离碱或组合，在适于形成式(v)化合物：或其盐、游离碱或组合的条件下氟化，其中r1为烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、杂环基或卤烷基，各自任选地经取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且个别地为氢、c1-c6烷基、杂烷基、卤基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任选地经取代；各r7可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选地经取代；各r8可相同或不同且为氢、烷基、杂烷基、环烷基、卤烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巯基，各自任选地经取代；m为在1到12之间且包括1和12的整数；和n为在1到4之间且包括1和4的整数。除非另有说明，否则单独和组合的r1、r3-r8、m和n各自如上文所定义且如本文实施例中所述。在一些情况下，已发现前驱体磺酸酯的稳定性、溶解性和/或生成氟化对应物的反应性视衍生的胍盐形式而定。举例来说，研究一系列无机酸盐(例如氯化物、磷酸盐和硫酸盐)证明可变物理特性与制造和长期储存能力有关。盐形式开发揭示在多种溶剂系统(包括例如mecn、t-buoh和其混合物)中的溶解性差异与现代氟化化学有关。在一些情况下，因为需要最小造影剂前驱体浓度临限来达成氟化相对于分解的优先速率，所以药剂前驱体溶解性与总体氟化效率相关。另外，在一些情况下，反应速率还可随相反阴离子的选择而变，甚至在相等的溶液摩尔浓度值下。在一些实施例中，合成氟化化合物的方法包含使(i)包含经卤基或含磺酸酯的基团取代的取代基的氟化化合物前驱体与(ii)包含氟化物物质和弱配位阳离子的盐在试剂(例如碳酸根或碳酸氢根离子)存在下反应。如本文所用，术语“离去基”具有合成有机化学领域中的一般含义且是指能够经亲核试剂置换的原子或基团。适合离去基的实例包括(但不限于)卤基(如氯、溴或碘)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、n,o-二甲基羟氨基、羟基苯基呫吨(pixyl)和卤甲酸酯基。在一些情况下，离去基为磺酸酯，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，ts)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯，ms)、对溴苯磺酰基(对溴苯磺酸酯，bs)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯，tf)。在一些情况下，离去基可为对溴苯磺酸酯基，如对溴苯磺酰基。在一些情况下，离去基可为硝基苯磺酸酯基，如2-硝基苯磺酰基。离去基还可为氧化膦(例如在光延反应(mitsunobureaction)期间形成)或内部离去基，如环氧化物或环状硫酸酯。在一些实施例中，离去基为含磺酸酯的基团。在一些实施例中，离去基为甲苯磺酸酯基。在一些实施例中，在包含造影剂前驱体和氟化物物质的反应混合物中使用一种或一种以上试剂。也称作“添加剂”的“试剂”为添加到反应混合物中的任何化合物。试剂可在反应期间消耗或不消耗。试剂可为化学计量或催化试剂。例示性试剂包括催化剂、盐、氧化剂、还原剂、螯合剂、碱、酸、金属、相转移试剂和如所属领域的技术人员应了解的其它试剂。在一些情况下，试剂可有助于造影剂前驱体与氟化物物质之间的反应和/或可有助于使所得造影剂稳定。举例来说，氟化物物质可具有相对较低的反应性(例如亲核性)，且添加某些试剂可提高氟化物物质的反应性。作为一个说明性实施例，氟物质可为带负电的氟离子(例如同位素富集的18f离子)，且试剂可用以结合到反应混合物内存在的任何带正电的相反离子，从而提高氟离子的反应性。这种试剂的实例为穴状配体，如(但不限于)六氧二氮双环二十六烷(kryptofix)(例如-222)。在一些实施例中，试剂降低如下所述的不想要的副反应的速率。在一些情况下，试剂可在其与造影剂前驱体接触之前与氟化物物质组合。举例来说，在某些实施例中，制备包含氟化物物质和试剂的溶液，且将溶液添加到造影剂前驱体中。在其它实施例中，制备包含氟化物物质和试剂的固体，且使固体与溶液形式的造影剂前驱体接触。在某些实施例中，使氟化物物质吸附于固体支撑物(例如阴离子交换柱)上，且使用包含试剂的溶液从固体支撑物洗脱氟化物物质。接着使洗脱的溶液与造影剂前驱体接触，或浓缩产生固体，接着使其与溶液形式的造影剂前驱体接触。在一些实施例中，试剂为碳酸氢盐。如本文所用，术语“碳酸氢盐”是指包含碳酸氢根离子(hco3-离子)的盐。碳酸氢盐可为金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾和碳酸氢镁。在某些实施例中，碳酸氢盐为碳酸氢钾(khco3)。在一些实施例中，碳酸氢盐包含非金属相反离子，如碳酸氢铵。举例来说，碳酸氢盐可为具有式r4nhco3的四烷基碳酸氢铵盐，其中r4为烷基。在一些实施例中，r可为低碳烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其类似基团。在某些实施例中，铵盐为et4nhco3。在其它实施例中，盐为me4nhco3、i-pr4nhco3、n-pr4nhco3、n-bu4nhco3、i-bu4nhco3或t-bu4nhco3。在一些实施例中，试剂为碳酸盐。如本文所用，术语“碳酸盐”是指包含碳酸根离子(co3-2离子)的盐。碳酸盐可为金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾和碳酸镁。在某些实施例中，碳酸盐为碳酸钾(k2co3)。在一些实施例中，碳酸盐包含非金属相反离子，如碳酸铵。举例来说，碳酸盐可为具有式(r4n)2co3的碳酸四烷基铵盐，其中r为烷基。在一些实施例中，r可为低碳烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其类似基团。在某些实施例中，铵盐为(et4n)2co3。在其它实施例中，盐为(me4n)2co3、(i-pr4n)2co3、(n-pr4n)2co3、(n-bu4n)2co3、(i-bu4n)2co3或(t-bu4n)2co3。不希望受任何特定理论约束，使用碳酸氢盐、碳酸盐和/或铵盐可有助于在造影剂前驱体亲核氟化期间降低如水解的竞争性反应的速率。在一些实施例中，试剂为包含与氟化物物质形成弱配位盐的阳离子的盐。如本文所用，“与氟化物物质形成弱配位盐的阳离子”是指使得氟化物物质在氟化反应中具有反应性的阳离子。举例来说，阳离子与氟化物物质的结合可能不强，从而使得氟化物物质在亲核氟化反应期间充当亲核试剂。所属领域的技术人员将能够选择适用作氟化物物质的弱配位相反离子的适当阳离子。举例来说，阳离子可具有相对较大的原子半径和/或可为弱路易斯碱(lewisbase)。在一些情况下，阳离子可选择为亲脂性的。在一些情况下，阳离子可包含一个或一个以上烷基。弱配位阳离子的实例包括铯离子、铵离子、六甲基哌锭的弱配位盐、s(nme2)3、p(nme2)4、四烷基鏻盐、四芳基鏻盐(例如四苯鏻)、六(二甲氨基)二膦腈鎓盐和参(二甲氨基)锍。在一些实施例中，试剂为铵盐，也就是包含经取代或未经取代的铵离子的盐。在一些情况下，铵离子为弱配位阳离子。在一些情况下，铵盐具有式r4nx，其中各r可相同或不同且为各自任选地经取代的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且x为带负电的相反离子。在一些情况下，r为各自任选地经取代的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基。铵盐可包括一系列带负电的相反离子，包括卤离子、碳酸根和碳酸氢根。铵盐的实例包括(但不限于)碳酸氢铵盐、氢氧化铵盐、乙酸铵盐、乳酸铵盐、三氟乙酸铵盐、甲烷磺酸铵盐、对甲苯磺酸铵盐、硝酸铵盐、卤化铵盐(例如碘化铵盐)和硫酸氢铵盐。在一组实施例中，铵盐为四烷基铵盐，如四烷基碳酸氢铵盐。举例来说，铵盐可具有式r4nhco3，其中各r独立地为烷基。在一些情况下，r任选地经取代。在一些实施例中，烷基为低碳c1-c6烷基。在一些实施例中，四烷基铵盐为碱性四烷基铵盐。盐(例如碳酸氢盐和/或铵盐)可用于反应中，使得盐与造影剂前驱体的摩尔比小于或等于约10:1，或小于或等于约9:1，或小于或等于约8:1，或小于或等于约7:1或小于或等于约6:1，或小于或等于约5:1，或小于或等于约4:1，或小于或等于约3:1，或小于或等于约2:1，或小于或等于约1:1。在一些情况下，盐与造影剂前驱体的摩尔比是在约3:1到约8:1之间，或在约4:1到约7:1之间，或在约5:1到约7:1之间，或在约5:1到约8:1之间。在一些实施例中，试剂是与能够提高氟化物物质反应性或以其它方式促进造影剂前驱体转化为造影剂的物质组合使用。举例来说，所述物质可为能够螯合可存在于反应混合物内的一种或一种以上离子(例如金属离子)的化合物。不希望受理论约束，物质可用以螯合氟化物物质的相反离子，如钾离子，从而提高氟化物物质的反应性(例如亲核性)。在某些实施例中，试剂是与能够螯合金属离子的多齿配体(如冠醚或穴状配体)组合使用。多齿配体(例如穴状配体)可基于待螯合的金属离子来选择。多齿配体可为例如4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮双环[8.8.8]-二十六烷(例如222)。其它穴状配体将为所属领域的技术人员所知。一些实施例涉及碳酸盐与4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮双环[8.8.8]-二十六烷组合使用。在一个特定实施例中，碳酸钾与4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮双环[8.8.8]-二十六烷组合使用。在另一组实施例中，宜在穴状配体不存在下利用本文所述的方法。术语“穴状配体”具有其在所属领域中的一般含义且是指阳离子的双环或多环多齿配体。举例来说，所述方法可使用铵盐，在无穴状配体(例如4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮双环[8.8.8]-二十六烷)存在下进行。在一些情况下，穴状配体可提高反应溶液的ph值，其在另一种试剂(例如碳酸盐)存在下可不利地影响氟化反应的产率和/或纯度。因此，在穴状配体不存在下且任选地在另一种试剂(例如铵和/或碳酸氢盐)存在下进行氟化反应可提高如本文所述的反应的产率和/或纯度。在另一组实施例中，所述方法是在碳酸盐不存在下进行。在一些实施例中，相对于在基本上相同条件下但在盐不存在下进行反应，在反应中使用盐使产率提高约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％或500％以上。如所属领域的技术人员应了解，在氟化期间，可交换任何所缔合的阴离子物质(例如在起始物质为盐的情况下)。也就是说，起始物质可作为第一盐(例如三氟乙酸盐、氯化物)提供，且分离的产物(例如氟化产物)可作为不同的第二盐(例如甲酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐或三氟乙酸盐)分离。在一些情况下，在形成盐之后，可在另一反应步骤中交换相对阴离子。举例来说，可将化合物的盐酸盐暴露于适合试剂(例如agoac或agobz)，使得所述化合物形成所述试剂的相应盐(例如分别为乙酸盐或苯甲酸盐)。作为另一个实例，可将化合物的tfa盐暴露于适合试剂(例如磷酸或甲烷磺酸)，使得所述化合物形成所述试剂的相应盐(例如分别为磷酸盐或甲烷磺酸盐)。中间盐(例如上述实例中的三氟乙酸盐或氯化物盐)在暴露于试剂之前可能经分离或可能不经分离。所属领域的技术人员将能够选择和/或确定适用于特定应用中的适当反应条件组(例如浓度、温度、压力、反应时间、溶剂)。造影剂可使用一种或一种以上纯化技术来进一步加工，且可任选地与如稳定剂的其它组分组合。在一些实施例中，造影剂是以盐(例如医药学上可接受的盐)形式形成。在一些实施例中，提供包含式(vi)的甲酸盐：其中为甲酸根。在其它实施例中，提供包含式(vii)的抗坏血酸盐：其中为抗坏血酸根。在其它实施例中，提供包含下式的柠檬酸盐：其中为柠檬酸根。在其它实施例中，提供包含下式的三氟乙酸盐：其中为三氟乙酸根。在某些实施例中，式(i)、(vi)、(vii)、(ix)或(x)的盐中的氟富集18f同位素。在一些实施例中，提供医药学上可接受的组合物。在某些实施例中，医药学上可接受的组合物包含含有式(vi)的盐：其中为甲酸根，或包含式(vii)的盐：其中为抗坏血酸根，或其组合，和任选的医药学上可接受的赋形剂。其它医药学上可接受的组合物包含式(ix)的柠檬酸盐或式(x)的三氟乙酸盐。本文中描述医药学上可接受的赋形剂和医药学上可接受的组合物的其它方面。已发现甲酸盐和抗坏血酸盐具有意外特性，包括与包含式(viii)的化合物的其它盐形式相比改良的纯度和/或稳定性：其中为相反阴离子。另外，在一些情况下，已发现式(vi)或(vii)化合物的前驱体的盐形式可影响医药学上可接受的组合物(例如适用作造影剂)中最终产物的纯度。举例来说，关于甲酸盐(也就是式(vi)化合物)，已发现此盐形式在纯化方面具有意外特征(例如，与其它盐形式相比，所述化合物分离可能更容易和/或产率更高)。这可能是由于盐的溶解特征的缘故。另外，已发现所述盐形式在稳定性方面具有意外特征。在一些实施例中，富集18f同位素的造影剂的抗坏血酸盐实质上比其它盐形式更稳定。在一些实施例中，将式(viii)化合物转化为适用于医药学上可接受的组合物的适合化合物涉及三个步骤：(1)纯化(例如通过hplc)、(2)溶剂交换和(3)调配。在一些情况下，通过hplc纯化式(viii)化合物，且化合物的纯化、截留和/或解析对流动相的ph值和/或缓冲能力敏感。流动相中可含有有效纯化化合物的各种试剂，包括乙酸、柠檬酸和/或甲酸改性剂。在一个特定实施例中，流动相中存在甲酸尤为有效。另外，因为化合物的洗脱(例如通过c-18)可视流动相的组成而定，所以还发现添加剂会影响溶剂交换。在一些情况下，盐的调配可受溶液ph值和盐形式身分的影响。可调节ph值以管理溶剂交换期间的短期放射分解，而相反阴离子选择可基于长期抗氧化剂能力。所属领域的技术人员应能够选择适用于本文所述的方法的氟化物物质源。如本文所用，术语“氟化物物质”是指氟原子或包含至少一个氟原子的原子团，其中氟原子能够与另一种化合物(例如造影剂前驱体)反应。在一些实施例中，经同位素富集的18f物质可通过在回旋加速器中，由质子轰击[18o]h2o的核反应18o(p,n)18f来产生。所述方法可涉及处理18f物质溶液，以去除任何杂质，如未反应的[18o]h2o。举例来说，18f物质溶液可通过阴离子交换柱过滤，其中18f物质被截留在阳离子树脂基质上，而[18o]h2o被洗脱。接着通过用溶剂与可选试剂(例如盐)的各种混合物洗涤阴离子交换柱来去除18f物质，形成含18f溶液。在一些情况下，用盐(如k2co3或et4nhco3)水溶液洗涤阴离子交换柱。在其它情况下，洗涤(例如用k2co3水溶液洗涤)柱，且将所得溶液稀释(例如用mecn稀释)和/或浓缩(例如使用高温和/或减压浓缩到干燥)。可获得无水[18f]kf和/或[18f]et4nf且使其与化合物或其盐反应。在一些情况下，将含18f溶液在与造影剂前驱体反应之前，先与其它组分组合。举例来说，可添加一种或一种以上溶剂，以将含18f溶液稀释到所需浓度。在某些实施例中，用乙腈(mecn)稀释含18f溶液。在某些实施例中，用乙腈(mecn)和t-buoh稀释含18f溶液。在一些情况下，可通过暴露于高温和/或减压下，将含18f溶液浓缩到干燥，以形成含18f的无水固体。在一些实施例中，含18f固体可进一步包含一种或一种以上试剂(例如盐)。含18f固体的化学组成可视制备含18f溶液所用的试剂的数目和种类而定。举例来说，可使用碳酸钾溶液，从阴离子交换柱洗脱18f物质，从而产生包含[18f]-kf的含18f固体。在另一实例中，使用碳酸氢四乙铵溶液，从阴离子交换柱洗脱18f物质，从而产生包含[18f]-et4nf的含18f固体。在一些情况下，将包含18f物质的溶液加热到在室温到约200℃的范围内的温度。举例来说，可将包含[18f]-氟化物的溶液加热到高温以促进溶剂蒸发(例如到约110℃)。在一些实施例中，将溶液加热到在约90-120℃或约100-150℃的范围内的温度。在一些情况下，将溶液加热到约75℃、约85℃、约95℃、约105℃、约115℃、约125℃或125℃以上。在一些情况下，将溶液置于以下减压下：约100mmhg、约125mmhg、约150mmhg、约175mmhg、约200mmhg、约225mmhg、约250mmhg、约275mmhg、约300mmhg、约325mmhg、约350mmhg、约375mmhg、约400mmhg或400mmhg以上。在一些情况下，将溶液置于以下减压下：约100毫巴、约125毫巴、约150毫巴、约175毫巴、约200毫巴、约225毫巴、约250毫巴、约275毫巴、约280毫巴、约300毫巴、约325毫巴、约350毫巴、约375毫巴、约400毫巴、约450毫巴、约500毫巴或500毫巴以上。所属领域的技术人员将能够选择和/或确定适用于特定工艺的条件。在一些实施例中，在约150mmhg和约115℃下将溶液浓缩到干燥。在一些实施例中，在约375mmhg和约115℃下将溶液浓缩到干燥。在一些实施例中，在约400毫巴和约110-150℃下将溶液浓缩到干燥。在一些实施例中，在约280毫巴和约95-115℃下将溶液浓缩到干燥。接着使氟化物物质和/或试剂(如果存在的话)与造影剂前驱体在使得造影剂前驱体通过亲核氟化反应转化为造影剂产物的条件下接触。所属领域的技术人员将能够选择适用于特定反应的条件。举例来说，氟化物物质与造影剂前驱体的比率可选择为约1:10,000或1:10,000以上、约1:5000或1:5000以上、约1:3000或1:3000以上、约1:2000或1:2000以上、约1:1000或1:1000以上、约1:500或1:500以上、约1:100或1:100以上、约1:50或1:50以上、约1:10或1:10以上、约1:5或1:5以上，或在一些情况下，约1:1或1:1以上。在一些实施例中，相对于造影剂前驱体的量，氟化物物质可以约10mol％，或约5mol％，或约3mol％，或约2mol％，或约1mol％或约0.5mol％，或约0.1mol％，或约0.05mol％，或约0.01mol％存在。在一些实施例中，氟化物物质富集18f同位素。举例来说，18f物质与造影剂前驱体的比率可选择为约1:1,000,000或1:1,000,000以上，或约1:500,000或1:500,000以上，或约1:250,000或1:250,000以上，或约1:100,000或1:100,000以上，或约1:50,000或1:50,000以上，或约1:25,000或1:25,000以上，或约1:10,000或1:10,000以上、约1:5000或1:5000以上、约1:3000或1:3000以上、约1:2000或1:2000以上、约1:1000或1:1000以上、约1:500或1:500以上、约1:100或1:100以上、约1:50或1:50以上、约1:10或1:10以上、约1:5或1:5以上，或在一些情况下，约1:1或1:1以上。在一些实施例中，亲核氟化反应是在一种或一种以上溶剂(例如有机溶剂、非有机溶剂(例如水性溶剂)或其组合)存在下进行。在一些情况下，溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。在一些实施例中，溶剂为水溶液，如水。溶剂包含至少约0.001％水、至少约0.01％水、至少约0.1％水、至少约1％水、至少约5％、至少约10％、至少约20％水、至少约30％水、至少约40％水、至少约50％水或50％以上水。在一些情况下，溶剂可包含约0.1％到约100％、约1％到约90％、约1％到约70％、约1％到约50％，或约10％到约50％之间的水。在一些情况下，溶剂包含不超过约10％水、约5％水、约4％水、约3％水、约2％水、约1％水，或约0.5％水。在一些情况下，溶剂包含约0.01％到约5％之间的水，或约0.01％到约2％之间的水，或约0.1％到约0.2％之间的水。适用于所述方法的溶剂的其它非限制性实例包括(但不限于)非卤化烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷)、卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷、氟苯、三氟甲基苯)、芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷)和醇溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)。溶剂的其它非限制性实例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、对甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酰三胺、三乙胺、甲基吡啶和吡啶。在一些实施例中，在如乙腈的极性溶剂中进行反应。在一些情况下，可选择溶剂以便减少和/或最小化副产物形成。在某些实施例中，在作为溶剂的mecn中进行氟化反应。在某些实施例中，在作为溶剂的t-buoh中进行氟化反应。在某些实施例中，在作为溶剂的mecn与t-buoh的混合物中进行氟化反应。在某些实施例中，在作为溶剂的dmf中进行氟化反应。在某些实施例中，在作为溶剂的dmso中进行氟化反应。在某些实施例中，在作为溶剂的thf中进行氟化反应。在某些实施例中，可使任选地包含试剂的含18f的无水固体与造影剂前驱体(例如甲苯磺酸盐前驱体)溶液接触，且将所得溶液加热到高温维持选定的一段时间。溶液可为例如乙腈溶液。在其它实施例中，使18f物质和试剂(如果存在的话)的溶液与固体造影剂前驱体或造影剂前驱体溶液接触。一些实施例涉及使造影剂前驱体与氟化物物质在ph值低于约13、低于约12或低于约11的溶液中接触。在一些情况下，溶液ph值是在约8到约9之间，或在约8到约10之间，或在约7到约8之间。在某些实施例中，氟化反应的ph值范围大于约6，或大于约7，或在7到13之间且包括7和13、在6到12之间且包括6和12、在7到12之间且包括7和12、在8到12之间且包括8和12、在9到12之间且包括9和12，和在10到12之间且包括10和12。在一些情况下，将包含18f物质、造影剂前驱体和任选的试剂的溶液加热到高温维持一段时间。举例来说，可将溶液加热到约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约150℃、约170℃、约200℃、约225℃、约250℃或约250℃以上维持约5分钟或5分钟以下、约10分钟或10分钟以下、约20分钟或20分钟以下、约30分钟或30分钟以下的时间。应了解，可使用其它温度和反应时间。在反应完成后，冷却反应混合物(例如到室温)且任选地用如水的溶剂，或如水/乙腈的溶剂混合物稀释。在一些实施例中，将反应混合物加热到高温以促进溶剂蒸发(例如到约95℃)。在一些实施例中，将溶液加热到在约55-125℃的范围内的温度。在一些情况下，将溶液加热到约65℃、约75℃、约85℃、约95℃、约105℃、约115℃或115℃以上。在一些情况下，将溶液置于以下减压下：约100mmhg、约125mmhg、约150mmhg、约175mmhg、约200mmhg、约225mmhg、约250mmhg、约275mmhg、约300mmhg、约325mmhg、约350mmhg、约375mmhg、约400mmhg或400mmhg以上。在一些情况下，将溶液置于以下减压下：约100毫巴、约125毫巴、约150毫巴、约175毫巴、约200毫巴、约225毫巴、约250毫巴、约275毫巴、约280毫巴、约300毫巴、约325毫巴、约350毫巴、约375毫巴、约400毫巴、约450毫巴、约500毫巴或500毫巴以上。所属领域的技术人员将能够选择和/或确定适用于特定工艺的条件。在一些实施例中，将溶液在惰性气流下在约95℃下浓缩到干燥。在氟化反应完成后，任选地对所得造影剂执行一个或一个以上纯化步骤。在一些情况下，可将造影剂在溶剂中复原，随后纯化(例如通过如hplc的色谱)。在一些情况下，将造影剂溶解于水、乙腈或其组合中。在一些实施例中，在形成包含造影剂和溶剂的溶液后且在纯化(例如通过hplc)前加热溶液。在一个特定实施例中，将造影剂在水/乙腈混合物中复原且加热(例如到约90-100℃的温度)维持约1分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟或30分钟以上。在加热混合物之后，可任选地在纯化之前冷却溶液。脱除保护基所属领域的技术人员应了解将胍官能团脱除保护基的适合条件。如下所讨论，可在氟化之前或之后去除保护基。在一些实施例中，适合条件包含将包含受保护的胍官能团的化合物暴露于酸。酸可以纯形式或以溶液形式添加(例如使得酸浓度为约0.1m、约0.2m、约0.3m、约0.4m、约0.5m、约0.75m，或约1.0m)。在某些实施例中，氮保护基为叔丁氧羰基，且用于脱除保护基步骤的酸为三氟乙酸。在某些实施例中，脱除保护基之后，化合物为盐(例如三氟乙酸盐)。在一些情况下，用于脱除保护基的适合条件包含酸性条件。可以约2:1、约1:1、约1:2、约1:3或约1:4化合物:酸的比率提供酸。在某些实施例中，将如式(ii)化合物(或者本发明的受保护的氟化造影剂)的造影剂前驱体脱除保护基的ph值范围可等于或小于约4，包括等于或小于约3、等于或小于约2和等于或小于约1。条件可包含一种或一种以上溶剂。本文提供溶剂的非限制性实例。反应可在任何适合温度下进行，且在某些实施例中，脱除保护基反应是在室温或高于室温下进行。可使用所属领域的技术人员已知的技术(例如柱色谱、hplc、nmr、ms、ir、uv/vis)分析、分离和/或纯化产物。在一些情况下，分离出(例如通过过滤、结晶)呈盐形式的产物。在某些实施例中，盐为抗坏血酸盐。在某些实施例中，盐为甲酸盐。在其它实施例中，盐为柠檬酸盐或三氟乙酸盐。纯化和调配在一些情况下，造影剂(例如包含式(i)或(v)的化合物)的合成、纯化和/或调配是使用任选地包含箱盒的自动化反应系统进行，其中所述箱盒包含合成模块和/或纯化模块，和/或调配模块。本文描述自动化反应系统和箱盒。纯化和分离可使用所属领域的技术人员已知的方法进行，包括分离技术，如色谱，或所属领域中已知的各种分离技术(例如萃取、蒸馏和结晶)的组合。在一个实施例中，用溶剂或溶剂混合物作为洗脱剂来使用高效液相色谱(hplc)以回收产物。在一些情况下，洗脱剂包括水与乙腈的混合物，如20:80水:乙腈混合物。洗脱剂中的水含量可在例如约1％到约30％的范围内。在一些情况下，hplc纯化可使用c18柱进行。可分析(例如通过hplc)产物以测定产率(例如放射化学产率)和/或放射化学纯度。放射化学纯度可大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或99％以上。产物的产率百分比可大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于约60％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约92％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或99％以上。在一些实施例中，放射化学产率在15-50％的范围内。可使用如过滤的其它纯化技术进一步加工产物。在一些情况下，使用hplc纯化造影剂，产生hplc流动相与造影剂的溶液。随后可通过c-18树脂(例如c18滤筒)过滤将hplc流动相交换为抗坏血酸或其盐的溶液和乙醇溶液。在一些实施例中，将hplc流动相与造影剂的溶液通过c-18树脂过滤，其中造影剂保留在树脂上且其它组分(如乙腈和/或其它溶剂或组分)通过洗脱去除。可用抗坏血酸或其盐的溶液进一步洗涤c-18树脂，且丢弃滤液。为回收纯化的造影剂，用如乙醇的溶剂洗涤c-18树脂，且任选地用如本文所述的抗坏血酸溶液或其盐进一步稀释所得溶液。任选地将回收的产物与一种或一种以上如抗坏血酸或其盐的稳定剂组合。举例来说，可用抗坏血酸或其盐的溶液进一步稀释包含纯化的造影剂的溶液。如本文所述，可通过包含箱盒的自动化反应系统来制备调配物。在一些情况下，包含造影剂产物的溶液可经无菌过滤(例如使用13mm直径的密理博(millipore),密理克斯(millex)pvdf0.22μm灭菌过滤器)到无菌产物小瓶中。无菌产物小瓶可为市售的预先灭菌单元，也就是说在制造工艺期间不打开，因为任何造影剂(或其它组分)都可在使用之前通过隔膜来无菌插入。所属领域的技术人员将能够选择适合小瓶和制造组件，包括市售的预先灭菌单元，包含0.22μm孔径膜排气过滤器和品质控制取样注射器。在无菌过滤之后，可将个别剂量填充到注射器中，加以标记，并运送到临床地点。本文描述给药投与技术、用于合成造影剂的试剂盒、箱盒、方法和系统(例如自动化反应系统)和测试程序。在一些实施例中，将产物分配到3或5ml注射器中且加以标记以便分发。标签可以放射性药剂学制备且施加到注射器护罩(syringeshield)和运送容器上。其它标签可提供在装运容器中以便包括在临床地点记录中。造影剂用途在另一个方面中，本发明提供造影方法，包括对个体造影的方法，其包括通过注射、输液或任何其它投与方法向个体投与包括本发明造影剂(也就是式(i)化合物，包括式(v)化合物，如(但不限于)造影剂-1)的组合物或调配物，和对个体的相关区域造影。相关区域可包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管系统、心血管、血管(例如动脉和/或静脉)、脑、胰腺、肾上腺、其它器官和肿瘤。如本文所述，造影剂-1包含下式：或其医药学上可接受的盐、游离碱组合。在一些实施例中，造影剂-1的医药学上可接受的盐包含下式：其中为相反阴离子。在某些实施例中，为甲酸根或抗坏血酸根。在一些实施例中，x为柠檬酸根或三氟乙酸根。在一些实施例中，本发明的方法包括(a)向个体投与包括本发明造影剂(包括(但不限于)造影剂-1)的组合物，和(b)采集个体的至少一部分的至少一个图像。在一些情况下，采集步骤采用正电子发射断层摄影法(pet)以便观测个体的至少一部分内的造影剂分布。如所属领域的技术人员应了解，使用本发明方法的造影可包括个体的全身造影，或相关个体的特定身体区域、器官或组织的造影。举例来说，若个体已知患有或怀疑患有心肌缺血，则本发明的方法可用以对个体的心脏造影。在一些实施例中，造影可限于心脏或可包括心脏和其相关血管结构。在一些实施例中，本发明的造影剂(包括(但不限于)造影剂-1)用以监测和/或评估交感神经系统(sns)的某些方面。sns在正常心脏调节和/或心脏衰竭产生和/或进展的发病机制中起作用。一般而言，在心肌损伤(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血压)之后，诱导sns的补偿性活化以有助于维持足够心输出量。持续的心脏sns提高可引起心脏去甲肾上腺素(ne)释放提高、β1肾上腺素能受体下调和/或ne转运体(net)下调，其可导致ne溢流。ne含量提高可归因于心脏肌细胞肥大、纤维母细胞活化、胶原蛋白沉积和/或肌细胞凋亡，其可导致心室重塑和/或易引起心律不齐。在一些实施例中，评估个体中神经递质的变化和/或存在，和关于神经递质的某些参数提供关于心脏事件的反馈。举例来说，评估个体中的net可用以提供关于心脏事件和/或对ne的心脏暴露的反馈。在一些情况下，神经递质为除ne外的单胺。在一些实施例中，神经递质为ne。利用靶向net的造影剂容许对net位置、浓度、密度和/或分布造影且还可用以检测net随时间的变化，例如通过采集个体或个体区域中的第一net图像；获得所述个体或个体区域中的后续net图像，和比较第一图像与后续图像。图像之间的差异可提供关于个体或个体区域中net状态变化的信息。可评估net参数(例如位置、密度、浓度和/或分布)随时间的变化且与疾病发作、进展和/或消退相关联。在一些实施例中，一种方法包含向个体投与一剂医药学上可接受的组合物(例如造影剂-1)，和采集所述个体的一部分的至少一个图像，其中所述图像允许评估和/或检测个体中的net。在一些情况下，检测包含检测net含量(例如浓度)、检测net密度、检测net功能和/或检测net定位。在一些实施例中，net(例如密度、定位、浓度、功能)变化可用以评估病状、疾病和/或病症的存在和/或不存在。举例来说，在一些情况下，net变化可用以评估个体的心脏交感神经支配和/或心肌交感神经功能。举例来说，个体的一部分(例如心脏)中的net浓度提高或降低可指示个体的所述部分中的心脏交感神经支配。在一些情况下，net功能受损的个体是与心脏衰竭和/或快速心肌重组相关。在一些实施例中，靶向net的造影剂还可用以观察、估计和/或定量到组织的局部血流。更特定而言，可能存在以下情况：其中在心肌中观察到的造影剂含量(或放射性)与正常值相比降低或在临限值以下。此信号减小可存在多种原因，其一可为流到和流经心肌的血流减少。为确定原因，可使用适用于检测血流的不同造影剂和/或不同造影模态对个体造影。比较使用不同方法获得的图像可揭示来自靶向net的造影剂的信号的减小或不存在是否可归因于血流而非net含量、活性和其类似因素的差异。在本发明的其它实施例中，可例如在投与造影剂之后立即对心肌连续造影，以观察造影剂移到心脏中。这些连续图像应产生关于流经心脏的血流的信息。还获得稍后的图像，其揭示流入和流出心脏的血流的较稳态以及心脏中的血液滞留。以此方式，可从如上所述的net密度、定位、浓度和功能的局部或区域性变化来区分全局、局部或区域性血流改变。在一些实施例中，靶向net的造影剂用以评估治疗剂和/或治疗改变net的能力。举例来说，可将在治疗性处理前从投与造影剂(包括(但不限于)造影剂-1)的个体采集的图像与在治疗性处理个体后从同一个体采集的图像相比较以确定治疗是否已影响个体的net位置、浓度和/或密度。类似地，在不同时间和/或在治疗之前和之后的图像可用以检测个体中net随时间和/或治疗的变化。在一些方面中，采集全局图像(例如全局net图像)，且在本发明的其它方面中，在投与靶向net的造影剂后采集区域性图像(例如区域性net图像)，其中全局图像为整个或实质上整个器官(例如心脏、肾脏、胰腺)的图像，且区域性图像为器官的仅一部分的图像。可使用如pet系统、spect系统或任何其它适合造影系统的图像收集系统来采集图像。在一些实施例中，图像可经单一时间间隔采集，且在其它实施例中，其可作为在投与时或在稍后时刻开始的相同或不同采集持续时间的一系列图像采集。在一些实施例中，提供诊断或帮助诊断疾病或病状、评估疾病或病状治疗功效，或对已知或怀疑患有改变交感神经支配的心血管疾病或病状的个体造影的方法。心血管疾病可为心脏或由血管系统供血的其它器官或组织的任何疾病。血管系统包括冠状动脉，和向外周血管系统和脑供血的所有外周动脉，以及静脉、小动脉、小静脉和毛细血管。在许多情况下，因为许多心脏疾病(包括心源性猝死、充血性心脏衰竭、糖尿病性自主神经病变、心肌缺血和心律不齐)的病理生理学中牵涉到心脏神经支配异常，所以可检验心脏神经支配。心脏的心血管疾病的其它非限制性实例包括如冠状动脉疾病、心肌梗塞、心肌缺血、心绞痛、充血性心脏衰竭、心肌症(先天性或后天性)、心律不齐或心脏瓣膜病的疾病。在一些实施例中，本文所公开的方法适用于监测和测量心脏神经支配。举例来说，本文所述的方法可测定存在或不存在心脏神经支配。心脏病状可包括不由疾病所致，但由例如创伤性损伤、手术损伤的损伤引起的损害。在一些实施例中，本文所述的方法可用于测定心脏交感神经支配的全局或区域性变化。在一些情况下，可投与本发明的造影剂的个体可具有表明与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的征兆或症状。在一些情况下，使用造影剂可用以诊断早期或疾病前病状，其指示个体患病风险提高。本文所述的造影方法可用以检测已诊断为患有与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的个体，或不具有此疾病或病状史或未诊断出此疾病或病状的个体的心脏神经支配。在其它情况下，所述方法可用以获得诊断或有助于诊断与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的测量值。在一些情况下，个体可能已接受针对与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的药物疗法，而在其它情况下，个体可能未接受针对与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的疗法。在一些实施例中，所述方法可用以评估疾病或病状治疗功效。举例来说，可在治疗影响个体心脏的病状之前、期间和/或之后使用本文所述的对比剂/造影剂观测心脏。这种观测可用以评估疾病或病状，且有助于选择个体的治疗方案，例如疗法、手术、药物。在一些实施例中，本发明的化合物用于测定个体中存在或不存在肿瘤。在一些实施例中，肿瘤为表现net的肿瘤。在一些实施例中，本发明的造影剂用于测定个体中对肿瘤疗法的反应。测定肿瘤存在和/或测定个体中对肿瘤疗法的反应的方法可依循如针对个体造影的方法所述相同或类似的方法。在一些实施例中，本发明的造影剂(例如造影剂-1)是作为造影剂与正电子发射断层摄影法(pet)或其它造影方法(包括(但不限于)单光子发射电脑断层摄影法(spect)造影)组合使用。在一些情况下，在向个体投与造影剂-1之后，可使用pet造影对个体的心脏交感神经元造影。举例来说，可向个体投与造影剂-1且使用pet对个体造影。如所属领域的技术人员已知，pet为非侵入性技术，其允许历经一段时间获得单一个体的连续图像和测量值。所用的pet造影可使用已知系统、方法和/或设备来进行。在一些实施例中，使用心脏造影系统进行pet造影。心脏造影系统可包括pet造影功能；且控制单元经配置以在向个体投与造影剂-1之前、期间和/或之后驱动造影功能对相关个体的一部分进行pet造影程序。在一些情况下，控制单元经配置以驱动造影功能进行pet造影程序。控制单元可包含电脑系统和/或软件。在这种情况下，电脑系统可经编程或配置以执行采集和/或分析图像的所需方法。此外，系统可包括可被机器读取的数据存储设备，其包含一组可由机器执行的指令以进行采集和/或分析图像的所需方法。造影系统(例如心脏造影系统)和其组件为所属领域的技术人员已知的。许多造影系统和组件(例如相机、分析图像的软件)为已知和市售的，例如西门子(siemens)拜奥格拉夫(biograph)-64扫描仪或适用于造影的其它扫描仪。在一些实施例中，图像数据是以清单模式(listmode)采集，且这些清单数据可用以产生静态、动态或门控图像。采集图像的适当时段可由所属领域的技术人员确定，且可视心脏造影系统、造影剂(例如投与量、造影剂组成、个体参数、相关区域)而变。如本文所用，“采集图像的时段”或“图像采集时段”可为获得单一连续图像的时段，和/或可为获得一个或一个以上个别不连续图像的时段。因此，图像采集时段可为采集个体的一个或一个以上区域的一个或一个以上图像的时段。如本文所用，术语“清单模式”具有其在所属领域中的一般含义。关于pet，清单模式为可最初收集用以产生pet图像的数据的形式。在清单模式中，重合事件(coincidenceevent)的各者或一部分(也就是所检测光子对的一部分中的各者)产生事件清单的输入项。各输入项包括各种信息，包括(但不限于)涉及哪些检测器、所检测光子的能量、检测时间和/或是否存在心脏门控标记(cardiacgatingmark)。信息可通过重新格化存储(rebinning)和/或直方图化(histogramming)过程转换成一个或一个以上图像，其中将各对检测器的事件的全部或一部分加和，接着得到投影集(例如呈正弦图形式，其中正弦图中的各片层、各水平线表示以既定角度重合的投影)。清单模式可与“直方图模式”形成对比，在所述直方图模式中在采集期间完成加和以使得仅原始数据为正弦图。在一些实施例中，可采用直方图模式。在一些实施例中，向个体投与造影剂-1后的图像采集时段可在约0秒到约60分钟之间、在约1分钟到约30分钟之间、在约5分钟到约20分钟之间，或至少约1分钟、至少约3分钟、至少约5分钟、至少约6分钟、至少约7分钟、至少约8分钟、至少约9分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时或5小时以上。在一些实施例中，图像采集时段可在向个体投与造影剂-1之前开始。举例来说，图像采集时段可在向个体投与造影剂-1之前超过约10分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟、约1分钟、约0分钟开始。在一些实施例中，造影可在造影时段内连续进行，或图像可以一定时间间隔采集，如周期性或门控造影。在一些实施例中，本发明的造影剂(例如造影剂-1)是在乙醇/抗坏血酸中提供。在一些实施例中，本发明的造影剂(例如造影剂-1)是以包含乙醇、抗坏血酸(例如抗坏血酸钠)和水的组合物的形式提供。在一些情况下，组合物包含小于约20重量％乙醇、小于约15重量％乙醇、小于约10重量％乙醇、小于约8重量％乙醇、小于约6重量％乙醇、小于约5重量％乙醇、小于约4重量％乙醇、小于约3重量％乙醇或3重量％以下乙醇。在一些情况下，组合物包含小于约100mg/ml、小于约75mg/ml、小于约60mg/ml、小于约50mg/ml、小于约40mg/ml、小于约30mg/ml、小于约20mg/ml、小于约10mg/ml或10mg/ml以下抗坏血酸(例如抗坏血酸钠)的水溶液。造影剂-1的非限制性例示性调配物包括约5重量％乙醇和约50mg/ml抗坏血酸。在一个特定非限制性实施例中，包含式(vi)或(vii)的化合物是以包含小于约5重量％乙醇和小于约50mg/ml抗坏血酸钠于水中的水溶液形式提供。如所属领域的技术人员应了解，在抗坏血酸存在下，造影剂-1的至少一部分可以抗坏血酸盐的形式存在，使得造影剂-1具有下式：其中为抗坏血酸根。包含本发明造影剂(例如造影剂-1)的组合物的其它组分可视向个体投与的模式来选择。各种投与模式为所属领域的技术人员已知，其将本发明的药剂有效递送到所需组织、细胞、器官或体液。在一些实施例中，使用所属领域的技术人员已知的方法静脉内投与(例如静脉内弹丸式注射)本发明的造影剂(例如造影剂-1)。如本文所用，“向个体投与”的剂量意指进入个体体内的造影剂(例如造影剂-1)的量。在一些实施例中，造影剂的投与体积可在0到约3ml之间、在3ml到约5ml之间或在5ml到约10ml之间。在一些实施例中，由于如以下的因素：造影剂(如造影剂-1)部分残留在用以向个体投与造影剂的注射器、管、针或其它设备中，在准备用于投与的注射器或其它设备中测量或测定的造影剂(如造影剂-1)的量可能大于向个体投与的剂量中的量。在一些实施例中，注射造影剂之后使用与投与造影剂所用相同的管、针、孔口(port)等将生理食盐水冲洗注射到个体体内。冲洗可在投与造影剂-1之后立即或在投与之后至多约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟或5分钟以上进行。在一些实施例中，冲洗可进行0到10秒之间、10秒到25秒之间，或25秒到60秒之间。用于冲洗的盐水或其它试剂的体积可为至多约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml、约15ml、约20ml或20ml以上。如所属领域的技术人员应了解，在使用注射器或其它容器投与造影剂-1的实施例中，向个体投与的造影剂-1的真实量可针对残留在容器中的任何造影剂-1加以校正。举例来说，残留在容器中，和从容器输送造影剂并输入到个体内的管和针或递送仪器中的放射性的量可在向个体投与造影剂之后测定，且放射性的起始量与投与后残留量之间的差表示递送到个体内的量。在一些情况下，容器或注射设备(例如导管、注射器)可在投与造影剂-1之后用溶液(例如盐水溶液)冲洗。用于注射的本发明造影剂(例如造影剂-1)的组合物可在注射器中制备。造影剂可通过放射性药剂学(例如使用本文所述的方法)和/或pet制造中心制备且提供给保健专业人员来投与。需要时，造影剂-1的剂量可用盐水稀释(例如本文所述)以获得实际剂量体积。举例来说，如果造影剂-1的活性浓度如此高以致个体的适当剂量仅需约0.1ml，那么可例如用无菌盐水稀释溶液，因此注射器含有约0.5ml到约6ml或6ml以上造影剂-1溶液以供投与。在一些实施例中，造影剂-1的注射体积在0.5到约5ml、约1到约4ml、约2到约3ml之间、至少约0.5ml、约1ml、约2ml、约3ml、约4ml、约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml或10ml以上。所属领域的技术人员将了解如何稀释造影剂-1以产生足够的投与剂量体积。在一些方面中，造影剂-1是在如小瓶、瓶或注射器的容器中提供，且必要时可转移到如注射器的适合容器中以供投与。包含本发明造影剂(例如造影剂-1)的组合物的组分可视向个体投与的模式来选择。将本发明的造影剂有效递送到所需组织、细胞、器官或体液的各种投与模式为所属领域的技术人员已知。在一些实施例中，使用所属领域的技术人员已知的方法静脉内投与(例如静脉内弹丸式注射)造影剂。造影剂的适用投与剂量和特定投与模式将视如以下的因素而变：年龄、体重和待造影的特定区域，以及所用的特定造影剂、所预期的诊断用途，和调配物形式(例如悬浮液、乳液、微球体、脂质体，或其如本文所述的类似形式)，且将为所属领域的技术人员显而易知。在一个实施例中，造影剂-1通常在盐水溶液中，以约0.1到约20mci之间的剂量(和剂量范围和其中特定剂量的所有组合和子组合，且如下所述)或约0.5到约14mci之间的剂量通过静脉内注射投与。使用所属领域的技术人员众所周知和/或如本文所述的技术进行造影。如所属领域的技术人员将了解，依据给药研究，可依据向个体投与的所需最大剂量确定本发明造影剂(例如造影剂-1)的量，放射剂量限于约5rem(对于重要器官，例如膀胱)，和/或约1rem有效剂量(ed)或1rem以下。在本发明的一些实施例中，投与造影剂-1的最大所需剂量或总量在约8mci到约13mci之间。在本发明的一些实施例中，投与造影剂-1的最大所需剂量或总量在约10mci到约13mci之间。在本发明的一些实施例中，投与造影剂-1的最大所需剂量或总量在约8mci到约10mci之间。在一些实施例中，所需剂量可小于或等于约15mci、小于或等于约14mci、小于或等于约13mci、小于或等于约12mci、小于或等于约11mci，或小于或等于约10mci，给药时段为至多约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约6小时、约12小时、约24小时或约48小时。在一些实施例中，向个体投与的最大造影剂-1剂量可小于每日每约50kg体重约14μg。也就是说，在本发明的一些实施例中，向个体投与的包含造影剂-1的组合物的最大剂量可小于每日每公斤体重约0.28μg造影剂-1。在一些实施例中，向个体投与的造影剂-1的总量在约0.1mci到约30mci之间，或在约0.5mci到约20mci之间。在一些实施例中，向个体投与的造影剂-1的总量小于或等于约50mci、小于或等于约40mci、小于或等于约30mci、小于或等于约20mci、小于或等于约18mci、小于或等于约16mci、小于或等于约15mci、小于或等于约14mci、小于或等于约13mci、小于或等于约12mci、小于或等于约10mci、小于或等于约8mci、小于或等于约6mci、小于或等于约4mci、小于或等于约2mci、小于或等于约1mci，或小于或等于约0.5mci。投与总量可基于在至多或至少约30秒、约1分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时或约1周的时段内向个体投与的单次剂量或多次剂量来确定。在本发明的一些方面中，向个体投与约10到约13mci之间，或约8到约10mci之间的造影剂-1，且第一图像采集时段在投与(例如注射)时开始或在投与造影剂-1之前大于约0分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟开始。在本发明的一些实施例中，第一次造影持续至少约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟或120分钟以上。在第一造影时段之后，个体可在投与造影剂-1后的至多约1、约2、约3、约4、约5、约6或6小时以上的期间经历一个或一个以上其它图像采集时段。一个或一个以上其它图像采集时段的持续时间可在约3到约40分钟、约5到约30分钟、约7到约20分钟、约9到约15分钟之间，且可为约10分钟。在一些实施例中，个体在第一次注射造影剂-1后可返回一次、两次或三次或三次以上以便进行其它造影，其中可投与第二次、第三次或第三次以上造影剂-1注射。个体的造影剂-1的投与和图像采集方法的非限制性实例包含向个体注射约10到约13mci之间或约8到约10mci之间的造影剂-1，其中图像采集在注射之前不到约10分钟起始且持续约60分钟。在一些实施例中，在注射造影剂-1后，个体经历其它图像采集约10分钟、或约20分钟、或约30分钟、或约40分钟、或约50分钟、或约60分钟、约1小时，或约2小时，或约3小时，或约4小时和约4小时，或约5小时，或约6小时，或约7小时，或约8小时。在一些实施例中，还可使用专用于组织血流的试剂、使用所属领域的技术人员已知的方法进行研究。接着可利用来自这些研究的图像区分来自例如药剂-1的图像中所见的由net变化所致的异常与全局、区域性或局部血流改变所致的异常。例示性箱盒和反应系统在一些实施例中，提供用于合成本发明的造影剂(例如造影剂-1)的系统、方法、试剂盒和箱盒。在一些实施例中，可使用包含抛弃式或单次使用式箱盒的自动化反应系统制备造影剂。所述箱盒可包含所有非放射性试剂、溶剂、管、阀、反应容器，和制备既定批次造影剂所必需的其它装置和/或组件。通过简单改变所述箱盒，所述箱盒使得反应系统具有在最小的交叉污染风险下制造多种不同造影剂的灵活性。术语“箱盒”意指一件装置，其经设计成以自动化反应系统的可动部分的机械运动从箱盒外(也就是外部)控制箱盒操作的方式可卸除且可互换地装配到自动化反应系统上。在某些实施例中，箱盒包含线性排列的阀，其各自连接到可通过针刺隔膜密封小瓶或者通过气密性对插接头(marryingjoint)连接各种试剂、滤筒、注射器和/或小瓶的孔口。各阀可具有凸-凹接头(male-femalejoint)，其与自动化合成器的相应移动臂连接。当箱盒连接到自动化反应系统时，所述臂的外旋转可控制阀的打开或关闭。自动化反应系统的其它可动部分经设计成夹在注射器柱塞尖端上，从而提高或压低注射器筒。自动化反应系统可进一步包括控制器和与控制器电通信的一个或一个以上可控阀。自动化反应系统还可包括其它容器、阀、传感器、加热器、加压元件等与控制器电通信。自动化反应系统可由使用适用于控制阀打开和关闭、加热、冷却、压力水平、流体运动、流速等的软件的控制器操作。自动化反应系统可任选地包括电脑操作系统、软件、控制器等，或其它组件。另外，自动化反应系统可包含箱盒座架。自动化反应系统(例如亲核反应系统)的实例包括(但不限于)伊克斯泊罗拉(explora)gn或rn合成系统(美国西门子医疗系统集团(siemensmedicalsolutionsusa,inc.))、ge-示踪剂实验室(tracerlab)-mx合成系统(通用医疗集团(gehealthcare))、埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zeiglermodular-lab)合成系统等，其通常可在pet制造设施获得。自动化反应系统可进行如图2中概述的众多步骤，包括(但不限于)提供18f氟化物物质和造影剂前驱体(任选地呈溶液形式(例如本文所述，例如造影剂前驱体-1的乙腈溶液))、放射性标记反应(例如18f物质与造影剂前驱体反应形成造影剂)(任选地在合成模块中)、纯化(例如通过制备型hplc)、溶剂交换(例如通过seppak)、无菌过滤，并释放到容器中。在一些实施例中，自动化反应系统可利用包含反应模块与纯化模块和/或调配模块流体连接的箱盒。图3和4展示与用于合成造影剂的包含反应模块、纯化模块和/或调配模块的例示性反应系统连接的箱盒的示意图。图5展示用于合成造影剂的包含反应模块的例示性反应系统的示意图。举例来说，反应模块可包括反应室，其中进行造影剂前驱体向造影剂的转化。反应模块可包括氟化物物质源(例如18f)、造影剂前驱体源、试剂源(例如盐)和如溶剂的其它组分的其它来源，其各自可任选地与反应室流体连接。反应模块还可包含阴离子交换柱以便纯化氟化物物质，随后引入反应室中。反应时，将所得造影剂产物从反应模块转移到纯化模块以供进一步加工、处理和/或纯化。纯化模块可包括例如与一种或一种以上用作洗脱剂的溶剂源流体连接的柱子(例如hplc柱)。纯化模块可进一步包含稳定剂源(例如抗坏血酸或其盐)，其可在纯化(例如通过hplc)时添加到造影剂中。接着将纯化的造影剂转移到调配模块中，在所述调配模块中可进行进一步纯化和调配。调配模块可包括用于溶剂交换的c-18柱和/或用于无菌过滤的过滤器。在另一个实施例中，箱盒包含反应模块和调配模块。本发明的反应模块可包括18f源、去除未反应的[18o]h2o的阴离子交换柱、铵盐源、18f的稀释剂源、造影剂前驱体(例如图1中所示的造影剂前驱体-1，或其它造影剂前驱体)源、反应混合物的mecn/h2o稀释剂源、供18f与造影剂前驱体反应的反应容器、固相萃取柱(例如c18柱或其它适合柱子)与反应容器流体连通。阴离子交换柱包括固体吸附剂吸附18f。未反应的[18o]h2o和残余反应杂质通过阳离子树脂基质而不吸附于吸附剂上。反应模块还包括与阴离子交换柱流体连通的洗涤溶液源以便提供洗涤溶液以将18f从吸附剂上洗脱出，且包括与阴离子交换柱流体连通的洗脱剂源(例如呈h2o/mecn形式，或包含盐的其它适合洗脱剂)以便将造影剂产物从吸附剂上洗脱出。反应模块还可包括所洗脱18f的稀释剂源。本发明的装置的调配模块可与反应模块流体连通且可包括固相萃取滤筒，其包括固体吸附剂(例如c-18或其它适合吸附剂)以吸附稀释的造影剂、与固相萃取滤筒流体连通的洗涤溶液源(例如包含抗坏血酸、其盐或其它适合洗涤溶液)以便提供洗涤溶液以洗掉吸附剂上的任何剩余杂质，和与固相萃取滤筒流体连通的洗脱流体源(例如乙醇/h2o，或其它适合洗脱流体)以便将造影剂产物从吸附剂上洗脱出。调配模块还可包括稀释剂源(例如包含抗坏血酸、其盐或其它适合稀释剂)以便稀释洗脱的造影剂。调配模块还可与灭菌过滤器(例如密理博(millipore)密理克斯(millex)gvpvdf灭菌过滤器，或其它适合的灭菌过滤器)流体连通。在一些实施例中，使用自动化合成模块合成本发明的造影剂(例如造影剂-1)的通用程序如下。向合成模块提供[18f]氟化物物质(例如含于水溶液中)。在一些情况下，通过阴离子交换柱过滤氟化物物质(例如含于水溶液中)以去除未反应的[18o]h2o，其中[18f]-氟化物物质被截留在阳离子树脂基质内。柱子用溶液(例如碱水溶液)洗涤以将[18f]-氟化物物质洗脱到反应容器中。稀释(例如用mecn)所得溶液，接着浓缩到干燥(例如使用高温和减压)。任选地在一种或一种以上试剂(例如活化剂)存在下将所得物质暴露于造影剂前驱体(例如造影剂前驱体-1)的溶液。任选地将溶液加热一段时间(例如到90-110℃且维持5-15分钟)，接着冷却。将溶液蒸干(例如使用高温和/或减压)，接着在复原溶液(例如h2o/mecn)中复原，接着使用所选洗脱剂(例如nh4hco2在h2o/mecn中的溶液)纯化(例如通过在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp柱上hplc)。收集产物，任选地稀释(例如用抗坏血酸溶液)，接着转移到调配模块。在一个特定实施例中，提供箱盒用于自动化合成模块，例如ge示踪剂实验室(tracerlab)mx合成模块。在一个实施例中，箱盒包含经特别设计用于自动化合成模块(例如ge示踪剂实验室(tracerlab)mx合成模块)的模制活栓歧管的抛弃式灭菌总成。个别歧管是以线性或非线性方式连接以形成规定制备造影剂(例如造影剂-1)中所用的试剂的流动路径的定向阵列(directionalarray)。在一些实施例中，箱盒主体含有至少一个包含多个歧管位置(例如活栓)的歧管。举例来说，主体可包含至少一根、二根、三根、四根或四根以上歧管。箱盒可包含1到20个之间的歧管位置、1到15个之间的歧管位置、5到20个之间的歧管位置、5到15个之间的歧管位置。各歧管可能对称或可能不对称。在一个实施例中，箱盒主体含有三根塑料歧管，其各自配备五个标准模制活栓，从而具有总共15个总歧管位置。用鲁尔配件(luerfitting)改适个别活栓以容纳溶剂、试剂、注射器、气体和液体处理所需的管等。活栓适用于溶剂和试剂且可配备有塑料针，其上定位有倒置的冲瓶(punchvial)，而那些特征化管(featuringtubing)和注射器根据功能配备有鲁尔凸连接。在一些实施例中，箱盒包含线性排列的多根活栓歧管连接一个或一个以上选自由以下组成的群的组件：气体入口、阴离子交换滤筒、c-18滤筒、注射器、溶剂储集器、反应容器、hplc系统、收集容器、抗坏血酸或其盐的溶液的储集器和排气口。在一些情况下，箱盒进一步包含管。在一些情况下，箱盒进一步包含造影剂合成模块，其中装置与所述箱盒流体连接。在一些情况下，装置能够进行合成如本文所述的造影剂的方法(例如合成造影剂-1的方法)。图3中描绘可用于制备造影剂-1的箱盒配置的一个非限制性实例。以下提供与15个歧管位置各自的连接的描述：1)鲁尔连接-气体入口和[18o]h2o回收；2)阴离子交换滤筒-qma轻；3)针尖连接(spikeconnection)-swfi；4)注射器-含有h2o和/或mecn；5)鲁尔连接-造影剂前驱体-1；6)鲁尔连接-反应容器；7)hplc入口；8)鲁尔连接-乙醇；9)鲁尔连接-抗坏血酸；10)鲁尔连接-收集容器；11)鲁尔连接-最终产物小瓶；12)鲁尔连接-tc18轻seppak柱入口；13)鲁尔连接-tc18轻seppak柱出口；14)注射器-含有抗坏血酸；15)鲁尔连接-反应容器和排气装置(exhaust)。使用配备有长度较短的硅管的两个鲁尔凸连接将歧管一(活栓1-5)连接到歧管二(活栓6-10)且将歧管二连接到歧管三(活栓11-15)。个别歧管连接、鲁尔配件和所有硅管都可容易地从商业供应商获得。图4中描绘可用于制备造影剂-1的箱盒配置的另一个非限制性实例。以下提供与15个歧管位置各自的连接的描述：1)鲁尔连接-气体入口和[18o]h2o回收；2)阴离子交换滤筒-qma轻；3)针尖连接-mecn；4)注射器-空；5)针尖连接-造影剂前驱体-1(例如mecn溶液)；6)鲁尔连接-反应容器；7)hplc入口；8)针尖连接-抗坏血酸；9)鲁尔连接-收集容器；10)注射器-含有乙醇和/或sfwi；11)鲁尔连接-最终产物小瓶；12)针尖连接-h2o和/或mecn；13)针尖连接-抗坏血酸；14)注射器-空；15)鲁尔连接-反应容器和排气装置。使用配备有长度较短的硅管的两个鲁尔凸连接将歧管一(活栓1-5)接合到歧管二(活栓6-10)。使用tc-18和适当鲁尔配接器将歧管二连接到歧管三(活栓11-15)。个别歧管连接、鲁尔配件和所有硅管都可容易地从商业供应商获得。在一些实施例中，本发明提供用于制备包含下式的造影剂：或其盐、游离碱和/或医药学上可接受的配方或组合的箱盒。医药组合物一旦已制备或获得本发明的化合物(例如式(i)、(v)、(vi)、(vii)、(ix)或(x))化合物，就可将其与一种或一种以上医药学上可接受的赋形剂组合以形成适于投与个体(包括人类)的医药组合物。如所属领域的技术人员将了解，可例如依据如下所述的投与途径、所递送的造影剂、药剂递送时程和/或个体的健康/状况来选择赋形剂。医药组合物可为固体或液体。本发明的医药组合物和根据本发明使用的医药组合物可包括医药学上可接受的赋形剂或载剂。如本文所用，术语“医药学上可接受的赋形剂”或“医药学上可接受的载剂”意指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或调配助剂。可充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例为糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；清洁剂，如吐温(tween)80；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液(ringer'ssolution)；乙醇；和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂根据调配者判断也可存在于组合物中。医药学上可接受的赋形剂包括适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂和其类似物。调配和/或制造医药组合物药剂的一般考虑可见于例如雷明顿药学科学(remington'spharmaceuticalsciences),第十六版,e.w.马丁(martin)(马克出版公司(mackpublishingco.),伊斯顿(easton),宾夕法尼亚州(pa.),1980)和雷明顿药学科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy),第21版(利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(lippincottwilliams&wilkins),2005)。本文所述的医药组合物可通过药理学领域中已知的任何方法制备。一般而言，这些制备方法包括以下步骤：使本发明的化合物(“活性成分”)与载剂和/或一种或一种以上其它配合剂缔合，接着必要和/或需要时将产物成形和/或包装为所需单次或多次剂量单位。医药组合物可依单次单位剂量和/或多个单次单位剂量形式进行批量制备、包装和/或出售。如本文中所用，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的医药组合物的个别量。活性成分的量一般等于投与个体的活性成分的剂量和/或此剂量的适宜分数，如此剂量的二分之一或三分之一。本发明的医药组合物中活性成分、医药学上可接受的赋形剂和/或任何其它成分的相对量将视所治疗的个体的身分、体型和状况而变，且进一步视组合物的投与途径而变。举例来说，组合物可包含0.1％到100％(w/w)之间的活性成分。用于制造所提供医药组合物的医药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油类。赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于组合物中。例示性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉和其组合。例示性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。例示性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、碘化钠、偏亚硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。例示性螯合剂包括乙二胺四乙酸(edta)和其盐和水合物(例如乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾和其类似物)、柠檬酸和其盐和水合物(例如单水合柠檬酸)、反丁烯二酸和其盐和水合物、苹果酸和其盐和水合物、磷酸和其盐和水合物，和酒石酸和其盐和水合物。例示性抗微生物防腐剂包括氯化苯甲烃铵、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡锭(cetylpyridiniumchloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶(hexetidine)、伊咪(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。例示性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。例示性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。例示性酸性防腐剂包括维生素a、维生素c、维生素e、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、去氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁胺(deteroximemesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、乙二胺、月桂基硫酸钠(sls)、月桂基醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、嘉兰丹(glydantplus)、皆媄p(phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、杰马(germall)115、极美(germaben)ii、尼欧龙(neolone)、凯松(kathon)和伊尤克斯(euxyl)。在某些实施例中，防腐剂为抗氧化剂。在其它实施例中，防腐剂为螯合剂。例示性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙(calciumglubionate)、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、d-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等张盐水、林格氏溶液、乙醇等和其组合。供经口和非经肠投与的液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在非经肠投与的某些实施例中，将本发明的结合物与如十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和其组合的增溶剂混合。可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈1,3-丁二醇溶液形式。可采用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(u.s.p.)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何无刺激不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。可注射调配物可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂呈无菌固体组合物形式(其可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中)来灭菌。适用于递送本文所述的皮内医药组合物的设备包括短针设备，如以下专利中所述者：美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662。皮内组合物可通过限制针在皮肤中的有效刺入长度的设备(如pct公开案wo99/34850中所述者和其功能等效物)投与。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层且产生到达真皮的喷流的针将液体疫苗递送到真皮的喷射注射设备为适合的。喷射注射设备描述于例如美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和pct公开案wo97/37705和wo97/13537中。使用压缩气体来加速粉末形式的疫苗穿过皮肤外层进入到真皮的弹道粉末/粒子递送设备为适合的。或者或另外，常规注射器可用于皮内投与的经典曼托法(mantouxmethod)中。尽管本文提供的医药组合物的描述主要针对适用于投与人类的医药组合物，但所属领域的技术人员应了解，这些组合物一般适用于投与各种动物。充分了解修改适用于投与人类的医药组合物以使得组合物适用于投与各种动物，且一般熟练兽医药理学家可用一般实验来设计和/或进行此修改。本发明的医药组合物可非经肠(例如通过静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内注射)投与人类和/或动物。投与模式将视预定用途而变，如所属领域中众所周知。试剂盒提供包含如本文所述的造影剂或造影剂前驱体或其组合物和/或用于制备造影剂(例如造影剂-1)的系统、方法、试剂盒和/或箱盒。在一些实施例中，提供用于投与造影剂(例如造影剂-1)的试剂盒。在一些情况下，试剂盒提供的组合物可用于或用于制备供检测、造影和/或监测病症或病状的造影剂。本发明的试剂盒可包括例如包含造影剂或造影剂前驱体和使用说明书的容器。试剂盒可包含无菌非热原性调配物，其包含预定量的造影剂或造影剂前驱体，和任选的其它组分。可与造影剂(例如造影剂-1)联合使用例如以向个体递送和/或投与造影剂的容器可为注射器、瓶、小瓶或管。本发明的试剂盒中的说明书可关于合成造影剂或造影剂前驱体的方法、稀释造影剂或造影剂前驱体的方法、向个体投与造影剂以供诊断造影的方法，或其它使用说明书。造影剂或造影剂前驱体可在试剂盒中提供，且其它制剂在使用之前可任选地包括将造影剂或造影剂前驱体稀释到可用浓度。在一些情况下，试剂盒还可包括一个或一个以上小瓶，其含有稀释剂以便制备造影剂(例如造影剂-1)组合物以供投与个体(例如人类)。稀释剂小瓶可含有稀释剂，如生理盐水或水以便稀释造影剂-1。举例来说，造影剂-1可于即用型注射调配物中包装于试剂盒中，或可能需要一定复原或稀释，从而制备用于注射或输注的最终组合物/调配物。本发明的试剂盒中的说明书还可包括关于向个体投与造影剂的说明书且可包括关于给药、时间选择、应力诱导等信息。举例来说，试剂盒可包括如本文所述的造影剂或造影剂前驱体以及描述预期应用和适当地向个体投与药剂的说明书。如本文所用，“说明书”可定义说明和/或推广的组分，且通常包括本发明的包装上或附于本发明的包装上的书面说明书。说明书还可包括以使得使用者将清楚地认识到说明书与试剂盒有关的任何方式提供的任何口头(oral)或电子说明书，例如视听(例如录像带、dvd)、互联网和/或基于网络的通信。书面说明书可呈管制药品制造、使用或出售的政府机关所指定的形式，所述说明书还可反映管理机关对制造、使用或出售用于人类投与的核准。在一些情况下，说明书可包括混合特定量的稀释剂与特定量的造影剂浓缩溶液或造影剂固体制剂，从而例如制备用于注射或输液的最终调配物，使得所得溶液处于适用于投与个体的浓度(例如处于本文所述的浓度)的说明书。试剂盒可包括本发明的化合物的整个治疗方案。试剂盒可在一个或一个以上容器中含有任一种或一种以上本文所述的组分。举例来说，在一个实施例中，试剂盒可包括混合试剂盒的一种或一种以上组分和/或分离和混合样品和施用于个体的说明书。试剂盒可包括容纳本文所述的药剂(例如造影剂前驱体或造影剂)的容器。药剂可呈液体、凝胶或固体(例如散剂)形式。药剂可经无菌制备、包装于注射器中且冷冻运送。或者，可将其容纳于小瓶或其它容器中供储存。第二容器可具有无菌制备的其它药剂。或者，试剂盒可包括在注射器、小瓶、管或其它容器中预先混合和运送的药剂。试剂盒可具有向个体投与药剂所需的组件中的一者或一者以上或全部，如注射器或静脉内针管和袋子。还应了解，含有本发明的试剂盒的组分的容器，无论所述容器是瓶、小瓶(例如具有隔膜)、安瓿、输液袋或其类似物，都可包括其它标志，如当制剂已经热压处理或以其它方式灭菌时变色的常规标记。本发明的试剂盒可进一步包括其它组件，如注射器、标签、小瓶、管、导管、针、孔口和其类似物。在本发明的一些方面中，试剂盒可包括含有足够投与的本发明造影剂(例如造影剂-1)的单个注射器且在本发明的一些方面中试剂盒可包括一个以上注射器。适用于制备造影剂和试剂盒的缓冲液包括例如磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和乙酸盐缓冲液。更完全的清单可见于美国药典(unitedstatespharmacopoeia)中。适用于制备造影剂和试剂盒的冻干助剂包括例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、聚合物和聚乙烯吡咯烷(pvp)。适用于制备造影剂和试剂盒的稳定化助剂包括例如抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、龙胆酸和肌醇。适用于制备造影剂和试剂盒的增溶助剂包括例如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(例如)和卵磷脂。在某些实施例中，增溶助剂为聚乙二醇、环糊精和普流罗尼类(pluronics)。适用于制备造影剂和试剂盒的抑菌剂包括例如苯甲醇、氯化苯甲烃铵、氯丁醇和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。定义为方便起见，说明书、实例和随附权利要求书中所用的某些术语列于此。下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。为达成本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(periodictableoftheelements),cas版,化学与物理手册(handbookofchemistryandphysics),第75版封面内页来鉴别，且特定官能团一般是如其中所述来定义。另外，有机化学以及特定功能部分和反应性的一般原理描述于“有机化学(organicchemistry),”托马斯索雷尔(thomassorrell),大学科学书籍(universitysciencebooks),索萨利托(sausalito):1999，其全部内容以引用的方式并入本文中。本发明的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有这些化合物，包括属于本发明范围的顺式和反式异构体、r-和s-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物，和其其它混合物。其它不对称碳原子可存在于取代基(如烷基)中。所有这些异构体以及其混合物都意欲包括在本发明中。根据本发明可利用含有任何各种异构体比率的异构体混合物。举例来说，在组合仅两种异构体的情况下，本发明涵盖含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比率的所有混合物。所属领域的技术人员容易了解涵盖类似比率的较复杂异构体混合物。若例如需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成，或通过手性助剂衍生来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离且裂解辅助基团以提供所需纯对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，与适当光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过所属领域中众所周知的分步结晶或色谱手段解析由此形成的非对映异构体，随后回收纯对映异构体。如本文所用，术语“烷基”具有其在所属领域中的一般含义且是指饱和脂肪族基的基团，包括直链烷基、分支链烷基、环烷基(脂环)基、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一些情况下，烷基可为低碳烷基，也就是具有1到10个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些实施例中，直链或分支链烷基可在其主链中具有30个或30个以下碳原子，且在一些情况下具有20个或20个以下碳原子。在一些实施例中，直链或分支链烷基可在其主链中具有12个或12个以下碳原子(例如对于直链为c1-c12、对于分支链为c3-c12)、6个或6个以下，或4个或4个以下碳原子。同样地，环烷基可在其环结构中具有3-10个碳原子，或在环结构中具有5、6或7个碳原子。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基和环己基。术语“烯基”和“炔基”具有其在所属领域中的一般含义且是指长度和对上述烷基的可能取代类似，但分别含有至少一个双键或参键的不饱和脂肪族基。在某些实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。说明性脂肪族基因此包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分和其类似基团，其又可带有一个或一个以上取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基和其类似基团。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基和其类似基团。如本文所用，术语“环烷基”特定而言是指具有三到十个、优选三到七个碳原子的基团。适合环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和其类似基团，如在其它脂肪族、杂脂肪族或杂环部分的情况下，其可任选地经包括(但不限于)以下的取代基取代：脂肪族基；杂脂肪族基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-f；-cl；-br；-i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(o)rx；-co2(rx)；-con(rx)2；-oc(o)rx；-oco2rx；-ocon(rx)2；-n(rx)2；-s(o)2rx；-nrx(co)rx，其中rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中上文和本文所述的任何脂肪族基、杂脂肪族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基都可经取代或未经取代、分支链或非分支链、环状或非环状的，且其中上文和本文所述的任何芳基或杂芳基取代基都可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例由本文所述的实例中所示的特定实施例说明。术语“杂烷基”具有其在所属领域中的一般含义且是指一个或一个以上碳原子经杂原子置换的如本文所述的烷基。适合杂原子包括氧、硫、氮、磷和其类似物。杂烷基的实例包括(但不限于)烷氧基、氨基、硫酯、聚(乙二醇)和经烷基取代的氨基。术语“杂烯基”和“杂炔基”具有其在所属领域中的一般含义且是指长度和对上述杂烷基的可能取代类似，但分别含有至少一个双键或参键的不饱和脂肪族基。本发明化合物的上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂肪族基；杂脂肪族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；f；cl；br；i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-chf2；-ch2f；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(o)rx；-co2(rx)；-con(rx)2；-oc(o)rx；-oco2rx；-ocon(rx)2；-n(rx)2；-s(o)2rx；-nrx(co)rx，其中rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文和本文所述的任何脂肪族基、杂脂肪族基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可经取代或未经取代、分支链或非分支链、环状或非环状的，且其中上文和本文所述的任何芳基或杂芳基取代基都可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例由本文所述的实例中所示的特定实施例说明。术语“芳基”具有其在所属领域中的一般含义且是指任选地经取代的具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或多个稠环且其中至少一个为芳香族(例如1,2,3,4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳香族碳环基团。也就是说，至少一个环可具有共轭π电子系统，而其它邻接环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。芳基可如本文所述任选地经取代。取代基包括(但不限于)任何先前提到的取代基，也就是对于脂肪族部分或对于如本文所公开的其它部分所述、可形成稳定化合物的取代基。在一些情况下，芳基为具有优选3-14个碳原子(各自可经取代或未经取代)的稳定单环或多环不饱和部分。“碳环芳基”是指芳环上的环原子为碳原子的芳基。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物(例如两个或两个以上邻接环原子为两个邻接环共用)，如萘基。术语“杂芳基”具有其在所属领域中的一般含义且是指包含至少一个杂原子作为环原子的基团。“杂芳基”为具有优选3-14个碳原子(各自可经取代或未经取代)的稳定杂环或多杂环不饱和部分。取代基包括(但不限于)任何先前提及的取代基，也就是对于脂肪族部分或对于如本文所公开的其它部分所述、可形成稳定化合物的取代基。在一些情况下，杂芳基为具有五到十个环原子的环状芳香族基，其中一个环原子是选自s、o和n；零、一或两个环原子为独立地选自s、o和n的其它杂原子；且其余环原子为碳，所述基团通过任何环原子连接到分子的其余部分，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基和其类似基团。还应了解，如本文中所定义的芳基和杂芳基部分可通过烷基或杂烷基部分连接，因此还包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基部分。因此，如本文所用，短语“芳基或杂芳基部分”与“芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但不限于)任何先前提及的取代基，也就是对于脂肪族部分或对于如本文所公开的其它部分所述、可形成稳定化合物的取代基。应了解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括其上的一个或一个以上氢原子独立地经任一个或一个以上以下部分置换：包括(但不限于)脂肪族基；脂环基；杂脂肪族基；杂环基；芳香族基；杂芳香族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；f；cl；br；i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-ch2f；-chf2；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(o)rx；-co2(rx)；-con(rx)2；-oc(o)rx；-oco2rx；-ocon(rx)2；-n(rx)2；-s(o)rx；-s(o)2rx；-nrx(co)rx，其中rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文和本文所述的任何脂肪族基、脂环基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可经取代或未经取代、分支链或非分支链、饱和或不饱和的，且其中上文和本文所述的任何所述芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基都可经取代或未经取代。另外，应了解，任何两个邻接基团结合在一起都可表示4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环或杂环部分。一般可适用的取代基的其它实例由本文所述的特定实施例说明。术语“杂环”具有其在所属领域中的一般含义且是指含有至少一个杂原子作为环原子，在一些情况下含有1到3个杂原子作为环原子，其余环原子为碳原子的环状基团。适合杂原子包括氧、硫、氮、磷和其类似物。在一些情况下，杂环可为环结构包括一到四个杂原子的3到10元环结构或3到7元环。术语“杂环”可包括杂芳基、饱和杂环(例如环杂烷基)基团或其组合。杂环可为饱和分子或可包含一个或一个以上双键。在一些情况下，杂环为氮杂环，其中至少一个环包含至少一个氮环原子。杂环可与其它环稠合形成多环杂环。杂环也可与螺环基团稠合。在一些情况下，杂环可通过环中的氮或碳原子连接到化合物。杂环包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、啡噁噻、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亚甲基亚胺)、哌嗪(例如n-甲基哌嗪)、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯、其其它饱和和/或不饱和衍生物和其类似物。杂环可任选地在一个或一个以上位置经如本文所述的取代基取代。在一些情况下，杂环可通过杂原子环原子(例如氮)键结到化合物。在一些情况下，杂环可通过碳环原子键结到化合物。在一些情况下，杂环为吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、萘啶、喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、啡啶-1,9-二胺或其类似物。如本文所用，术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。术语“卤烷基”表示连接有一、二或三个卤素原子的如上定义的烷基且实例为如氯甲基、溴乙基、三氟甲基和其类似基团的基团。如本文所用，术语“氨基”是指伯(-nh2)、仲(-nhrx)、叔(-nrxry)或季(-n+rxryrz)胺，其中rx、ry和rz独立地为如本文中所定义的脂肪族、脂环、杂脂肪族、杂环、芳基或杂芳基部分。氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、异丙氨基、n-哌啶基、三甲氨基和丙氨基。术语“炔烃”具有其在所属领域中的一般含义且是指含有至少一个参键的分支链或非分支链不饱和烃基。炔烃的非限制性实例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔和其类似物。炔烃基可经取代和/或具有一个或一个以上氢原子经如羟基、卤素、烷氧基和/或芳基的官能团置换。如本文所用，术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”是指通过氧原子或通过硫原子连接到母分子部分的如先前定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和其类似基团。术语“芳氧基”是指基团-o-芳基。术语“酰氧基”是指基团-o-酰基。术语“烷氧基烷基”是指经至少一个烷氧基(例如一、二、三个或三个以上烷氧基)取代的烷基。举例来说，烷氧基烷基可为任选地经取代的-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)。在一些情况下，烷氧基烷基可任选地经另一个烷氧基烷基(例如-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基))取代，所述另一个烷氧基烷基任选地经取代。应了解，如本文所述的上述基团和/或化合物可任选地经任何数目的取代基或官能部分取代。也就是说，任何上述基团均可任选地经取代。如本文所用，术语“经取代”意欲包括有机化合物的所有可允许取代基，“可允许”为处于所属领域的技术人员已知的化学价态规则的情况下。一般而言，术语“经取代”无论前面有或无术语“任选地”，和本发明的式中所含的取代基，都是指指定结构中的氢基经特定取代基置换。当任何指定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定群组的取代基取代时，在每一位置的取代基可相同或不同。应了解，“经取代”还包括产生稳定化合物，例如不会自发地发生如重排、环化、消除等转化的取代。在一些情况下，“经取代”一般可指氢经如本文所述的取代基置换。然而，如本文所用，“经取代”不涵盖置换和/或改变用以鉴别分子的关键官能团，例如使得“经取代”的官能团通过取代变成不同官能团。举例来说，“经取代的苯基”必须仍包含苯基部分且不可能通过此定义中的取代而修改变成例如吡啶环。在一个广泛方面中，可允许取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包括例如本文所述者。适当有机化合物的可允许取代基可为一个或一个以上相同或不同的取代基。为达成本发明的目的，如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许取代基，其满足杂原子价态。此外，本发明不意欲以任何方式受有机化合物的可允许取代基限制。本发明预想的取代基和变量的组合优选为可形成适用于形成造影剂或造影剂前驱体的稳定化合物的组合。如本文所用，术语“稳定”优选是指化合物具有的稳定性足以允许制造且使化合物完整性维持足以检测的时段且优选维持足以适用于本文详述的目的的时段。取代基的实例包括(但不限于)卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-cf3、-cn、芳基、芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤离子、烷硫基、侧氧基、酰烷基、羧基酯、-甲酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷氨基烷基、烷氧芳基、芳基氨基、芳烷氨基、烷基磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟烷基、卤烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全卤烷基、芳基烷氧基烷基和其类似基团。如本文所用，术语“测定”一般是指分析物质或信号，例如以定量或定性方式，和/或检测存在或不存在物质或信号。如本文所用，术语“诊断造影”是指用以检测造影剂的程序。如本文所用，术语“诊断”涵盖鉴别、确认和/或表征病状、疾病和/或病症。“诊断试剂盒”或“试剂盒”包含含于一个或一个以上小瓶中的一组组分，称为调配物，其由实施中的最终使用者在临床或药剂学背景中用以合成诊断性放射性药品。举例来说，试剂盒可由实施中的最终使用者在临床或药剂学背景中用以合成和/或使用诊断性放射性药品。在一些实施例中，除实施中的最终使用者通常可得的组分外，试剂盒可提供合成和使用诊断性药品的所有必要组分，如注射用水或盐水和/或放射性同位素(例如18f)、在合成和操纵放射性药品期间加工试剂盒的设备(如果需要的话)、向个体投与放射性药品所必需的设备(如注射器、护罩、造影设备和其类似物)。在一些实施例中，造影剂可以含于调配物中的最终形式提供给最终使用者，所述调配物通常以冻干固体或水溶液形式含于一个小瓶或注射器中。如本文所用，“个体的一部分”是指个体的特定区域、个体的位置。举例来说，个体的一部分可为个体的脑、心脏、血管结构、心血管等。如本文所用，测试“时段(session)”可为个体所经历的单一测试方案。如本文所用，术语“个体”是指人类或非人类哺乳动物或动物。非人类哺乳动物包括家畜动物、伴侣动物、实验动物和非人类灵长类动物。非人类个体还特定地包括(不限于)马、牛、猪、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、仓鼠、貂和兔。在本发明的一些实施例中，个体称作“患者”。在一些实施例中，患者或个体可处于医师或包括(但不限于)以下的其它保健工作者的照料下：已向医师或其它保健工作者咨询、自其接受建议或接受处方或其它建议的人。本文所述的任何化合物都可呈多种形式，如(但不限于)盐、溶剂合物、水合物、互变异构体和异构体。在某些实施例中，造影剂为造影剂的医药学上可接受的盐。如本文所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在正确医学判断的范围内、适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应和其类似反应，且与合理收益/风险比相称的那些盐。医药学上可接受的盐在所属领域中已众所周知。举例来说，贝奇(berge)等人在药学杂志(j.pharmaceuticalsciences),1977,66,1-19(以引用的方式并入本文中)中详细描述医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、乙二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)所形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和其类似盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁和其类似物。其它医药学上可接受的盐适当时包括无毒铵、季铵和使用相反离子形成的胺阳离子，所述相反离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根。在某些实施例中，化合物是呈水合物或溶剂合物形式。如本文所用，术语“水合物”是指与一个或一个以上水分子非共价缔合的化合物。同样地，术语“溶剂合物”是指与一个或一个以上有机溶剂分子非共价缔合的化合物。在某些实施例中，本文所述的化合物可以各种互变异构体形式存在。如本文所用，术语“互变异构体”包括因至少一次氢原子形式迁移和至少一次价态变化(例如单键到双键、参键到单键，或反之亦然)而可相互转化的两种或两种以上化合物。互变异构体的确切比率视包括温度、溶剂和ph值的若干因素而定。互变异构化(也就是提供互变异构体对的反应)可由酸或碱催化。例示性互变异构化包括酮到烯醇；酰胺到酰亚胺；内酰胺到内酰亚胺；烯胺到亚胺；和烯胺到(不同)烯胺互变异构化。在某些实施例中，本文所述的化合物可以各种异构体形式存在。如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体等)。举例来说，“异构体”包括属于本发明范围的顺式和反式异构体、e-和z-异构体、r-和s-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物，和其其它混合物。举例来说，异构体/对映异构体在一些实施例中可以实质上无相应对映异构体的形式提供，且也可称作“经光学富集”。如本文所用，“光学富集”意指化合物是由显著较大比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，本发明的化合物是由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，化合物是由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法，包括手性高压液相色谱(hplc)，和形成和结晶手性盐而从外消旋混合物分离，或通过不对称合成来制备。参看例如雅克(jacques)等人,对映异构体、外消旋体和解析(enantiomers,racematesandresolutions)(威立国际科学(wileyinterscience),纽约(newyork),1981)；威伦(wilen),s.h.,等人,四面体(tetrahedron)33:2725(1977)；以利业(eliel),e.l.碳化合物的立体化学(stereochemistryofcarboncompounds)(麦格劳-希尔(mcgraw-hill),纽约(ny),1962)；威伦(wilen),s.h.解析剂与光学解析表(tablesofresolvingagentsandopticalresolutions)第268页(e.l.以利业(eliel)编,圣母大学出版社(univ.ofnotredamepress),诺特丹(notredame),印地安那州(in)1972)。考虑以下实例可进一步了解本发明的这些和其它方面，所述实例意欲说明本发明的某些特定实施例，而非限制其范围，其范围由权利要求书界定。实例实例1合成4-甲基苯磺酸3-(4-((1,2-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯实例1a合成1,2-双(叔丁氧羰基)-1-[3-溴-4-(3-羟基丙氧基)苯甲基]-胍向1,2-双(叔丁氧羰基)-1-[3-溴-4-羟苯甲基]-胍(关于合成，参看例如普鲁黑特(purohit)等人，国际pct专利公开案第wo2008/083056号，其以引用的方式并入本文中)(2.0g，4.51mmol)溶解于无水dmf(45ml)中的溶液中添加k2co3(1.12g，8.13mmol)和3-溴丙醇(816mg，5.87mmol)且使用油浴将反应混合物升温到50℃。2小时之后，用水(30ml)稀释反应混合物，且分离水层，接着用etoac(3×100ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩为固体。使用硅胶色谱(4:1到3:2己烷:etoac)纯化粗物质，得到白色固体产物(2.00g，88％产率)。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ9.42(brs,1h),9.27(brs,1h),7.54(d,j＝1.8hz,1h),7.26(m,1h),6.85(d,j＝2.4hz,1h),5.08(brs,2h),4.19(t,j＝5.4hz,2h),3.92(m,2h),2.16(m,1h),2.18(m,2h),1.51(s,9h),1.43(s,9h)；13cnmr(cdcl3,150mhz):δ163.8,160.8,155.0,154.3,144.8,133.1,132.6,127.9,113.0,111.7,84.7,79.2,67.8,60.6,46.7,31.9,28.5,28.3。实例1b合成4-甲基苯磺酸3-(4-((1,2-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向实例1a的产物(339mg，0.676mmol)溶解于无水ch2cl2(6.76ml)中的溶液中添加tscl(155mg，0.812mmol)、dmap(99mg，0.812mmol)和et3n(0.141ml，1.01mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，接着浓缩为黄色油状物。使用硅胶色谱(4:1己烷:etoac)直接纯化粗物质，得到无色油状物(384.3mg，87％产率)。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ7.74(d,j＝8.4hz,2h),7.50(d,j＝1.8hz,1h),7.21(m,3h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),5.08(brs,2h),4.30(t,j＝6.0hz,2h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),2.37(s,3h),2.16(m,2h),1.51(s,9h),1.43(s,9h)；13cnmr(cdcl3,150mhz):δ160.6,154.9,154.0,145.0,133.0,132.9,132.7,130.0,128.0,112.9,111.9,84.7,79.0,67.0,64.1,46.4,29.0,28.5,28.2,21.8。实例2合成4-溴苯磺酸3-(4-((1,2-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向实例1a的产物(300mg，0.598mmol)溶解于无水ch2cl2(6.0ml)中的溶液中添加bscl(183.3mg，0.718mmol)、dmap(87.7mg，0.718mmol)和et3n(0.125ml，0.897mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，接着浓缩为油状物。使用硅胶色谱(4:1己烷:etoac)直接纯化粗物质，得到无色油状物(395.6mg，92％产率)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.40(brs,2h),7.72-7.67(m,2h),7.55-7.50(m,3h),7.24(dd,j＝3,9hz,1h),6.69(d,j＝9hz,1h),5.11(brs,2h),4.35(t,j＝6.0hz,2h),3.97(t,j＝6.0hz,2h),2.18(m,2h),1.47(s,9h),1.39(s,9h)；13cnmr(4:1,cdcl3:dmso-d6,150mhz):δ160.7,160.5,157.1,153.5,134.0,132.0,131.6,130.3,130.2,128.6,128.3,127.2,127.2,112.4,111.3,84.5,79.0,66.8,63.4,42.3,27.4。实例3合成甲烷磺酸3-(4-((1,2-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向实例1a的产物(300mg，0.598mmol)溶解于无水ch2cl2(6.0ml)中的溶液中添加mscl(55.8μl，0.718mmol)、dmap(87.7mg，0.718mmol)和et3n(0.125ml，0.897mmol)。在室温下搅拌反应混合物45分钟，接着浓缩得到油状物。使用硅胶色谱(4:1己烷:etoac)直接纯化粗物质，得到无色油状物(245.6mg，71％产率)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.35(brs,2h),7.56(d,j＝3.0hz,1h),7.26(m,1h).6.84(d,j＝9.0hz,1h),5.09(brs,2h),4.53(t,j＝6.0hz,2h),4.15(t,j＝6.0hz,2h),3.01(s,3h),2.29(m,2h),1.52(s,9h),1.43(s,9h)；13c(cdcl3,150mhz):δ160.7,154.9,154.1,133.3,133.1,128.0,132.2,113.2,110.7,128.3,84.7,80.5,66.9,64.6,46.7,29.9,28.5,28.2。实例4合成三氟甲烷磺酸3-(4-((1,2-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向实例1a的产物(300mg，0.598mmol)溶解于无水ch2cl2(6.0ml)中的溶液中添加tf2o(203mg，0.718mmol)、dmap(87.7mg，0.718mmol)和et3n(0.125ml，0.897mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，接着浓缩得到油状物。使用硅胶色谱(4:1到1:1己烷:etoac)直接纯化粗物质，得到无色油状物(312mg，82％产率)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.39(brs,2h),7.54(d,j＝3.0hz,1h),7.26(m,1h),6.84(d,j＝9.0hz,1h),5.08(brs,2h),4.16(t,j＝6.0hz,2h),3.81(t,j＝6.0hz,2h),2.27(m,2h),1.50(s,9h),1.39(s,9h)；13cnmr(cdcl3,150mhz):δ160.7,154.9,154.3,133.2,132.8,128.1,113.2,112.0,84.7,79.3,65.8,46.7,40.7,32.4,28.5,28.2；19fnmr(cdcl3,282mhz):δ-75.5(s)。实例5以下实例描述合成式(ii)化合物，包括(但不限于)造影剂前驱体-1。更特定而言，实例提供根据图6中所示的流程来合成造影剂前驱体-1的三氟乙酸盐。实例5a合成3-溴-4-(3-羟基丙氧基)苯甲腈(化合物1)将3-溴-4-羟基苯甲腈(10.0g，50.5mmol)溶解于丙酮中且在环境温度下依次用1-溴-3-丙醇(19.0g，138mmol)和k2co3(20.9g，151mmol)处理。将所得悬浮液升温到50℃且维持3日。在冷却到环境温度之后，通过过滤去除固体，用丙酮彻底洗涤，且浓缩滤液。通过sio2色谱(a：己烷；b：etoac；0-100％b，经35.4分钟；200ml/min；330g柱子)纯化得到固体。通过从热mtbe(131ml)和戊烷(130ml)再结晶来进一步纯化，在-20℃下冷却(12小时)以诱导沉淀，得到固体(7.2g，58％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78(s,1h),7.56(d,j＝9hz,1h),6.94(d,j＝6hz,1h),4.23(t,j＝6hz,2h),3.88(t,j＝6hz,2h),2.08(m,j＝6hz,2h)。实例5a-1以下实例描述使用实例5a的替代性合成方法来合成化合物1。将3-溴-4-羟基苯甲腈(0.100kg，0.505mol)添加到反应容器中，接着添加2-丁酮(1.00l)、3-氯-1-丙醇(50ml，0.598mol)、na2co3(80.6g，0.760mol)和nai(15.0g，0.100mol)。接着使用铝箔避光保护反应混合物，加热到回流且搅拌过夜。23小时之后，未反应的起始物质有剩余。接着再添加3-氯-1-丙醇(8.7ml，0.10mol)，且使混合物恢复回流。在34小时总回流时间之后，去除热，且经19小时将容器缓慢冷却到22.8℃，随后添加mtbe(1.00l)。搅拌所得溶液44分钟，接着通过含有5cm硅藻土床的c类烧结玻璃漏斗过滤。用几小份mtbe冲洗反应容器和硅藻土床，且真空浓缩合并的滤液。将粗固体溶解于回流的mtbe(410ml)中，接着用庚烷(410ml)处理14分钟以形成油状物。添加完成后，去除加热套且将两相冷却到29.9℃。1小时之后，所得悬浮液用庚烷(1.18l)稀释，搅拌66分钟，接着通过c类烧结玻璃漏斗过滤。固体用9:1庚烷:mtbe(398ml)洗涤，接着转移到干燥盘中且置于真空烘箱中。在35±5℃下干燥36小时之后，获得118.4g固体(0.462mol；91.5％)。实例5b合成3-溴-4-(3-羟基丙氧基)苯甲胺盐酸盐(化合物2)将化合物1(5.0g，19.5mmol)悬浮于thf中，接着在环境温度下搅拌直到观察到完全溶解为止。接着逐滴添加bh3·thf(42.9mmol；42.9ml1.0mthf溶液)且将所得混合物加热到回流。5小时之后，将混合物冷却到4℃，接着小心地用meoh(50ml)处理。将hcl(气态)鼓泡通过溶液30分钟，接着在真空中去除所有挥发物。将由此获得的白色固体溶解于meoh(17.8ml)中，接着依次用mtbe(36ml)和己烷(40ml)处理。搅拌所得悬浮液30分钟，收集白色固体，接着干燥到恒重(4.7g，81％)。此物质未经进一步纯化便直接用于后续步骤中。实例5b-1以下实例描述使用实例5b的替代性合成方法来合成化合物2。在氮气下将化合物1(118.4g，0.462mol)连同无水thf(1.16l)一起转移到反应容器中。搅拌混合物直到观察到完全溶解为止，接着用bh3·thf(1.02mol；1.02l1.0mthf溶液)缓慢处理20分钟。在添加完成之后，将反应容器加热到回流且维持过夜。接着将所得悬浮液冷却到29.9℃，随后应用冰水浴以将内部温度进一步降到4.9℃。接着经94分钟逐滴添加盐酸(1.25mol；1.00l于meoh中的1.25m溶液)；ph3的测量值证实中间物硼酸盐物质完全水解。接着将所得混合物真空(<35℃)浓缩到干燥，得到固体(172.1g)。将粗产物连同meoh(279ml)一起转移到新的洁净反应容器中。搅拌20分钟之后，所得悬浮液用mtbe(550ml)处理，搅拌16分钟，接着用庚烷(1.10l)稀释。2.5小时之后，通过c类烧结玻璃漏斗过滤来分离固体，接着用1:1庚烷:mtbe(410ml)洗涤，随后转移到真空烘箱中。在35±5℃下干燥10小时之后，获得119.2g固体物质。实例5c合成1,3-双(叔丁氧羰基)-[3-溴-4-(3-羟基丙氧基)苯甲基]-胍(化合物3)将化合物2(0.438g，1.48mmol)溶解于meoh(7.00ml)中，且在环境温度下依次用n,n'-双叔丁氧羰基-1h-吡唑甲脒(0.412g，1.33mmol)和i-pr2net(0.380g，2.95mmol)处理。搅拌所得混合物3小时，接着浓缩且通过sio2色谱纯化(a：己烷；b：etoac；0-100％b，经19.2分钟；40ml/min；40g柱子)，获得呈白色泡沫状的产物(0.61g，82％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.5(t,1h),7.5(d,1h),7.2(dd,1h),6.85(d,1h),4.52(d,2h),4.18(t,2h),3.9(t,2h),2.1(m,2h),1.52(s,9h),1.47s(s,9h)。实例5c-1以下实例描述使用实例5c的替代性合成方法来合成化合物3。将化合物2(119.1g，0.401mol)与meoh(1.13l)、n,n'-双叔丁氧羰基-1h-吡唑甲脒(126.4g，0.408mol)和i-pr2net(82.0ml，0.461mol)一起转移到反应容器中。在环境温度下搅拌所得混合物13小时，接着用etoac(150ml)处理且真空浓缩到干燥(305.7g)。使用1.31letoac将由此获得的粗油状物转移到分液漏斗中，接着用去离子水(417ml)洗涤。水层用etoac(600ml)进一步洗涤，且合并的有机层依次用307ml0.5mnahso4·h2o、300ml去离子水和300ml0.5mnahco3洗涤，接着经过量na2so4干燥。通过c类烧结玻璃漏斗过滤来去除干燥剂，接着用etoac(190ml)洗涤。真空浓缩经合并的滤液，得到浅褐色粘性油状物(213g)。实例5d合成4-溴苯磺酸3-(4-((2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯(化合物4)在环境温度下依次用4-溴苯磺酰氯(173mg，0.677mmol)、et3n(80.62mg，0.796mmol)、dmap(4.86mg，3.98μmol)和ch2cl2(8ml)处理化合物3(0.2g，0.4mmol)。搅拌所得溶液24小时，接着真空去除所有挥发物。用己烷:etoac(10ml；9:1v/v)湿磨残余物，获得白色固体，通过过滤来收集所述固体。通过sio2色谱(a：己烷；b：etoac；0-100％b，经15.4分钟；35ml/min；24g柱子)纯化，得到呈粘性白色固体状的产物(174mg，60％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.53(t,1h),7.66(m,2h),7.5(m,3h),7.17(m,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),4.53(d,j＝5hz,2h),4.33(t,j＝6hz,2h),3.93(t,j＝6hz,2h),2.16(m,2h),1.53(s,9h),1.47(s,9h)。实例5d-1以下实例描述使用关于实例5d的替代性合成方法来合成化合物4。在氮气下使用无水ch2cl2(2.00l)将化合物3(212.9g，0.424)转移到反应容器中，接着搅拌15分钟直到发生完全溶解为止。依次用4-溴苯磺酰氯(125.5g，0.491mol)、et3n(80.0ml，0.573mol)和dmap(2.06g，0.017mol)处理所得溶液，接着在环境温度下剧烈搅拌16小时。注意：因为在添加dmap之后内部温度达到33.9℃，所以所述过程为相对放热过程。接着再添加4-溴苯磺酰氯(10.5g，0.041mol)且搅拌所得混合物19小时。再使用4-溴苯磺酰氯(20.9g，0.082mol)和et3n(11.3ml，0.081mol)再次重复此过程，接着在环境温度下剧烈搅拌8小时。接着用去离子水(600ml)处理所得溶液，同时转移到分液漏斗中。接着分离各层且用ch2cl2(290ml)洗涤水层。合并的有机层用5％nahco3水溶液(380ml)进一步洗涤，经过量na2so4干燥，接着过滤且真空浓缩。通过使用10-20％etoac/庚烷的硅胶色谱(每克粗产物约20gsio2)部分纯化粗产物；合并类似洗脱份且真空浓缩为固体。由此获得的粗物质通过mtbe(804ml)和庚烷(1580ml)湿磨来进一步纯化，接着通过c类烧结玻璃漏斗过滤来分离。滤饼用9:1庚烷/mtbe(467ml)洗涤，接着转移到真空烘箱中且在环境温度下干燥15小时(149.4g，0.207mol；48.9％)。实例5e合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸盐(造影剂前驱体-1的tfa盐)向25ml圆底烧瓶中依次装入化合物4(3.00g，4.15mmol)、ch2cl2(6ml)，且搅拌所得悬浮液直到观察到完全溶解为止。接着添加三氟乙酸(6ml，78.3mmol)且再搅拌混合物4小时。接着去除所有挥发物，且用etoac(20ml)处理残余物。在室温下搅拌所得混合物3小时，在此期间白色固体沉淀。在中等孔隙率的烧结玻璃漏斗上收集固体，接着用etoac(20ml)彻底洗涤，且干燥到恒重(2.5g，95％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(m,4h),7.4(d,1h),7.15(m,1h),6.9(d,1h),4.15(m,4h),3.86(m,2h),1.92(m,2h)。实例5e-1以下实例描述使用关于实例5e的替代性合成方法来合成造影剂前驱体-1的tfa盐。将化合物4(149.4g，0.207mol)溶解于ch2cl2(1.20l)中，接着在环境温度下一次性用tfa(300ml)处理。14小时之后，真空去除所有挥发物且用etoac(1.32l)直接处理粗油状物。3小时之后，所得悬浮液通过c类烧结玻璃漏斗过滤且用etoac(2×140ml)洗涤固体。接着将滤饼转移到玻璃干燥盘中且在环境温度下在真空烘箱中置放12小时。实例6合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯盐酸盐向25ml圆底烧瓶中依次装入化合物4(2.00g，2.77mmol)、hcl(28.0mmol；7.00ml4.0m二噁烷溶液)，且搅拌所得溶液4小时。收集由此获得的白色固体，用mtbe(20ml)彻底洗涤，接着干燥到恒重(1.4g，2.51mmol；90.6％)。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ6.94(d,2h),6.76(d,2h),6.74(s,1h),6.45(m,1h),6.17(d,1h),3.53(m,4h),3.15(t,2h),1.36(m,2h),0.5(s,1h)。实例7合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯对甲苯磺酸盐向25ml圆底烧瓶中装入化合物4(0.50g，0.69mmol)、水合对甲苯磺酸(1.32g，6.93mmol)和thf(6ml)。在氮气氛围下将所得溶液加热到回流，维持6小时，接着缓慢冷却到环境温度过夜。收集由此获得的白色固体沉淀物，用et2o彻底洗涤，且干燥到恒重(0.328g，0.473mmol；68.3％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.74(m,5h),7.48(d,1h),7.45(m,2h),7.23(dd,j＝3hz,1h),7.08(m,3h),6.99(d,j＝9hz,1h),4.25(m,j＝6hz,3h),3.97(t,j＝6hz,2h),2.26(s,3h),2.04(m,2h)。实例8合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯乙酸盐将实例6的产物(200mg，0.359mmol)溶解于thf/h2o(2ml；1:1v/v)中，接着用agoac(3ml在1:4mecn/h2o中的22mg/ml溶液)处理；观察到立即沉淀。搅拌所述浆料20分钟，接着通过0.45μmpvdf滤片过滤，且冻干滤液。将由此获得的非晶盐溶解于ch2cl2(1ml)中，在环境温度下搅拌2小时，接着冷却到5℃且维持3小时。通过过滤收集所得白色结晶固体，接着风干(0.100g，0.172mmol；48.0％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.6(brs,1h),7.77(m,4h),7.49(d,1h),7.2(m,1h),7.0(d,1h),4.26(m,4h),3.97(t,2h),2.06(m,2h),1.66(s,3h)。实例9合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯苯甲酸盐将实例6的产物(415mg，0.744mmol)溶解于thf/h2o(4.2ml；1:1v/v)中，接着用agobz(10ml在1:4mecn/h2o中的16mg/ml溶液)处理；观察到立即沉淀。搅拌所述浆料20分钟，接着通过0.45μmpvdf滤片过滤且冻干滤液。将由此获得的非晶盐溶解于etoac(10ml)中，在环境温度下搅拌2小时，接着冷却到5℃且维持3小时。通过过滤收集所得白色晶体固体，用etoac(1ml)洗涤，接着风干(0.090g，0.140mmol；18.8％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.27(brs,1h),7.88(brs,3h),7.76(m,4h),7.52(d,2h),7.31(m,4h),7.0(d,1h),4.26(m,4h),3.97(m,2h),2.06(m,2h),1.66(s,3h)。实例10合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯磷酸盐将化合物4(0.200g，0.277mmol)溶解于ch2cl2/tfa(2ml，4:1v/v)中，接着搅拌过夜。接着真空去除所有挥发物，且在真空烘箱中进一步干燥(在25℃和5毫巴下2小时)所得浓稠油状物。接着添加etoac(2ml)和磷酸(0.30mmol；62μl5mthf溶液)，且将所得混合物回流3-5分钟。冷却到环境温度后，添加mtbe(1ml)。通过烧结玻璃漏斗过滤所得悬浮液，风干，接着置于真空烘箱中(在25℃和5毫巴下48小时；0.164g，2.65mmol；96.2％)。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ7.92(q,4h),7.55(s,1h),7.35(m,1h),7.05(d,1h),4.33(m,4h),4.03(t,2h),2.13(m,2h),1.25(s,1.5h)。实例11合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯甲烷磺酸盐将化合物4(1.00g，1.38mmol)溶解于ch2cl2(8ml)中，接着在环境温度下用经蒸馏的tfa(2ml)逐滴处理且搅拌过夜。去除所有挥发物且依次用etoac(10ml)和msoh(1.52mmol；153μl10mthf溶液)处理残余物。将所得溶液加热到回流，维持3-5分钟，接着在油浴中缓慢冷却到环境温度。通过过滤分离固体产物，风干，接着置于真空烘箱中(在25℃和5毫巴下48小时；0.838g，1.36mmol；98.6％)。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ7.75(d,4h),7.5(s,1h),7.26(d,1h),7.0(d,1h),4.31(m,4h),3.95(t,2h),2.33(s,3h),2.07(m,2h)。实例12合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯硫酸盐在环境温度下将化合物4(0.100g，0.157mmol)悬浮于二噁烷(0.5ml)中，接着用硫酸(0.158mmol；158μl1mthf溶液)处理；需要另外二噁烷(400μl)以便完全溶解。震荡所得溶液几分钟，接着真空浓缩(在25℃和5毫巴下过夜)。粗固体块用热etoac湿磨，短暂声波处理且冷却，随后过滤。进一步真空干燥所得固体物质以获得最终产物。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ9.8(s,1h),8.1(s,1h),7.75(q,4h),7.5(d,1h),7.25(brs和m,4h),7.0(d,1h),4.25(m,4h),3.95(t,2h),2.0(m,2h)。实例13合成4-甲基苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸盐(造影剂前驱体-2的tfa盐)实例13a合成4-甲基苯磺酸3-(4-((2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯在环境温度下向圆底烧瓶中依次装入化合物3(2.00g，3.98mmol)、4-甲苯磺酰氯(0.987g，5.17mmol)、et3n(0.604g，5.97mmol)、dmap(0.139g，1.19mmol)和ch2cl2(16ml)。5小时之后，将反应混合物倒入分液漏斗中，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，接着经mgso4干燥，过滤，且浓缩为泡沫状物。将固体再溶解于ch2cl2(4ml)中，接着装载到40g二氧化硅柱(瑞迪赛普(redisep)rf)上，且使用泰莱达因(teledyne)isco组合快速(combiflash)仪器(a：己烷；b：etoac；0-100％b，经19.2分钟；40ml/min)纯化，获得呈白色固体状的产物(1.89g，72.3％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.54(s,1h),8.56(brt,1h),7.75(d,2h,j＝4.5hz),7.47(d,1h,j＝3hz),7.22(m,3h),6.75(d,1h,j＝4.5hz),4.55(d,2h,j＝6hz),4.32(t,2h,j＝6hz),3.98(t,2h,j＝6hz),2.36(s,3h),2.16(m,2h),1.54(s,9h),1.50(s,9h)。实例13b合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸盐(造影剂前驱体-2的tfa盐)向圆底烧瓶中装入实例13a的产物(1.50g，2.28mmol)，接着在环境温度下用tfa的ch2cl2(52mmol：1:1v/v，8ml)溶液处理。3.5小时之后，将混合物浓缩为浓稠油状物，接着用丙酮(2ml)处理且再一次浓缩。将丙酮蒸发过程再重复两次，且将由此获得的残余物溶解于ch2cl2(4ml)中。再次真空去除ch2cl2，且再重复所述过程两次，获得呈浅黄色固体状的粗产物。最终用mtbe(2×10ml)和etoac(5ml)洗涤固体，得到呈自由流动白色粉末状的造影剂前驱体-2的tfa盐。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.98(t,1h,j＝6hz),7.74(d,2h,j＝9hz),7.51(d,1h,j＝3hz),7.34(d,2h,j＝9hz),7.26(dd,1h,j＝3,9hz),7.02(d,1h,j＝9hz),4.30(d,2h,j＝6hz),4.22(t,2h,j＝6hz),3.99(t,2h,j＝6hz),2.35(s,3h),2.07(m,2h)。实例14盐稳定性研究通过监测在可控储存条件：40和70℃和60％相对湿度下老化的固体样品的重量百分比纯度来评估造影剂前驱体-1的各种盐形式的长期化学完整性。图7中所示和表1中所列的数据详述观察到的一些差异。实例15所选盐形式的物理特性下表列出(表1)使用已确立的表征方法测定的实例5-6和8-12的盐的所选物理特性。表1：盐形式的物理特性的概括以下实例(16-20)详述开发用于制造造影剂-1的步骤组合。总工艺的流程图展示于图2中。实例16制备[18f]氟化物通过在回旋加速器中质子轰击[18o]h2o来产生[18f]氟化物；核化学转化展示如下且可概括为18o(p,n)18f。为达成轰击的目的，18o的化学形式为h218o。所得18f的化学形式为氟离子。18o+质子→18f+中子根据已确立的行业程序，用11mev质子(标称能量)轰击使用箔容纳在钽靶体内的[18o]h2o(2-3ml)；其中反应的质子临限能为2.57mev且最大截面的能量为5mev。靶体积、轰击时间和质子能量各自可经调节以管理所产生的[18f]氟化物的量。实例17合成1-{3-溴-4-[3-[18f]氟丙氧基]苯甲基}胍(造影剂-1)将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块中，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3水溶液洗涤柱子，同时转移到反应容器中。所得溶液用mecn稀释，接着使用高温和减压浓缩到干燥。由此获得的无水[18f]kf用实例5e、7或11的产物和222的mecn溶液个别处理，接着升温到110℃且维持15分钟。实例17a合成1-{3-溴-4-[3-[18f]氟丙氧基]苯甲基}胍甲酸盐(造影剂-1的甲酸盐)实例17b开发制备型hplc纯化法适用于纯化实例17的产物的参数的选择是通过详细研究造影剂前驱体-1的各种盐产物的色谱行为来达成。使用5-95％mecn(含有0.1％hco2h和10％h2o)的9.5％/分钟梯度，以1.00ml/min进行初始柱筛选，其揭示当使用安捷伦(agilent)左巴克斯(zorbax)保纳斯(bonus)-rp(4.6×150mm)柱时相比于已知杂质的特异性改良；所选色谱图提供于图8中。在柱选择后，对最佳溶剂改性剂进行详细研究，其中调节相反离子、浓度和离子强度以平衡化合物解析和滞留。所评估的实验参数概括于下表中(表2)。表2：使用安捷伦(agilent)左巴克斯(zorbax)保纳斯(bonus)-rp对造影剂前驱体-1的tfa盐进行hplc纯化的概括实例17c合成1-{3-溴-4-[3-[18f]氟丙氧基]苯甲基}胍甲酸盐将实例17的产物冷却到环境温度且浓缩溶液。粗产物用h2o/mecn(1ml，4:1v/v)稀释，接着通过使用nh4hco2的h2o/mecn溶液在安捷伦(agilent)左巴克斯(zorbax)保纳斯(bonus)-rp柱上进行hplc而直接纯化。收集主产物峰，接着加以分析以测定放射化学产率和纯度。表3：各种前驱体盐形式的放射化学产率和纯度的概括实例18造影剂-1的通用制备以下实例描述使用自动化合成模块合成造影剂-1的通用程序。将如实例16中制备的[18f]氟化物水溶液从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用碱水溶液洗涤柱子，同时转移到反应容器中。所得溶液任选地用mecn稀释，接着使用高温和减压浓缩到干燥。由此获得的无水[18f]氟化物与碱的混合物用造影剂前驱体-1(或其盐)的溶液、任选的活化剂处理，接着升温到90-110℃且维持5-15分钟。在冷却之后，使用高温和减压将溶液蒸干，接着在h2o/mecn中复原且通过使用nh4hco2的h2o/mecn溶液在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp柱上进行hplc而直接纯化。收集主产物峰，用抗坏血酸稀释，接着转移到调配模块中。实例18a-1使用埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodular-lab)合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例15的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3(11.5μmol；0.500ml23.0mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀释，接着使用两步程序浓缩到干燥；在真空和氮气流(500ml/min)下加热到135℃维持5分钟，接着在100℃下在真空和氮气流(500ml/min)下维持10分钟。由此获得的无水[18f]kf与k2co3的混合物用造影剂前驱体-1的tfa盐(5.00mg，7.87μmol)和222(22.5mg，59.7μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液处理，接着升温到110℃且维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理，且升温到100℃维持5分钟。冷却60秒之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；50％的衰变校正放射化学产率。实例18a-2使用埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodular-lab)合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3(2.01μmol；0.500ml4.02mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀释，接着使用两步程序浓缩到干燥；在真空和氮气流(500ml/min)下加热到135℃维持3分钟，接着在100℃下在真空和氮气流(500ml/min)下维持9分钟。由此获得的无水[18f]kf与k2co3的混合物用实例7的产物(1.00mg，1.44μmol)和222(4.11mg，11.0μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液处理，接着升温到110℃且维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理，且升温到100℃维持5分钟。冷却60秒之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；33％的衰变校正放射化学产率。实例18a-3使用埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodular-lab)合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3(2.01μmol；0.500ml4.02mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀释，接着使用两步程序浓缩到干燥；在真空和氮气流(500ml/min)下加热到135℃维持3分钟，接着在100℃下在真空和氮气流(500ml/min)下维持9分钟。由此获得的无水[18f]kf与k2co3的混合物用实例11的产物(0.88mg，1.44μmol)和222(4.11mg，11.0μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液处理，接着升温到110℃维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理，且升温到100℃维持5分钟。冷却60秒之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；15％的衰变校正放射化学产率。实例18a-4使用埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodular-lab)合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用et4nhco3(39.4μmol；0.500ml78.8mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀释，接着使用两步程序浓缩到干燥；在真空和氮气流(500ml/min)下加热到135℃维持5分钟，接着在100℃下在真空和氮气流(500ml/min)下维持10分钟。由此获得的无水[18f]et4nf与et4nhco3的混合物用造影剂前驱体-1(5.00mg，7.87μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.0ml)中的溶液处理，接着升温到110℃维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理，且升温到100℃维持5分钟。冷却60秒之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；46％的衰变校正放射化学产率。实例18a-5使用埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodular-lab)合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用et4nhco3(31.5μmol；0.500ml63.0mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀释，接着使用两步程序浓缩到干燥；在真空和氮气流(500ml/min)下加热到135℃维持5分钟，接着在100℃下在真空和氮气流(500ml/min)下维持10分钟。由此获得的无水[18f]et4nf与et4nhco3的混合物用造影剂前驱体-1的tfa盐(4.00mg，6.30μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液处理，接着升温到110℃维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。接着用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理混合物，且升温到100℃维持5分钟。冷却60秒之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；42％的衰变校正放射化学产率。实例18a-6使用埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodular-lab)模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用et4nhco3(39.5μmol；0.500ml79.0mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀释，接着使用两步程序浓缩到干燥；在真空和氮气流(500ml/min)下加热到135℃维持5分钟，接着在100℃下在真空和氮气流(500ml/min)下维持10分钟。由此获得的无水[18f]et4nf与et4nhco3的混合物用造影剂前驱体-2的tfa盐(4.50mg，7.87μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液处理，接着升温到110℃且维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理，升温到100℃且维持5分钟。在冷却60秒之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；46％的衰变校正放射化学产率。实例18b-1使用ge示踪剂实验室(tracerlab)mx合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3(11.5μmol；0.800ml14.4mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。接着使用两步程序将所得溶液浓缩到干燥；在真空和氮气流下加热到95℃维持3分钟，接着在115℃下在真空和氮气流下维持7分钟。由此获得的无水[18f]kf与k2co3的混合物用造影剂前驱体-1的tfa盐(5.00mg，7.87μmol)和222(22.5mg，59.7μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液处理，接着升温到110℃且维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩7分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；5.00ml)处理，接着升温到95℃维持5分钟。在冷却到50℃之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在10-12分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；20％的衰变校正放射化学产率。图3中提供上文概述的工艺的流程图。实例18b-2使用ge示踪剂实验室(tracerlab)mx合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用et4nhco3(39.5μmol；0.500ml79.0mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。接着使用两步程序将所得溶液浓缩到干燥；在真空和氮气流下加热到95℃维持3分钟，接着在115℃下在真空和氮气流下维持7分钟。由此获得的无水[18f]et4nf与et4nhco3的混合物用造影剂前驱体-2的tfa盐(4.50mg，7.87μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液处理，接着升温到90℃且维持10分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩7分钟。混合物接着用h2o/mecn(4:1v/v；2.00ml)处理，升温到90℃且维持5分钟。在冷却到50℃之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在10-12分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块。图4中提供上文概述的工艺的流程图。实例18c使用ge示踪剂实验室(tracerlab)fx合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3(11.5μmol；0.800ml14.4mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。接着使用两步程序将所得溶液浓缩到干燥；在真空和氦气流下加热到68℃维持3分钟，接着在95℃下在真空和氦气流下维持4分钟。将由此获得的无水[18f]kf与k2co3的混合物冷却到70℃，用造影剂前驱体-1的tfa盐(5.00mg，7.87μmol)和222(22.5mg59.7μmol)于t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液处理，接着升温到95℃且维持15分钟。将所得溶液冷却到55℃，接着在氦气流下浓缩7分钟。用h2o(0.1ml)进一步处理混合物，维持2分钟，接着冷却到40℃且用h2o/mecn(4:1v/v；3.00ml)稀释。所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在9-11分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；40％的衰变校正放射化学产率。实例18d使用西门子(siemens)伊克斯泊罗拉(explora)rn合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用k2co3(11.5μmol；0.800ml14.4mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。接着使用两步程序将所得溶液浓缩到干燥；在真空和氮气流下加热到95℃维持2分钟，接着在115℃下在真空和氮气流下维持5分钟。由此获得的无水[18f]kf与k2co3的混合物依次用造影剂前驱体-1的tfa盐(4.00mg，6.30μmol)在mecn(1.00ml)中的溶液和222(18.0mg，47.8μmol)也在mecn(0.50ml)中的溶液处理，接着升温到110℃且维持15分钟。将所得溶液冷却到95℃，接着在氮气流下浓缩5分钟。接着将混合物冷却到55℃，用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)处理且通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块；32％的衰变校正放射化学产率。实例18e使用伊克斯泊罗拉(explora)gn合成模块制备造影剂-1的甲酸盐将实例16的产物从回旋加速器转移到合成模块，接着通过阴离子交换柱过滤以去除未反应的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在阳离子树脂基质内。接着用et4nhco3(39.5μmol；1.00ml39.5mmh2o溶液)洗涤柱子，同时转移到反应容器。所得溶液用mecn(1.00ml)稀释，接着浓缩到干燥；110-115℃。接着再添加mecn(1.50ml)且再一次将溶液浓缩到干燥。由此获得的无水[18f]et4nf与et4nhco3的混合物用造影剂前驱体-2的tfa盐(4.50mg，7.87μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液处理，接着升温到90℃且维持10分钟。将所得溶液冷却到60℃，接着浓缩到干燥；95℃。接着用h2o/mecn(4:1v/v；2.00ml)处理混合物，升温到100℃且维持5分钟。在冷却到60℃之后，所得溶液通过使用82:18h2o/mecn洗脱剂(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷伦(agilent)保纳斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上进行hplc而直接纯化。收集在12-14分钟洗脱的主产物峰，用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀释，接着转移到调配模块。图5中提供上文概述的工艺的流程图。实例19溶剂交换将造影剂-1从纯化模块转移到调配模块，接着通过tc18滤筒过滤以去除mecn；造影剂-1被截留在c18基质上，且丢弃滤液。依次用抗坏血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)洗涤滤筒，丢弃滤液，接着用etoh/h2o(1.00ml；1:1v/v)洗涤，且收集滤液。由此获得的乙醇浓缩物用抗坏血酸(9.0ml0.28mh2o溶液；ph5.8)进一步稀释以便为最终无菌过滤作准备。实例20无菌过滤工艺用以下预先灭菌的组件构造最终产物小瓶总成：一个30ml产物小瓶、一个密理博(millipore)密理克斯(millex)gv4排气过滤器(0.22μm×4mm)、一个结核菌素注射器(1ml)和一个胰岛素注射器(0.5ml)。接着通过密理博(millipore)密理克斯(millex)gvpvdf灭菌过滤器(0.22μm×13mm)将实例19的产物从调配转移到最终产物小瓶总成。接着使用注射器总成去除品质控制样品以完成所有产品发布要求。实例21对使用k2co3/222试剂组合进行造影剂前驱体-1的亲核氟化中的若干实验参数的评估最初揭示，尽管添加k2co3使得总反应复杂性增大，但氟化效率保持在0.66摩尔当量以上不变(图9a)。提高的碱(例如碳酸盐)含量主要与起始物质(例如造影剂前驱体-1)的非制造性消耗相关，以水解为衍生醇作为主要分解路径。若干替代性碱组合(表4)(包括改变钾相反离子以及取代有机胺碱)证明作为氟化反应的促进剂不太有效(<10％转化率)。表4.碱身分和氟化产率的比较碱产率％k2co345-60khso4<10k2hpo4<10kh2po4<10i-pr2net<10四甲基胍<10吡啶<10在无222存在下，不论k2co3化学计量如何，都观察到较低氟化产率。然而，存在222显著提高溶液ph值(10-12)。还评估若干溶剂系统(包括mecn、t-buoh和其混合物；单独的dmf、dmso和thf)中的氟化反应。mecn与t-buoh:mecn组合证明最有效。各溶剂组合的粗反应混合物的分析揭示由造影剂前驱体-1的非制造性消耗引起的特定杂质分布(图9b)。单独的mecn提供氟化效率与总体杂质分布的最佳组合。随后的一系列研究揭示18f从阴离子交换柱释放与氟化效率都显著受到在将18f从回旋加速器转移到反应容器期间所用碱性溶液的身分、浓度和组成的影响。特定而言，我们注意到，不论阳离子身分如何(例如钾或四烷基铵，如四乙铵或四丁铵)，阴离子溶液组分(ho-、hco3-、mso-、tso-、i-)都存在临限浓度，低于所述临限浓度就会降低18f释放效率。然而值得注意的是，18f的有效释放不一定与有效氟化相关。在单独四丁铵系列(表5)内，我们确定尽管碳酸氢根阴离子优于其它阴离子，但反应效率小于上述k2co3/222组合(例如表4-5)。提高碳酸氢根浓度可改良总氟化效率。图9c展示用于阴离子交换的四烷基碳酸氢铵的浓度对氟化效率的影响。与原始k2co3/222系统相比，五摩尔当量et4nhco3与造影剂前驱体-1或-2的组合提供相等的氟化效率以及改良的总体杂质分布。表5.四丁铵盐形式和氟化产率的比较盐形式产率％甲磺酸盐<2氢氧化物<5甲苯磺酸盐<10碘化物18.7碳酸氢盐(8.8mm)28.0碳酸氢盐(34.7mm)60.0上文概述的非放射性实验适用于在西门子(siemens)伊克斯泊罗拉(explora)rn和埃克特与赛格勒模块实验室(eckert&zieglermodularlab)远程合成模块上制造造影剂-1。个别模块上的多变量筛选研究(碱、时间和温度)因此提供在个别仪器间维持化学保真度所需的单元特定性参数；实例18中描述特定参数。实例22进行人类研究，确定造影剂-1的区域性心肌放射性浓度的正常模式的定量。方法：用约220mbq造影剂-1对正常个体(n＝6)进行静脉内注射，且在患者不动的情况下采集80分钟的动态pet图像。衰减校正的图像依标准心脏特定轴再定向，且使用wlcq软件，逐区段定量最大区域性心肌吸收。将心脏分为三个短轴片层(底部-b；中部-m；顶部-a)和四个径向区段(前部-a；隔膜-s；下部-i；侧部-l)且计算各区段的平均区域性吸收。活性用bq/ml表示。结果：放射性示踪剂从血液中快速清除且显示早期心脏造影的有利生物分布。区域性和全局心肌活性在前10分钟内达到峰值且在注射后约60分钟达到平稳状态。此时在心脏圆周周围的区域性心肌吸收不存在显著变化(p＝0.69，anova)(a：11592±2474bq/ml；s：11647±2829bq/ml；i：11818±1991bq/ml；l：11424±2439bq/ml)。心肌吸收也不存在显著(p＝0.08，anova)的底部到顶部的梯度(b：11284±2844bq/ml；m：11898±2047bq/ml；a：11678±2148bq/ml)。在正常志愿者的整个心脏中，造影剂-1的心肌放射性浓度是均匀的。此研究确立定量区域性心肌放射性浓度的正常模式。在心脏病患者的未来研究中，此类型的区域性心肌分析优于心脏与纵隔比的评估。实例23检验造影剂-1在非人类灵长类动物中的剂量测定。用18f标记的造影剂-1为新颖的去甲肾上腺素转运体(net)配体且为使用正电子发射断层摄影法在活体内定位心脏神经末端的适用放射性示踪剂。在四种非人类灵长类动物中进行研究以评估人类放射剂量测定。方法：在本研究中，使用康科德(concord)焦点(focus)220micropet扫描仪，针对4到5mci(0.65到1.6μg)单次静脉内注射造影剂-1后的全身18f分布，对两只雄性和两只雌性食蟹猕猴造影。在异氟烷麻醉下，在注射后的四个半小时内采集动物头部到下腹部的5个区段的图像。使用相关区域分析测定身体的可鉴别器官和其余部分中的放射性与时间的关系。通过利用所注射的放射性校正和在时间上对放射性相对于时间的数据进行积分来测定每单位注射剂量的裂变总数。使用olinda/exm软件(器官水平体内剂量评估/指数模型化软件(organlevelinternaldoseassessment/exponentialmodelingsoftware)，范德堡大学(vanderbiltuniversity)出版)，将各器官的校正18f裂变数目与各裂变所释放的能量组合，且使用mird方案评估总释放能量中保留在各源器官中的分数，和各源器官对成人的周围目标器官中所储存的能量的贡献。将各器官中所储存的总分数能量除以相应器官质量得到每单位(mci或mbq)注射剂量所述器官的放射剂量。结果：根据放射剂量评估值，预测接受最高剂量的人类器官为膀胱壁，其平均值为0.41±0.089rem/mci。接下来五个最高剂量器官和其各别的平均剂量评估值为肾脏(0.15±0.088rem/mci)、肾上腺(0.14±0.027rem/mci)、心脏壁(0.085±0.014rem/mci)、成骨细胞(0.084±0.0048rem/mci)和红骨髓(0.083±0.0099rem/mci)。平均全身剂量评估值为0.044±0.00031rem/mci，且如icrp60中定义的平均有效剂量为0.070±0.0059rem/mci。参看下文实例25关于有效剂量的更多信息。根据平均值，可投与人类的对于膀胱不超过50msv(5rem)的造影剂-1的最大剂量经评估为12mci。类似地，不超过10msv有效剂量的最大投与剂量经评估为14mci。实例24以下实例描述造影剂-1的器官生物分布和剂量测定。18f标记的造影剂-1的整个器官生物分布和剂量测定是基于十二个健康个体的pet图像数据来测定。进行图像定量、测定滞留时间的动力学模型化，和剂量测定分析。使用18f标记的造影剂-1，在注射后约17、31、45、117、190和225分钟获得十二个健康个体的头部到大腿中部的图像数据。另外，还在注射后约66和274分钟获得腿图像。造影部位的图像数据经衰减校正，且基于医学体内放射剂量测定(medicalinternalradiationdosimetry；mird)16方法来定量以测定所有显示显著活性吸收的器官中的动力学数据。通过测定滞留时间的定量图像数据的动力学模型化，和使用类似方法的标准mird方法产生剂量测定评估值。报导各个体的动力学数据、滞留时间和剂量测定评估值且以概括统计量形式报导。结果未观察到由造影剂-1造成的不良事件。最初在心肌中见到约1.6％的所注射剂量(id)，注射后4小时内保持高于1.5％id(经衰变校正)。心肌与肝脏放射性的比率最初为约1，在4小时提高到大于2。血液放射性快速清除，且肺活性在整个研究中都较低。平均而言，显示最大峰吸收的器官为膀胱，其具有约18.3％的注射活性。下一个最大峰吸收出现在肝脏中，其具有约15.5％的注射活性。剂量测定评估值：平均而言，接受最大吸收剂量的器官为0.38rem/mci(0.10msv/mbq)的膀胱壁，接着为0.31rem/mci(0.083msv/mbq)的肾脏。平均ed(有效剂量)为0.096rem/mci(0.026msv/mbq)。表9展示所有个体的吸收剂量概括统计量(rem/mci)。表10展示所有个体的吸收剂量概括统计量(mgy/mbq)。术语：以下术语与本实例关联使用。有效剂量(ed)：由icrp针对职业放射防护所制定，ed允许比较均一体外剂量与非均一体内剂量所致的放射损害。对于非均一体内剂量所测定的1remed的风险等于1rem均一体外暴露(全身剂量)的风险。如在icrp出版物60[icrp-601991]中所定义。有效剂量当量(ede)：由国际放射防护委员会(internationalcommissiononradiologicalprotection；icrp)针对职业放射防护所制定，ede允许比较均一体外剂量与非均一体内剂量所致的放射损害。对于非均一体内剂量测定的1remede的风险等于1rem均一体外暴露(全身剂量)的风险。如在icrp出版物30[icrp-301981]中所定义。表9：所有个体-吸收剂量评估值(rem/mci)n＝12表10：所有个体-吸收剂量评估值(msv/mbq)n＝12这些数据显示造影剂-1经良好耐受且产生与其它常用的pet放射性药品相当的放射剂量。心肌吸收和相邻器官活性显示可以可接受的患者放射剂量采集良好图像。实例25造影剂-1是作为去甲肾上腺素转运体(net)的底物加以设计，以对心脏交感神经系统造影。使用过度表现人类net的细胞膜的竞争实验表明ki值为5.16±0.93μm。在人类神经母细胞瘤细胞系(sh-sy5y)中，造影剂-1吸收受到选择性net抑制剂地昔帕明(desipramine)的抑制，且测定吸收动力学，其中km和vmax值分别为6.78±1.94μm和每百万个细胞5.18±1.23pmol/min。这些值类似于mibg的值(2.12±0.26μm和每百万个细胞4.76±0.78pmol/min)。在动物中，在投药后15和60分钟通过组织取样来评估造影剂-1的组织生物分布。心脏吸收在大鼠中为2.36±0.16和2.17±0.12％注射剂量/克组织(％id/g)且在兔中为0.25±0.03和0.28±0.03％id/g。在兔中，在给药后1小时，地昔帕明(1mg/kg)抑制68％的心脏对造影剂-1的吸收且抑制55％的123i-mibg吸收。此外，用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine；6-ohda，静脉内)进行交感神经去神经化(sympatheticdenervation)也使得心脏的造影剂-1吸收显著下降79％。在大鼠、兔和非人类灵长类动物(nhp)中，用造影剂-1进行心脏造影一致地显示清晰的心肌，来自血液、肺或肝脏的背景干扰最小。与兔中的生物分布研究、造影研究一致，用地昔帕明预处理显示心脏中的放射性含量以剂量依赖性方式降低。类似地，6-ohda诱导的交感神经去神经化在造影剂-1的情况下产生低心脏图像强度，但在pet灌注剂(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-哒嗪-3-1的情况下产生正常灌注图像(参看2005年9月1日公开的国际pct公开案第wo2005/079391号，其以引用的方式并入本文中)。在用地昔帕明(0.5mg/kg)预处理的nhp中，用造影剂-1进行心脏造影显示心脏中的放射性降低68％。总体而言，活体外和活体内发现表明造影剂-1可用作通过net输入心脏中的心脏pet造影剂且可用于评估心脏神经元功能。实例26在dahl盐敏感性(dss)大鼠(心脏衰竭(hf)的大鼠模型)中评估造影剂-1的预测值，且与123i-间碘苯甲胍(123i-mibg)相比较。向dss大鼠喂食低盐(0.1％，作为对照)或高盐膳食(8％)持续5或9周。为测定这些大鼠中hf的进展，测量血浆去甲肾上腺素含量和心脏和肺重量。与低盐膳食组相比，喂食高盐膳食5周的dss大鼠具有显著提高的去甲肾上腺素含量(258±28相对于1242±184pg/ml)和心脏与体重比(3.3±0.1相对于4.5±0.3mg/g)。到第9周，去甲肾上腺素含量(656±219相对于1508±165pg/ml)和心脏与体重比(3.2±0.1相对于6.1±0.3mg/g)已进一步提高且肺与体重比已提高(3.9±0.1相对于14.0±1.4mg/g)。这些喂食高盐膳食的大鼠显示产生hf，从具有心肌肥大的早期hf(5周)到具有严重肺充血的晚期hf(第9周)。在早期和晚期hf大鼠中通过在静脉内投药后进行组织取样来检验造影剂-1和mibg心脏吸收。使用γ计数仪测量吸收且用微分吸收比(dar)表示。在hf从早期进展到晚期hf后，造影剂-1心脏吸收降低(低盐组相对于高盐组dar在5和9周分别为：6.9±0.6相对于5.1±0.6和8.1±0.2相对于3.1±0.2)。这些发现与这些大鼠中123i-mibg的心脏吸收(分别为7.3±0.1相对于3.8±0.5和7.9±0.5相对于2.3±0.3dar)相当。在喂食低盐膳食的dss大鼠中，用造影剂-1进行心脏pet造影显示清晰的心肌，来自血液、肺和肝脏的背景干扰最小。与组织取样中的发现一致，喂食高盐膳食的dss大鼠的造影显示这些大鼠的心脏中的放射性从5到9周逐渐降低。这些结果表明造影剂-1分布类似于123i-mibg，且用造影剂-1进行心脏造影可用以检测dss大鼠中hf的进展。实例27用123i-间碘苯甲胍(mibg)造影已显示可预测心脏衰竭的进展，但图像品质较差。如mibg，造影剂-1是作为去甲肾上腺素转运体(net)的底物加以设计，但用18f标记以利用pet技术。本研究评估造影剂-1的心脏图像品质和其对net的亲和力和选择性和吸收动力学(与去甲肾上腺素(ne)相比)。方法：在竞争结合分析中通过将19f造影剂-1、造影剂-1的冷类似物或ne与过度表现人类net的细胞膜中的3h-去甲丙咪嗪(3h-desmethylimipramine)一起培育来测定亲和力(ki)。通过测量sk-n-sh(人类神经母细胞瘤)和pc-12(大鼠嗜铬细胞瘤)细胞中的造影剂-1或3h-ne细胞吸收(经或未经选择性net抑制剂地昔帕明预处理)来评估吸收选择性。在sk-nsh细胞中，通过测量各种浓度的造影剂-1或ne的net介导的吸收来评估吸收动力学(km和vmax)。通过在地昔帕明(1mg/kg)存在和不存在下对兔进行pet造影(约1.5mci，静脉内)来评估造影剂-1心脏图像品质。结果：在竞争结合分析中，造影剂-1与ne的ki值类似(5.2±1.1和3.4±1.3μm)。在细胞研究中，在pc-12细胞中，阻断net抑制66±7％和93±1％的造影剂-1和ne吸收，且在sk-n-sh细胞中抑制91±1％和97±1％。在sk-n-sh细胞中，造影剂-1的km和vmax值为1.4±0.3μm和6.0±1.3皮摩尔/百万细胞/分钟，其类似于ne的所述值(2.0±0.4μm和6.2±0.7皮摩尔/百万细胞/分钟)。此外，造影剂-1或ne以浓度依赖性方式抑制造影剂-1细胞吸收。用造影剂-1对兔进行造影显示明显的心肌吸收，肝脏活性较低。地昔帕明可抑制心脏吸收。造影剂-1的细胞吸收分布类似于具有高选择性的ne。造影剂-1的心脏图像清晰，且心脏吸收是由net介导。实例28通过123i-间碘苯甲胍(mibg)造影评估的心脏交感神经去神经化(csd)已表明可预测心脏衰竭患者的心脏事件，包括心律不齐和死亡(admire-hf试验)。本研究评估用造影剂-1造影以鉴别csd。方法：使用区域性和全身性csd的兔模型。为产生区域性csd，进行正中胸骨切开术(mediansternotomy)且将苯酚(89％于液体中)涂于左心室的前壁和后壁上。为产生全身性去神经化，静脉内投与神经毒素6-羟基多巴胺(25mg/kg，在第1、2、7和8日)。在这些程序后两周，使用micropet相机，用造影剂-1(约1.5mci，静脉内)对兔造影30分钟。为确保去神经化程序不引起灌注变化，还用18f灌注造影剂(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-哒嗪-3-1对兔造影。结果：在假去神经化兔中，造影剂-1的心脏图像显示清晰的心肌，放射性分布均一。肺和肝脏中的放射性较低且在血液中快速清除。在全身性去神经化的兔中，基于图像的定量表明与对照动物相比，造影剂-1的心脏吸收全局降低约80％。类似地，区域性去神经化引起所处理区域中的造影剂-1显著减少。相比之下，用(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-哒嗪-3-1进行心脏造影显示心肌灌注良好，且在对照组与去神经化兔之间未观察到差异。发现csd兔中降低的造影剂-1心脏吸收是由异常神经支配造成，而非灌注改变造成。用造影剂-1进行心脏pet造影可用于检测csd，如123i-mibg，但具有改良的图像品质和定量。实例29以下实例描述心脏去甲肾上腺素吸收1和2在大鼠、兔和非人类灵长类动物中对评估造影剂-1的作用。目标：从心脏交感神经释放的去甲肾上腺素(ne)在兔、非人类灵长类动物和人类中由神经元吸收1(ne转运体)且在大鼠中由吸收1和2实质性清除。造影剂-1部分地作为吸收1的底物(如ne和123i-间碘苯甲胍(mibg))加以设计。本研究针对造影剂-1的心脏吸收检验与心脏吸收1和2相关的物种差异。方法：使用选择性吸收1抑制剂地昔帕明阻断大鼠(10mg/kg，腹膜内)、兔(1mg/kg，静脉内)和nhp(0.5mg/kg，静脉内)的心脏吸收1。注射神经毒素6-羟基多巴胺以诱导大鼠(100mg/kg，腹膜内，历时7日)和兔(25mg/kg，静脉内，在第1、2、7和8日)的交感神经去神经化。通过在造影剂注射后60分钟进行组织取样，与mibg相比来评估造影剂-1心脏吸收。还用(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-哒嗪-3-1进行造影。结果：在大鼠中，阻断吸收1与对照组相比不改变造影剂-1心脏吸收(1.41±0.07相对于1.47±0.22％注射剂量/克组织(％id/g))。相比之下，在吸收1经阻断的兔中，造影剂-1心脏吸收降低68％。在交感神经去神经化大鼠中，造影剂-1心脏吸收与对照组相当(2.18±0.39相对于2.58±0.76％id/g)。然而，在交感神经去神经化兔中，吸收显著降低(79％)。在吸收1阻断和交感神经去神经化的大鼠和兔中发现mibg心脏吸收的结果类似。(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-哒嗪-3-1心脏造影一致地显示交感神经去神经化大鼠中的心肌活性与对照组相当，但去神经化兔和吸收1经阻断的兔和nhp中的活性显著降低。结论：在类似于人类以吸收1作为主要心脏ne转运体的兔和非人类灵长类动物中，造影剂-1显示对神经元吸收1的高选择性且可用于评估心脏交感神经去神经化。由于吸收2的高心脏表现，在一些实施例中，大鼠体内基于吸收1底物的神经元造影剂的评估应小心地进行。实例30以下实例描述心脏衰竭药物对造影剂-1心脏吸收的影响的评估。目标：本研究研究常用hf药物是否影响net介导的造影剂-1吸收。方法：通过将一百万个细胞与配体一起在选择性net抑制剂地昔帕明(1μm)存在或不存在下培育60分钟来检测sk-n-sh细胞(已知表现net的人类神经母细胞瘤)中net介导的造影剂-1的吸收。为评估药物对造影剂-1吸收的影响，在添加造影剂-1(1μci)之前，用媒剂或各种浓度(0.001到1000μm)的普萘洛尔(propranolol)(受体阻断剂)、卡托普利(captopril)(ace抑制剂)、洛沙坦(losartan)(血管收缩素ii受体抑制剂)或维拉帕米(verapamil)(钙通道阻断剂)预培育细胞(15分钟)。结果：在sk-n-sh细胞中造影剂-1细胞吸收为26±2％，且大部分(88％)受到地昔帕明的抑制。只有通过与1μm以上浓度的普萘洛尔和10μm以上浓度的维拉帕米预培育才观察到造影剂-1吸收的实质上降低。洛沙坦和卡托普利即使在最高测试浓度(1000μm)下对造影剂-1吸收也无影响。引起造影剂-1吸收受抑制的这些hf药物的浓度实质上高于这些药物在临床上使用时达成的稳态含量。结论：依据这些活体外研究，几种常用的hf药物在临床相关浓度下不抑制net介导的造影剂-1吸收。实例31以下实例描述使用造影剂-1评估心脏去神经化、神经再支配和对心律不齐的相关易感性。目标：区域性心脏交感神经去神经化(rcsd)可能与心脏衰竭患者的心律不齐相关。本研究评估造影剂-1造影是否可用以测量rcsd后续神经再支配和与心律不齐易感性的可能相关性。方法：在胸骨切开术期间通过将苯酚直接涂覆到左心室壁表面上来产生rcsd兔模型。在所述程序之后两周和十二周，在这些兔中进行造影剂-1心脏pet造影(约1.5mci，静脉内)。放射性≥50％最大值的心肌区域是作为神经支配区域定量以作比较。为评估兔的心律不齐易感性，通过测量ecg(包括心率(hr)、qtc间隔(通过弗氏法(fridericiamethod)校正)和心律不齐频率)来评估多非利特(dofetilide)(10和40μg/kg，静脉内，延迟型ikr抑制剂)诱导的变化。结果：在手术后2周，心脏图像显示在假去神经化兔中明显均匀的造影剂-1的心肌吸收，和在苯酚rcsd诱导兔中的含量降低(分别为20702±2190相对于12245±905个立体像素)。到12周，去神经化区域减小(16812±503个立体像素)，表明神经再支配。用pet灌注造影剂(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-哒嗪-3-1造影显示，所有兔(包括具有rcsd区域的那些兔)中的心肌分布均匀，表明去神经化不改变血流。多非利特诱导的qtc延长、过早心室收缩频率和尖端扭转性室性心动过速(torsadesdepointes)在rcsd组中比对照组更显著。然而，两组中的hr变化相当。结论：造影剂-1心脏造影检测rcsd和神经再支配。rcsd提高药物诱导的qtc延长和心律不齐的易感性。实例32以下实例描述带有肿瘤的小鼠中造影剂-1的评估。实例32a制备带有肿瘤的小鼠模型异种移植模型：将四到六周龄雌性裸鼠麻醉以将其固定以便皮下接种1.0×106/0.1ml-1.0×108/0.1ml范围的含于无菌细胞培养基中的细胞，接着返回到其笼中以恢复。将细胞系与市售生长基质(50/50v/v)共注射以促进肿瘤产生(-bd生物科学(bdbioscience)。人类细胞系包括pc12(嗜铬细胞瘤)、sh-sy-5y和sk-n-sh(神经母细胞瘤)。致癌小鼠模型(oncomousemodel)：通过内部育种程序获得。实例32b组织生物分布用0.1ml氯胺酮/乙酰丙嗪(ketamine/acepromazine)(1.8ml盐水、1.0ml氯胺酮和0.2ml乙酰丙嗪)以肌肉内方式使带有肿瘤的小鼠(100-1500mm3肿瘤尺寸)麻醉，随后给药并组织取样。接着用造影剂-1(0.5-2.0mci/kg，0.1ml)通过尾静脉对个别小鼠进行注射。对小鼠处以安乐死且在注射后1小时进行生物分布分析。取出所选组织、称重并在γ计数仪上计数。结果是用每克组织的注射剂量百分比(％id/g；图10)表示。因为c-neu自发地产生乳腺肿瘤，所以大多数小鼠有一个以上肿瘤。对各肿瘤分别取样和计数，且求取肿瘤放射性吸收的平均值，获得肿瘤吸收的总体呈现。异种移植小鼠仅植有一个肿瘤且在组织分布分析时收集。术语和等效物尽管在本文中已描述并说明了本发明的几个实施例，但所属领域的技术人员容易设想多种其它手段和/或结构来执行功能和/或获得结果和/或一种或一种以上本文所述的优点，且这些变化和/或修改各自可视为在本发明的范围内。更一般而言，所属领域的技术人员容易了解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和配置都意欲为例示性的且实际参数、尺寸、材料和/或配置将视使用本发明教示的特定应用而定。所属领域的技术人员将了解或仅使用常规实验便能够确定本文所述的本发明的特定实施例的许多等效物。因此应了解，前述实施例仅仅通过举例的方式来呈现且在随附权利要求书和其等效物的范围内，本发明可以不同于特定描述和要求的其它方式来实施。本发明涉及本文所述的各个别特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法相互间没有不协调，那么两种或两种以上这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合都包括在本发明的范围内。除非明确有相反说明，否则如本文说明书和权利要求书中所用的不定冠词“一(a；an)”应理解为意指“至少一个”。如本文说明书和权利要求书中所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素(也就是在一些情况下结合存在且在其它情况下分离存在的要素)中的“任一者或两者”。除非明确有相反说明，否则除由“和/或”子句所特定鉴别的要素外，可任选地存在其它要素，无论与特定鉴别的那些要素相关或无关。因此，作为非限制性实例，当与如“包含”的开放性语言联合使用时，提到“a和/或b”可在一个实施例中指有a无b(任选地包括除b外的要素)；在另一实施例中指有b无a(任选地包括除a外的要素)；在又一实施例中指a与b(任选地包括其它要素)；等。如在本文说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。举例来说，当分隔清单中的条目时，“或”或“和/或”应视为具包括性，也就是不仅包括一定数目或一系列要素中的至少一者，而且包括一者以上，和任选的其它未列条目。只有明确有相反说明的术语(如“仅一个”或“恰好一个”或当在权利要求书中使用时“由……组成”)是指包括一定数目或一系列要素中的恰好一个要素。一般而言，如本文所用，术语“或”当前面有排他性术语(如“任一个”、“一个”、“仅一个”或“恰好一个”)时仅视为表示排他性选项(也就是“一者或另一者，而不是两者”)。“基本上由……组成”当在权利要求书中使用时应具有其在专利法领域中所用的一般含义。如本文说明书和权利要求书中所用，提到一个或一个以上要素清单的短语“至少一个”应理解为意指选自要素清单中任一个或一个以上要素的至少一个要素，但不一定包括要素清单中特定列出的每个要素中的至少一者且不排除要素清单中要素的任意组合。此定义还允许可任选地存在除要素清单内特定鉴别、短语“至少一个”所提到的要素外的要素，无论与特定鉴别的那些要素相关或无关。因此，作为非限制性实例，“a和b中的至少一者”(或等效地“a或b中的至少一者”或等效地“a和/或b中的至少一者”)可在一个实施例中指至少一个、任选地包括一个以上a而不存在b(和任选地包括除b外的要素)；在另一实施例中指至少一个、任选地包括一个以上b而不存在a(和任选地包括除a外的要素)；在又一实施例中指至少一个、任选地包括一个以上a和至少一个、任选地包括一个以上b(和任选地包括其它要素)；等。在权利要求书中，以及在上述说明书中，如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”和其类似短语的所有连接词都应被理解为是开放性的，也就是说意指包括，但不限于。如美国专利局专利审查程序手册(unitedstatespatentofficemanualofpatentexaminingprocedures)章节2111.03中所述，只有连接词“由……组成”和“基本上由……组成”才分别为封闭性或半封闭性连接词。当前第1页12当前第1页12