与相关申请的交叉引用
本申请要求根据35u.s.c.§119(e)的于2015年5月22日提交的美国临时申请序列号62/165,808的权益，其在此通过引用整体并入本文。
本公开涉及杂环化合物、其制备方法、以及利用所述方法制备的化合物。
背景技术：
(r)-n-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺是一种变异型b-rafb的有效抑制剂，可用来治疗b-raf介导的疾病，例如转移性黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌。所述化合物及其合成已经在wo2012/109075中进行了描述。但仍有兴趣开发用来有效制备(特别是在工业规模上)该分子以及其它生物活性分子的其它通用简易工艺。
技术实现要素：
在一个实施例中，本公开提供了式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物，其中：
q为f或h；
p1为
r1为h或卤素；
n为0、1或2；
m为1或2；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；并且
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代。
在另一个实施例中，本公开提供了一种制备式(ia)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的方法，所述方法包含：
在足以形成式(ia)化合物的条件下将式(ii)化合物：
与化学式为
x1为sn(bu)3或b(or5)2；
l1为br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、-c(o)-o-cf3或-c(o)-o-ch3c(o)o-；
q为f或h；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；并且
r5为h或者可任选地被卤素、-oh、或–cn取代的c1-6烷基。
在又一个实施例中，本公开提供了一种制备式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的方法，所述方法包含：
在足以形成式(i)化合物的条件下将式(ia)化合物与l2-p1接触，其中：
p1为9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r1为h或卤素；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；
q为h或f；
l1为br、cl、i、-oso2-r1或-c(o)-o-r2；其中r1和r2各自独立地为任选取代的芳基或任选取代的c1-6烷基；
l2为br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、-c(o)-o-cf3或-c(o)-o-ch3；
m为1或2；并且
n为1或2。
在又一个实施例中，本公开提供了一种制备式(iii)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的方法，所述方法包含：
(1)在足以对式(i)进行n脱保护并形成式(iii)化合物的条件下将式(ib)化合物：
进行反应，
其中：
z为
r1为氟或氯；
q为h或氟；
n为0、1或2；
m为1或2；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；并且
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代。
具体实施方式
本公开涉及用来大规模制备具有以下核心结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的新的合成中间体和工艺，其中：
z为
q为氟或氯；
r1为氟或氯；
m为1或2；并且
n为1或2。
波浪线表示与结构剩余部分的连接点。例如，本公开提供了可用于大规模制备具有以下结构的(r)-n-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的合成方法和中间体。
有利地，本公开提供了合成中间体和通用工艺，其容许对高纯度生物活性分子进行高效、低成本和大规模的简易合成。可容易地使得本公开的中间体适合于简易制备具有氟取代基的各种化合物。
定义
这里应注意，如该说明书以及所附权利要求书所使用，单数形式“一个(a或an)”、“一种(a或an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文清楚地另外指出。
“卤素”或“卤代”是指所有卤素，即氯(cl)、氟(f)、溴(br)、或碘(i)。
“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团-oh。
“巯基”是指基团-sh。
除非另外指出，否则术语“烷基”(本身或作为另一个取代基的一部分)意思是具有指定碳原子数(即，c1-6意思是1到6个碳)的直链烃或支链烃。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基。其它代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文的每个定义(例如烷基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、亚烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基)，当未包括前缀以指示烷基部分的碳原子数时，该烷基基团或其部分将具有12个或更少的主链碳原子，或者8个或更少的主链碳原子，或者6个或更少的主链碳原子。例如，c1-8烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链烃或支链烃，并且包括但不限于c1-2烷基、c1-4烷基、c2-6烷基、c2-4烷基、c1-6烷基、c2-8烷基、c1-7烷基、c2-7烷基和c3-6烷基。“氟取代的烷基”表示被一个或多个氟原子取代的烷基，例如全氟烷基，其中优选地，低级烷基被1，2，3，4或5个氟原子取代，还可被1、2、或3个氟原子取代。虽然应了解取代基可键接在任何可用原子上以产生稳定化合物，但是当任选取代的烷基为像–or(例如烷氧基)、-sr(例如硫烷基)、-nhr(例如烷氨基)、-c(o)nhr等这样的基团的r基时，该烷基r的取代应使得键接到所述基团的任何o、s、或n(除了n是杂芳基环原子以外)的烷基碳的取代不包括会导致取代基的任何o、s、或n(除了n是杂芳基环原子以外)与键接到所述基团的任何o、s、或n的烷基碳键接的取代基。
术语“亚烷基”(本身或作为另一个取代基的一部分)意思是具有前缀所指示的碳原子数的衍生自烷烃的直链或支链饱和二价烃基团。例如，(即，c1-6意思是1到6个碳；c1-6亚烷基意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等)。c1-4亚烷基包括亚甲基-ch2-、亚乙基-ch2ch2-、亚丙基-ch2ch2ch2-和亚异丙基-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2-(ch2)2ch2-、-ch2-ch(ch3)ch2-、-ch2-c(ch3)2-、-ch2-ch2ch(ch3)-。通常，烷基(或亚烷基)会具有1到24个碳原子，在本公开中具有10个或更少、8个或更少、或者6个或更少的碳原子的那些基团是优选的。当未包括前缀以指示亚烷基部分中的碳原子数时，该亚烷基基团或其部分将具有12个或更少的主链碳原子，或者8个或更少的主链碳原子，6个或更少的主链碳原子，或者4个或更少的主链碳原子。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-环烷基，其中如本文所定义的亚烷基具有所指示的碳原子数，或者若未指定则具有6个或更少、优选4个或更少的主链碳原子；并且如本文所定义的环烷基具有所指示的碳原子数。c3-8环烷基-c1-2烷基意思是c3-8环烷基-c1-2亚烷基，其中环烷基具有3到8个环碳原子，亚烷基具有1或2个碳原子。示范性的环烷基烷基包括例如环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。
“环烷基”(本身或作为另一个取代基的一部分)是指每个环具有3-10个、以及3-8个、更优选3-6个环成员的饱和或不饱和非芳香单环、双环或三环碳环系统，例如环丙基，环戊基、环己基、1-环己烯基、金刚烷基等。环烷基是指具有所指示的环原子数的烃环(例如，c3-8环烷基意思是3到8个环碳原子)。
“卤代烷基”意在包括被1到7个卤原子取代的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“c1-6卤代烷基”意在包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“卤代烷氧基”是指–o-卤代烷基，其中卤代烷基如本文所定义，例如，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“烷氧基”是指–o-烷基，其中烷基如本文所定义。“环烷氧基”是指–o-环烷基，其中环烷基如本文所定义。“氟取代的烷氧基”表示其中烷基被一个或多个氟原子取代的烷氧基，其中优选地，烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子、以及1、2、或3个氟原子取代。虽然应了解烷氧基上的取代基可键接在任何可用原子上以产生稳定化合物，但烷氧基的取代应使得o、s、或n(除了n是杂芳基环原子以外)不与键接到烷氧基o的烷基碳键接。另外，当烷氧基描述为另一个基团的取代基时，该烷氧基氧不与键接到另一基团的o、s、或n的碳原子键接(除了n是杂芳基环原子以外)，也不与另一基团的烯烃碳或炔烃碳键接。
“氨基”或“胺”表示nh2。
“烷氨基”是指–nh-烷基，其中烷基如本文所定义。示范性的烷氨基包括ch3nh-、乙氨基等。
“二烷氨基”是指–n(烷基)(烷基)，其中每个烷基独立地如本文所定义。示范性的二烷氨基基团包括二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
“环烷氨基”表示基团-nrddree，其中rdd和ree与氮结合形成5-7元杂环烷基环，其中杂环烷基在环中可包含像o、n、或s这样的另外的杂原子，并且还可进一步被烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或如本文所定义的r'取代。或者，“环烷氨基”是指–nh-环烷基，其中环烷基如本文所定义。
“芳氨基”是指–nh-芳基，其中芳基如本文所定义。示范性的芳氨基包括phnh-、萘氨基等。
“杂芳氨基”是指–nh-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。示范性的杂芳氨基包括吡啶基-nh-、嘧啶基-氨基等。
“芳基”(本身或作为另一个取代基的一部分)是指包含6到14个环碳原子的单环、双环或多环多不饱和芳香烃基团。未取代的芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。像苯基或萘基这样的示范性的芳基可任选地与优选具有5-7个、更优选具有5-6个环成员的环烷基稠合。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基如本文所定义并具有所指示的碳原子数，或者若未指定则具有6个或更少的主链碳原子，或者4个或更少的主链碳原子；芳基如本文所定义。例如，芳基-c1-2烷基意思是芳基-亚烷基-，其中亚烷基具有1或2个碳原子。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。
“杂芳基”(本身或作为另一个取代基的一部分)是指包含5个或6个环原子的单环芳香环结构，或者具有8到10个原子的双环芳香基团，其包含一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、再优选1-2个独立地选自由o、s和n组成的群组的杂原子。杂芳基还意在包括氧化的s或n，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的n-氧化物。碳原子或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以便产生稳定化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基，哒嗪基、吡嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异唑基，恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基，吲嗪基、苯并三嗪基，噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑基。“含氮杂芳基”是指其中任何杂原子为n的杂芳基。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-杂芳基，其中亚烷基如本文所定义并具有所指示的碳原子数，或者若未指定则具有6个或更少的主链碳原子，或者4个或更少的主链碳原子；杂芳基如本文所定义。例如，杂芳基-c1-2烷基意思是杂芳基-亚烷基-，其中亚烷基具有1或2个碳原子。杂芳烷基的实例包括2-吡啶基甲基，2-噻唑基乙基等。
“杂环烷基”是指包含1到5个选自n、o和s的杂原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化(quaternize)，剩余环原子为c，其中1个或2个c原子可任选地被羰基替换。杂环烷基可以是具有3到12个、优选4到10个环原子、更优选5到8个环原子、再优选4-6个环原子的单环、双环或多环系统，其中1到5个环原子为选自–n＝、-n-、-o-、-s-、-s(o)-、或–s(o)2-的杂原子，并且其中1个或2个环原子进一步任选地被-c(o)-基团替换。杂环烷基还可以是与环烷基、芳基或杂芳基环稠合的杂环烷基环。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啶酮基、乙内酰脲、二氧戊环基、酞酰亚胺基、哌啶、1,4-二恶烷、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基-s-氧化物、硫吗啉基-s,s-氧化物、哌嗪基、哌喃基、吡啶、3-吡咯啉基、硫哌喃基、哌喃酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、奎宁环基等。杂环烷基可通过环的碳原子或杂原子与分子的剩余部分连接。
“杂环烷基烷基”是指-(亚烷基)-杂环烷基，其中亚烷基如本文所定义并具有所指示的碳原子数，或者若未指定则具有6个或更少的主链碳原子，或者4个或更少的主链碳原子；杂环烷基如本文所定义。杂环烷基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、亚烷基、乙烯基的取代基包括但不限于r'、卤素、-oh、-nh2、-no2、-cn、-c(o)oh、-c(s)oh、-c(o)nh2、-c(s)nh2、-s(o)2nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、-c(nh)nh2、-or'、-sr'、-oc(o)r'、-oc(s)r'、-c(o)r'、-c(s)r'、-c(o)or'、-c(s)or'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-c(o)nhr'、-c(s)nhr'、-c(o)nr'r"、-c(s)nr'r”、-s(o)2nhr'、-s(o)2nr'r”、-c(nh)nhr'、-c(nh)nr'r”、-nhc(o)r'、-nhc(s)r'、-nr”c(o)r'、-nr'c(s)r”、-nhs(o)2r'、-nr's(o)2r”、-nhc(o)nhr'、-nhc(s)nhr'、-nr'c(o)nh2、-nr'c(s)nh2、-nr'c(o)nhr”、-nr'c(s)nhr”、-nhc(o)nr'r”、-nhc(s)nr'r”、-nr'c(o)nr”r”'、-nr”'c(s)nr'r”、-nhs(o)2nhr'、-nr's(o)2nh2、-nr's(o)2nhr”、-nhs(o)2nr'r”、-nr's(o)2nr”r”'、-nhr'和-nr'r”，其数量为0到(2m'+1)，其中m'为此类基团中的碳原子总数。r'、r"和r"'各自独立地指氢、c1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被1-3个卤素、c1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或c1-8硫烷氧基取代的芳基、或者未取代的芳基-c1-4烷基。当r'和r"连接到同一氮原子时，它们可与氮原子结合形成3-元、4-元、5-元、6-元、或7-元环。例如，-nr'r"意在包括1-吡咯啶基及4-吗啉基。r'、r"和r"'可进一步被ra1、卤素、-oh、-nh2、-no2、-cn、-c(o)oh、-c(s)oh、-c(o)nh2、-c(s)nh2、-s(o)2nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、-c(nh)nh2、-ora1、-sra1、-oc(o)ra1、-oc(s)ra1、-c(o)ra1、-c(s)ra1、-c(o)ora1、-c(s)ora1、-s(o)ra1、-s(o)2ra1、-c(o)nhra1、-c(s)nhra1、-c(o)nra1ra2、-c(s)nra1ra2、-s(o)2nhra1、-s(o)2nra1ra2、-c(nh)nhra1、-c(nh)nra1ra2、-nhc(o)ra1、-nhc(s)ra1、-nra2c(o)ra1、-nra1c(s)ra2、-nhs(o)2ra1、-nra1s(o)2ra2、-nhc(o)nhra1、-nhc(s)nhra1、-nra1c(o)nh2、-nra1c(s)nh2、-nra1c(o)nhra2、-nra1c(s)nhra2、-nhc(o)nra1ra2、-nhc(s)nra1ra2、-nra1c(o)nra2ra3、-nra3c(s)nra1ra2、-nhs(o)2nhra1、-nra1s(o)2nh2、-nra1s(o)2nhra2、-nhs(o)2nra1ra2、-nra1s(o)2nra2ra3、-nhra1和–nra1ra2取代，其数量为0到(2n'+1)，其中n'为此类基团中的碳原子总数。ra1、ra2和ra3各自独立地指氢、c1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被1-3个卤素、c1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或c1-8硫烷氧基取代的芳基、或者未取代的芳基-c1-4烷基。ra1、ra2和ra3可进一步被rb1、卤素、-oh、-nh2、-no2、-cn、-c(o)oh、-c(s)oh、-c(o)nh2、、-c(s)nh2、-s(o)2nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、-c(nh)nh2、-orb1、-srb1、-oc(o)rb1、-oc(s)rb1、-c(o)rb1、-c(s)rb1、-c(o)orb1、-c(s)orb1、-s(o)rb1、-s(o)2rb1、-c(o)nhrb1、-c(s)nhrb1、-c(o)nrb1rb2、-c(s)nrb1rb2、-s(o)2nhrb1、-s(o)2nrb1rb2、-c(nh)nhrb1、-c(nh)nrb1rb2、-nhc(o)rb1、-nhc(s)rb1、-nrb2c(o)rb1、-nrb1c(s)rb2、-nhs(o)2rb1、-nrb1s(o)2rb2、-nhc(o)nhrb1、-nhc(s)nhrb1、-nrb1c(o)nh2、-nrb1c(s)nh2、-nrb1c(o)nhrb2、-nrb1c(s)nhrb2、-nhc(o)nrb1rb2、-nhc(s)nrb1rb2、-nrb1c(o)nrb2rb3、-nrb3c(s)nrb1rb2、-nhs(o)2nhrb1、-nrb1s(o)2nh2、-nrb1s(o)2nhrb2、-nhs(o)2nrb1rb2、-nrb1s(o)2nrb2rb3、-nhrb1和-nrb1rb2取代，其数量为0到(2p'+1)，其中p'为此类基团中的碳原子总数。rb1、rb2和rb3各自独立地指氢、c1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被1-3个卤素、c1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或c1-8硫烷氧基取代的芳基、或者未取代的芳基-c1-4烷基。
芳基和杂芳基的取代基各有不同，通常选自：r'、卤素、-oh、-nh2、-no2、-cn、-c(o)oh、-c(s)oh、-c(o)nh2、-c(s)nh2、-s(o)2nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、-c(nh)nh2、-or'、-sr'、-oc(o)r'、-oc(s)r'、-c(o)r'、-c(s)r'、-c(o)or'、-c(s)or'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-c(o)nhr'、-c(s)nhr'、-c(o)nr'r"、-c(s)nr'r”、-s(o)2nhr'、-s(o)2nr'r”、-c(nh)nhr'、-c(nh)nr'r”、-nhc(o)r'、-nhc(s)r'、-nr”c(o)r'、-nr'c(s)r”、-nhs(o)2r'、-nr's(o)2r”、-nhc(o)nhr'、-nhc(s)nhr'、-nr'c(o)nh2、-nr'c(s)nh2、-nr'c(o)nhr”、-nr'c(s)nhr”、-nhc(o)nr'r”、-nhc(s)nr'r”、-nr'c(o)nr”r”'、-nr”'c(s)nr'r”、-nhs(o)2nhr'、-nr's(o)2nh2、-nr's(o)2nhr”、-nhs(o)2nr'r”、-nr's(o)2nr”r”'、-nhr'、-nr'r”、-n3、全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基，其数量为0到芳香环系统的开放价总数；并且其中r'、r"和r"'独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、c1-8烷基、c3-6环烷基、环烷基烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基-c1-4烷基、以及芳氧基-c1-4烷基。其它合适的取代基包括通过具有1-4个碳原子的亚烷基链键与环原子连接的以上各芳基取代基。r'、r"和r"'可进一步被ra1、卤素、-oh、-nh2、-no2、-cn、-c(o)oh、-c(s)oh、-c(o)nh2、-c(s)nh2、-s(o)2nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、-c(nh)nh2、-ora1、-sra1、-oc(o)ra1、-oc(s)ra1、-c(o)ra1、-c(s)ra1、-c(o)ora1、-c(s)ora1、-s(o)ra1、-s(o)2ra1、-c(o)nhra1、-c(s)nhra1、-c(o)nra1ra2、-c(s)nra1ra2、-s(o)2nhra1、-s(o)2nra1ra2、-c(nh)nhra1、-c(nh)nra1ra2、-nhc(o)ra1、-nhc(s)ra1、-nra2c(o)ra1、-nra1c(s)ra2、-nhs(o)2ra1、-nra1s(o)2ra2、-nhc(o)nhra1、-nhc(s)nhra1、-nra1c(o)nh2、-nra1c(s)nh2、-nra1c(o)nhra2、-nra1c(s)nhra2、-nhc(o)nra1ra2、-nhc(s)nra1ra2、-nra1c(o)nra2ra3、-nra3c(s)nra1ra2、-nhs(o)2nhra1、-nra1s(o)2nh2、-nra1s(o)2nhra2、-nhs(o)2nra1ra2、-nra1s(o)2nra2ra3、-nhra1、-nra1ra2、-n3、全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基取代，其数量为0到芳香环系统的开放价总数；并且其中ra1、ra2和ra3各自独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、c1-8烷基、c3-6环烷基、环烷基烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基-c1-4烷基、或芳氧基-c1-4烷基。其它合适的取代基包括通过具有1-4个碳原子的亚烷基链键与环原子连接的以上各芳基取代基。
当两个取代基存在于取代的芳基环或取代的杂芳基环的相邻原子上时，此类取代基可任选地被化学式为–t-c(o)-(ch2)q-u-的取代基替换，其中t和u独立地为-nh-、-o-、-ch2-或单键，q为0到2的整数。或者，当两个取代基存在于取代的芳基环或取代的杂芳基环的相邻原子上时，此类取代基可任选地被化学式为-a-(ch2)r-b-的取代基替换，其中a和b独立地为-ch2-、-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr'-或单键，r为1到3的整数。这样形成的新环的一个单键可任选地被双键替换。或者，当两个取代基存在于取代的芳基环或取代的杂芳基环的相邻原子上时，此类取代基可任选地被化学式为-(ch2)s-x-(ch2)t-的取代基替换，其中s和t独立地为0到3的整数，x为-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、或-s(o)2nr'-。-nr'-和-s(o)2nr'-中的取代基r'选自氢或未取代的c1-6烷基。
“保护基团”是指当与分子的反应性基团连接时会遮蔽、降低或阻止该反应性的原子团。保护基团的实例可参见t.w.greene和p.g.wuts的《有机化学中的保护基团(protectivegroupsinorganicchemistry)》(wiley，第4版，2006年)、beaucage和iyer的tetrahedron48：2223-2311(1992年)、以及harrison和harrison等的《合成有机方法概要(compendiumofsyntheticorganicmethods)》第1-8卷(约翰威立出版有限公司(johnwileyandsons)，1971-1996年)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、三甲基硅烷基(tms)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(ses)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(fmoc)、硝基-藜芦氧羰基(nvoc)、三异丙基硅烷基(tips)、苯磺酰基等(亦参见boyle，a.l.(编辑)，氨基甲酸酯、酰胺、n-磺酰基衍生物、式-c(o)or基团(其中r为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、ch2＝chch2-等)、式-c(o)r'基团(其中r'为例如甲基、苯基、三氟甲基等)、式-so2r”基团(其中r”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基等)、以及像2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等这样的含硅烷基的基团，《核酸化学通用方法(currentprotocolsinnucleicacidchemistry)》，约翰威立出版有限公司，纽约，第1卷，2000年)。
术语“不稳定保护基团”是指可在不会显著影响分子的其它保护基团或剩余部分的温和条件下除去的那些保护基团。
术语“离去基团”具有在合成有机化学中通常与其自身有关的定义，即，可被亲核试剂置换的原子或基团，并且包括卤素(例如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、n,o-二甲基羟基氨基等。
化合物
在一个实施例中，本公开提供了式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物，其中取代基p1、p2和q如本公开所定义。在式(i)的另一个实施例中，p1为h。
在式(i)的另一个实施例中，p1为
在式(i)的另一个实施例中，p1为
在式(i)的另一个实施例中，p1为
在式(i)的另一个实施例中，p1为
式(i)化合物是有用的中间体，可用来合成各种生物活性分子，例如式(iii)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物，其中z和q如本公开所定义。
在本公开的其它实施例中，q为f。在本公开的其它实施例中，z为
在本公开的其它实施例中，z为
在本公开的其它实施例中，z为
在式(i)化合物的某些实施例中，可在p2基团的存在下选择性的添加或除去p1。对p1选择性的切割可通过调节各种反应条件(例如温度、ph、反应时间等等)来实现。在一些实施例中，在式(i)的其它实施例中，p1为任选地被1-3个卤素取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)的其它实施例中，p1为任选地被1-3个氟取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)的其它实施例中，p1为被2个氟取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)的其它实施例中，p1为被1个氟取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)的其它实施例中，p1为未取代的吡咯烷磺酰基。
在式(i)、(ia)或(ii)化合物的某些实施例中，p2为氨基保护基团，其能够跟与其连接的氨基形成氨基甲酸酯键或酰胺键。在一些实施例中，p2为选自r3-c(o)-或r4o-c(o)-的氨基保护基团，其中r3和r4各自独立地选自c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自被任选地取代。在某些情况下，r3和r4各自独立地选自c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个独立地选自以下的ra基团取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、c1-6烷基-oc(o)-、c1-6烷基-c(o)o-或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或–oh的rb基团取代。在其它情况下，r3和r4各自独立地为甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(ch3)2chc≡c-、2-三甲基甲硅烷基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、环丁基、环丙基、烯丙基、乙烯基、1-金刚烷基、苄基或二苯基甲基，其各自任选地被1-3个ra基团取代。在一些实施例中，ra为f、cl、br、i、-ch3、苯基、叔丁基、meo-、-no2、-cn、-cf3、cf3o-、–oh或–ch＝ch2。在一个实施例中，p2为2,6-二氯苯基羰基。在另一个实施例中，p2为2,5-二氯苯基羰基、2,3-二氯苯基羰基或2,4-二氯苯基羰基。在某些实施例中，p2为任选地被1-2个独立地选自f、cl、br、cn或no2的基团取代的苯基羰基。在式(i)化合物的一些实施例中，p2为h，p1和q如本文所述的任一实施例所定义。
在式(ii)化合物的一些实施例中，l1为br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、r1-so2o-或r2c(o)o，其中r1和r2各自独立地选自芳基、芳基-c1-4烷基或c1-6烷基，其各自任选地被1-3个选自以下的rc取代基取代：卤素、-ch＝ch2、-cn、-oh、-nh2、-no2、-c(o)oh、-c(o)nh2、-s(o)2nh2、-nhc(o)nh2、nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、-c(nh)nh2、-ord、-srd、-oc(o)rd、-c(o)rd、-c(o)ord、-c(s)ord、-s(o)rd、-s(o)2rd、-c(o)nhrd、-c(o)nrdrd、-s(o)2nhrd、-s(o)2nrdrd、-c(nh)nhrd、-c(nh)nrdrd、-nhc(o)rd、-nrdc(o)rd、-nhs(o)2rd、-nrds(o)2rd、-nhc(o)nhrd、-nhrd或-nrdrd，其中rd各自独立地选自c1-6烷基或芳基。在一些情况下，rd为–ch3、乙基或苯基。在式(ii)的一些实施例中，l1为br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、cf3c(o)o-或ch3c(o)o-。在式(ii)的另一个实施例中，l1为br或cl，p2和q如本文所述的任一实施例所定义。
在式(i)的另一个实施例中，p1为h；q为f。在式(i)的另一个实施例中，p1和q为h。在式(i)的另一个实施例中，p1为h；q为f。在式(i)的另一个实施例中，p1为h；p2为2,6-二氯苯基羰基。在式(i)的另一个实施例中，p1为3-r-氟吡咯烷磺酰基、3-s-氟吡咯烷磺酰基或3-氟吡咯烷磺酰基。在式(i)的又一个实施例中，p1为3-r-氟吡咯烷磺酰基，p2为2,6-二氯苯基羰基，q为f。
方法
式(ii)化合物可通过公开的美国公开号2014-0094611-a1中所述的那些方法来合成，其通过引用整体并入本文。式(a)、(v)、(vi)和(vii)化合物可通过公开的美国公开号2014-0094611-a1中所述的那些方法来合成，或者它们可直接从商业来源获得，或者它们可通过使用本领域已知的技术对商购原料进行改性来获得。
一般而言，式(ii)化合物可通过在足以形成式(ii)化合物：
的条件下将式(a)化合物：
与化学式为p2-g的试剂反应来合成。
g可选自br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、cf3c(o)o-或ch3c(o)o-等。
在式(i)、(ia)或(ii)的另一个实施例中，p2为如t.w.greene和p.g.wuts的《有机化学中的保护集团》(wiley，第4版，2006年)中所定义的氨基保护基团或者如本文所述的任一实施例中所定义的氨基保护基团，p1和q如本文所述的任一实施例所定义。
在一些实施例中，用来制备式(i)或(ia)化合物的反应可在存在溶于有机溶剂中的碱的情况下进行。一些优选的碱包括二甲基氨基吡啶(dmap)、三乙基胺(tea)、n,n-二异丙基乙基胺(dipea)及其组合。dmap通常以约0.05当量、0.07当量、0.08当量、0.1当量、0.2当量、0.3当量、0.4当量或0.5当量的催化量存在。tea或dipea可为约1-5当量，例如，1.0当量、2.0当量、3.0当量、4.0当量或5.0当量。所用有机溶剂包括但不限于四氢呋喃(thf)、2-甲基-thf、乙腈、二氧六环、二氯甲烷和苯。优选溶剂为2-甲基-thf。溶剂可以各种体积存在，例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或12体积。
式(a)化合物可通过在足以形成式(a)化合物的条件下将式(v)化合物：
与还原剂接触来制备。变量l1和q如本文所述的任一实施例所定义。在一个实施例中，l1为br，q为f。还原剂可以是但不限于二氯化锡二水合物(sncl2·2h2o)。通常使用1-5当量(例如1当量、2当量、3当量、4当量或5当量)的还原剂。反应可在约40-90℃、优选约50-70℃、更优选约60℃的温度下进行。反应溶剂可以是2-甲基-thf或1:1的乙酸乙酯/thf混合物。溶剂体积可以是约5倍到100倍或者约7倍到80倍。在一个实施例中，式(v)化合物在80体积的1；1的乙酸乙酯/thf中或7体积的2-甲基thf中在60℃下用3当量或4当量的sncl2处理。
式(v)化合物可通过在足以形成式(v)化合物的条件下将式(vi)化合物：
与式(vii)化合物：
在像alcl3这样的金属卤化物的存在下进行反应来制备。x2选自br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、cf3c(o)o-或ch3c(o)o-。变量l1和q如本文所述的任一实施例所定义。在一个优选实施例中，x2为br或cl。在一个实施例中，q为f，l1为br，x2为cl。反应中使用的溶剂包括但不限于ch3no2、乙腈、二氯甲烷、二氧六环、二氯乙烷、苯、甲苯及其组合。在一个实施例中，溶剂为二氯甲烷。在一个实施例中，溶剂为二氧六环。在另一个实施例中，溶剂为1,4-二氧六环。
在另一个实施例中，本公开提供了式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物，其中：
q为f或h；
p1为
r1为h或卤素；
n为0、1或2；
m为1或2；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；并且
每个ra基团独立地为卤素、c1-6烷基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、-c(o)-o-c1-6烷基、或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个rb基团取代，其中每个rb基团独立地为卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或-oh。
在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为–h。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为任选地被1-3个卤素取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为任选地被1-3个氟取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为任选地被1-2个氟取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为任选地被1个氟取代的吡咯烷磺酰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为3-r-氟吡咯烷磺酰基、3-s-氟吡咯烷磺酰基或3-氟吡咯烷磺酰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为3-r-氟吡咯烷磺酰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1乙基甲基磺酰基。
在式(i)化合物的另一个实施例中，r3和r4各自独立地为甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(ch3)2chc≡c-、2-三甲基甲硅烷基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、环丁基、环丙基、烯丙基、乙烯基、1-金刚烷基、苄基或二苯基甲基；其各自任选地被1-3个ra基团取代，其中每个ra基团独立地为f、cl、br、i、-ch3、-och3、-ch2f、-chf2、-cf3、苯基、叔丁基、-no2、-cn、-ocf3、-ch3、-och3、-oh或–ch＝ch2。在式(i)化合物的另一个实施例中，r3或r4为任选地被1-2个ra基团取代的苯基，其中每个ra基团独立地为f、cl、br、i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、叔丁基、-no2、-cn、-ocf3、或-oh。
在式(i)化合物的另一个实施例中，p2为任选地被1-3个卤素取代的苯基羰基。在式(i)化合物的另一个实施例中，p2为2,6-二氯苯基羰基。
在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为h，p2为2,6-二氯苯基羰基，q为f。在式(i)化合物的另一个实施例中，p1为3-r-氟吡咯烷磺酰基，p2为2,6-二氯苯基羰基，q为f。
在另一个实施例中，本公开提供了一种制备式(ia)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的方法，所述方法包含：
在足以形成式(ia)化合物的条件下将式(ii)化合物：
与化学式为
x1为sn(bu)3或b(or5)2；
l1为br、cl、i、对甲苯磺酰基-o-、甲磺酰基-o-、三氟甲磺酰基-o-、-c(o)-o-cf3或-c(o)-o-ch3c(o)o-；
q为f或h；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r5为h或者可任选地被卤素、-oh、或–cn取代的c1-6烷基；并且
每个ra基团独立地为卤素、c1-6烷基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、-c(o)-o-c1-6烷基或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个rb基团取代，其中每个rb基团独立地为卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或-oh。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，所述方法进一步包含添加碳酸氢钠和双(三苯基)二氯化钯(ii)。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在二氯甲烷以及选自由以下组成的群组的溶剂中进行：吡啶、二氯甲烷、thf、乙腈、甲苯、二氧六环、2-甲基-thf、或其混合物。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在二氯甲烷和吡啶中进行。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在二氧六环和吡啶中进行。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，x1为sn(bu)3。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，x1为b(or5)2。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，x1为b(oh)2。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，p2为2,6-二氯苯基；
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，q为f。
在制备式(ia)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f。
在又一个实施例中，本公开提供了一种制备式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的方法，所述方法包含：
在足以形成式(i)化合物的条件下将式(ia)化合物与l2-p1接触，其中：
q为f或h；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
p1为
r1为h或卤素；
n为0、1或2；
m为1或2；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；并且
每个ra基团独立地为卤素、c1-6烷基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、-c(o)-o-c1-6烷基、或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个rb基团取代，其中每个rb基团独立地为卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或-oh。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在吡啶以及选自由以下组成的群组的溶剂中进行：吡啶、二氯甲烷、thf、乙腈、甲苯、二氧六环、2-甲基-thf、或其混合物。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在二氯甲烷和吡啶中进行。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在二氧六环和吡啶中进行。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，化学式l2-p1与式(ia)的接触在1,4-二氧六环和吡啶中进行。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p2为2,6-二氯苯基。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，q为f。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f。
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f，p1为
在制备式(i)化合物的方法的另一个实施例中，l1为br，p2为2,6-二氯苯基；q为f，p1为
在又一个实施例中，本公开提供了制备式(iii)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体或氘代类似物的方法，所述方法包含：
(1)在足以对式(i)进行n脱保护并形成式(iii)化合物的条件下将式(ib)化合物：
反应，
其中：
z为
r1为氟或氯；
q为h或氟；
n为0、1或2；
m为1或2；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；并且
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代。
在制备式(iii)化合物的方法的另一个实施例中：
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；并且
每个ra基团独立地为卤素、c1-6烷基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、-c(o)-o-c1-6烷基或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个rb基团取代，其中每个rb基团独立地为卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或–oh。
在本公开的其它实施例中，z为
在本公开的其它实施例中，z为
在制备式(iii)化合物的方法的其它实施例中，式(iii)化合物为式(iv)
式(ib)化合物为式(ic)：
q为h或氟；
n为0、1或2；
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；并且
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代。
在制备式(iv)化合物的方法的另一个实施例中：
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；并且
每个ra基团独立地为卤素、c1-6烷基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、-c(o)-o-c1-6烷基或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个rb基团取代，其中每个rb基团独立地为卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或–oh。
在制备式(iii)化合物或式(iiib)化合物的方法的另一个实施例中，式(iii)或(iiib)为式(iiic)：
式(ib)化合物或式(ic)为式(id)：
其中：
p2为-c(o)-r3或-c(o)-or4；
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代；并且
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个如本公开所述的取代基取代。
在制备式(iiic)化合物的方法的另一个实施例中：
r3为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；
r4为c1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-2烷基、杂芳基-c1-2烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各自任选地被1-3个ra基团取代；并且
每个ra基团独立地为卤素、c1-6烷基、氟取代的c1-6烷基、氟取代的c1-6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-6烷氧基、-cn、-no2、-oh、-c(o)-o-c1-6烷基或-sime3，其中ra的脂族部分或芳族部分进一步任选地被1-3个rb基团取代，其中每个rb基团独立地为卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cn、-no2或–oh。
在制备式(iii)、(iiib)或(iiic)化合物的方法的另一个实施例中，r3或r4为任选地被1-3个ra基团取代的苯基，其中每个ra基团独立地为f、cl、br、i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、叔丁基、-no2、-cn、-ocf3、或-oh。
在制备式(iii)、(iiib)或(iiic)化合物的方法的另一个实施例中，p2为任选地被1-3个卤素取代的苯基羰基。
在制备式(iii)、(iiib)或(iiic)化合物的方法的另一个实施例中，p2为2,6-二氯苯基羰基。
在制备式(iii)化合物的方法的另一个实施例中，p2为2,6-二氯苯基羰基，q为f。
在制备式(iii)化合物的方法的另一个实施例中，n-脱保护包含添加氨甲醇。
在制备式(iii)化合物的方法的另一个实施例中，式(ii)首先被溶于四氢呋喃中。
试剂b(or5)2(即，在
-b(oh)2、
可使用各种钯络合物或镍络合物来制备式(iii)化合物。反应中优选使用钯膦络合物。钯络合物包括但不限于pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双(三叔丁基膦)钯、二乙酰双(三苯基膦)钯、三(二苄叉基丙酮)二钯(pd2(dba)2)、pd(oac)2、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)和二氯[1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁]钯(ii)。在一个实施例中，钯络合物为pdcl2(pph3)2。钯络合物可以0.01当量和0.1当量之间的量存在，例如约0.01当量、0.02当量、0.025当量、0.03当量、0.04当量、0.05当量、0.06当量、0.07当量、0.08当量、0.09当量或0.1当量。示范性的镍络合物包括但不限于nicl2(dppf)、双(三环己基膦)氯化镍(ii)(nicl2(pcy3)2)和nicl2(pph3)2。
铃木偶联反应可在各种溶剂中进行，包括但不限于甲苯、二氧六环、thf、2-甲基-thf、水或其混合物。在一个实施例中，反应在二氧六环或2-甲基-thf中进行。反应可在50-100℃之间、60-90℃之间或70-85℃之间的温度下进行。在一个实施例中，反应使用0.025-0.05当量的pdcl2(pph3)2、2-3当量的k2co3或nahco3、1当量的式(i)化合物、1.5-2当量的式(ivb)化合物、10体积的二氧六环和5体积的水进行。
本文所述的磺酰化反应可在各种溶剂中进行，包括但不限于吡啶、二氯甲烷、thf、乙腈、甲苯、二氧六环、2-甲基-thf或其混合物。在反应过程中可使用过量的溶剂，例如，溶剂可以为1-5当量，例如1当量、1.5当量、2当量、2.5当量、3当量、或4当量。反应温度可保持在约50-110℃，例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃或110℃。在一个实施例中，反应在吡啶与10体积的二氧六环的混合溶剂中在约100℃下进行。
脱保护反应可通过在约50-110℃的温度(例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃或110℃)下将式(ix)化合物与溶解于有机溶剂中的nh3反应来进行。所用溶剂包括但不限于甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、thf、二甲基亚砜(dmso)、二氧六环、异丙醇(ipa)或其组合。在一个实施例中，反应可在55℃下在nh3(5当量)、meoh(5当量，10体积)和dma(5体积)的存在下进行。在另一个实施例中，反应可在100℃下在thf(5体积)和nh3/ipa(12当量)的存在下进行。
实例
提供了以下实例来对要求保护的本发明进行说明，但不对其进行限制。
本公开要求保护的某些分子可以不同的对映异构体形式和非对映异构体形式存在，并且要求保护这些化合物的所有此类变型。
本领域技术人员还应认识到，在有机化学中的标准后处理过程中会时常使用酸和碱。如果母化合物具有所需的内在的酸性或碱性，那么在本公开所述的实验过程中有时会产生它们的盐。另外，化合物使用标准方法进行表征，例如质谱、核磁共振(nmr)波谱等。1h核磁共振(nmr)波谱使用在300mhz下操作的波谱仪进行。
实例1：(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(3)的制备
反应路线1
向50升烧瓶中加入1,2-二氯乙烷(dce，20l)，接着加入5-溴氮杂吲哚(1)(2kg，10.152mol)，得到一桔色浆液。将氯化铝(5.421kg，40.608mol)缓慢加入烧瓶中。添加前1.5kg是放热的，产生一深色溶液。加入剩余的alcl3，得到一反应混合物。在1.5h的时间段内通过加料漏斗向该反应混合物中加入2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯2(2.25kg，10.125mol)。在添加过程中，将反应温度保持在45℃或更低。添加完毕，将反应混合物在50℃下搅拌过夜，冷却到室温(～22℃)并转移到两个单独的20l烧瓶中。将水(25l)和乙腈(12l)加入50升烧瓶中并冷却到0℃。通过将温度保持在40℃或更低的同时添加水/乙腈溶液将反应混合物淬灭。将所得混合物过滤，滤液用乙腈:水(1:1，2x4l)、水(4l)和乙腈(4l)洗涤，接着在真空下干燥。得到化合物3(2.948kg，73.4％产率)。ms(esi)：m+h+＝382.9和383.9。1hnmr(dmso-d6，δppm)：7.55(1h，m)，8.47(2h，m)，8.53(1h，d，j＝2.2hz)，8.65(1h，d，j＝2.2hz)，13.25(1h，s)。
实例2：(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(4)的制备
反应路线2.
向50升烧瓶中加入2-甲基-四氢呋喃(2-甲基-thf)(36l)、化合物3(2.85kg，7.455mol)和氯化锡(ii)(5.03kg，22.365mol)。将该混合物加热到60℃。反应完成后，用碳酸钾水溶液(20％)将反应淬灭。所得混合物用硅藻土过滤，固体残留物用2-甲基-thf和四氢呋喃(thf)洗涤。滤液用nacl水溶液(15l，10％)洗涤，并分离有机层。有机层进一步用nacl水溶液(15l，20％)洗涤，并在旋蒸上浓缩，得到化合物4(2.536kg，96.65％产率)。ms(esi)：m+h+＝353和354。1hnmr(dmso-d6，δppm)：5.22(2h，s)，6.93(2h，m)，8.12(1h，s)，8.47(1h，dj＝2.3hz)，8.54(1h，dj-1.6hz)，13.2(1h，s)。
实例3：(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(5)的制备
反应路线3.
将实例2获得的化合物4(2.5kg，7.114mol)加入50升烧瓶中并冷却到9.3℃。向50升烧瓶中的化合物4中加入三乙基胺(0.864kg，8.537mol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(dmap)(0.087kg，0.7114mol)，并在2小时的时间段内加入2-甲基-thf(25l)中的2,6-二氯苯甲酰氯(1.34kg，6.40mol)。用甲醇将反应淬灭(室温下加入0.30l甲醇，并加入nacl水溶液(12.5l，15％)和硅藻土(0.5kg))。将该混合物搅拌并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，加入5体积的庚烷。将所得溶液搅拌约1小时，用硫酸钠干燥(1kg)并过滤。通过在真空下除去溶剂将化合物5分离(3.47kg，92.93％产率)。ms(esi)：m+h+＝524，525.8，527.8。1hnmr(dmso-d6，δppm)：5.36(2h，s)，7.01(2h，m)，7.68(3h，s)，8.34(1h，brs)，8.61(1h，brs)，8.72(1h，dj＝2.3hz)。
实例4：(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮的制备
向化合物5(40g，.076摩尔)和2-环丙基嘧啶-5-基-5-硼酸(化合物a)(23g，0.141摩尔)在2甲基四氢呋喃(2-methf)(1,720ml)中的溶液中加入8％的碳酸氢钠(用氮气吹扫)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(1g，0.0014摩尔)。将该混合物加热到回流，经过分离、洗涤和干燥后得到化合物6。(27.4g，64％产率)。lcms：m/z＝564.0(m+h)+。1hnmr(dmso-d6，δppm)：9.05(s，2h)，9.00(s，1h)，8.62(s，1h)，8.58(s，1h)，7.70(m，3h)，7.04(m，2h)，5.36(brs，2h)，2.30(m，1h)，1.16(m，4h)。
实例5：(r)-n-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的制备
将化合物6(15g，021摩尔)、1,4二氧六环(150ml)、吡啶(15ml，49.6摩尔)和化合物b(3-r-氟吡咯烷磺酰氯，11.81g，0.063摩尔)加入烧瓶中。反应在室温下搅拌，然后加热到50℃并反应过夜。然后向反应烧瓶中加入乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)。将有机层分离，洗涤，用活性炭(darcokg-b，2.25g)处理，并通过硅藻土垫过滤，得到化合物7(10g，67％产率)。1hnmr(dmso-d6，δppm)：9.70(s，1h)，9.02(s，2h)，8.81(m，2h)，8.57(m，2h)，7.71(m，2h)，7.38(m，2h)，5.24-5.37(2s，1h)，3.31-3.42(m，4h)，2.05–2.29(m，3h)，1.12(m，4h)。
化合物b通过将商购的3-r-氟吡咯烷hcl盐(20kg，159.3摩尔)和商购的磺酰氯(21kg，155.6摩尔)在二氯甲烷(293kg)和三甲基胺(32kg)的溶液中结合获得，得到(r)-3氟吡咯烷磺酰氯(化合物b，23kg，77％产率)。
实例6：(r)-n-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的制备
将化合物7(26.9kg)溶于四氢呋喃(95.8kg)中，将7n的氨甲醇(50.2kg)加入该反应混合物中。一旦hplc确认反应结束，便通过与二氯甲烷的溶剂交换将化合物8分离。将化合物8溶于四氢呋喃中，过滤并浓缩，将分离的物质纯化、分离并在wfi(注射用水)中研磨(17.8kg，87％产率)。
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本领域技术人员将容易地理解，本公开很好地适应于获得所提到的结果和优势，以及其中内在的结果和优势。本文中作为优选实施例的目前代表描述的方法、变化和组合物是示范性的的，并不旨在作为对本发明范围的限制。本领域技术人员会想到其中的改变和其它用途，其包括在本发明的精神范围内，由权利要求书的范围所限定。
尽管通过特定实施例公开了本发明，但是显然，本发明的其它实施例和变型可由其他本领域的技术人员在不偏离本发明的真正精神和范围的情况下作出。
在本文中适当地示例性描述的本公开可在缺少本文未具体公开的任何一个或多个元素、一种或多种限定的情况下实施。因此，例如，在本文的每种情况下，“包含”、“基本上由…组成”和“由…组成”中的任一术语可被其它两个术语中的任一个替代。因此，对于使用所述术语之一的本公开的一个实施例，本公开还包括其中这些术语之一被这些术语的另一个所替代的另一个实施例。在每个实施例中，各术语具有其确定的意思。因此，例如，一个实施例可包括“包含”一系列步骤的方法，另一个实施例将包括“基本上由相同步骤组成”的方法，第三个实施例将包括“由相同步骤组成”的方法。所采用的各术语和表达用作说明性的术语而不是限制性的术语，此类术语和表达的使用并不意在排除所示或所述特征或其部分的任何等同物，而应认识到在要求保护的本公开的范围内进行各种修改是可能的。因此应理解，尽管通过优选实施例和可选特征对本公开进行了具体公开，但是本领域技术人员可对本文公开的构思加以修改和变型，并且此类修改和变型被看作在如所附权利要求书所限定的本公开的范围内。
另外，当本发明的特征或实施例以马库什群组(markushgroup)、或其它替代物群组形式进行描述时，本领域技术人员应认识到，本发明还因此以马库什群组或其它群组的任一单独成员或成员亚组的形式进行描述。
此外，除非相反指出，在提供各种数值用于各实施例时，可采用任何2个不同数值作为范围端点来描述其它实施例。此类范围也在所述发明的范围内。
因此，其它实施例在本公开的范围内和以下权利要求书的范围内。