相关发明的交叉引用
本申请要求2015年7月8日提交的美国临时申请序列号no.62/190,598的权益。
发明领域
本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(hiv)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本发明提供hiv的新型抑制剂、包含此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗hiv感染的方法。本发明还涉及用于制备后文所述的化合物的方法。
发明背景
已经证实人类免疫缺陷病毒(hiv)为获得性免疫缺陷综合症(aids)的病原体，获得性免疫缺陷综合症(aids)为特征在于免疫系统破坏并且不能避免生命威胁机会性感染的绝症。近期的数据表明世界上预计3530万人感染了所述病毒（unaids:reportontheglobalhiv/aidsepidemic,2013）。除了很多个体已经感染之外，病毒还继续扩散。从2013年的评估表明只在这一年就有接近340万新感染患者。在同一年就有大约160万与hiv和aids相关的死者。
目前用于hiv感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过24种药物获批用于hiv感染，作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂疗法，后两种包含2-4种获批药剂。这些药剂属于一定量的不同类型，靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环期间的功能。因此，药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂(nrti)、非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)、蛋白酶抑制剂(pi)、整合酶抑制剂(ini)、或进入抑制剂（一种是马拉维诺(maraviroc)，靶向宿主ccr5蛋白，而另一种是恩夫韦地(enfuvirtide)，为靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽）。另外，以商标名tybost™(cobicistat)片剂获自gileadsciences,inc.的没有抗病毒活性的药代动力学增强子最近获批与可以获益于激发(boosting)的某些抗逆转录病毒药剂(arv)组合使用。
在美国，在组合疗法广泛使用的情况下，与hiv相关的死者数量已经显著降低（palella,f.j.;delany,k.m.;moorman,a.c.;loveless,m.o.;furher,j.;satten,g.a.;aschman,d.j.;holmberg,s.d.n.engl.j.med.1998,338,853-860）。
不幸的是，并非全部患者都有响应并且大量患者不适用这种疗法。实际上，初始研究表明，大约30-50%的患者最终不适用抑制组合中的至少一种药物。在大多数情况下治疗不适用由病毒耐药性的出现所致。而病毒耐药性由hiv-1在与病毒聚合酶相关的相对高的病毒突变率组合的感染期间的复制速率和hiv-感染的个体在采用他们的处方药物中缺乏依从性所致。很明显，需要新型抗病毒药剂，优选具有对抗对目前获批的药物有耐药性的病毒的活性。其他重要的要素包括改善的安全性和比很多目前获批药物更方便的给药方案。
已经公开了抑制hiv复制的化合物。例如，参见以下专利申请：wo2007131350、wo2009062285、wo2009062288、wo2009062289、wo2009062308、wo2010130034、wo2010130842、wo2011015641、wo2011076765、wo2012033735、wo2013123148、wo2013134113、wo2014164467、wo2014159959和wo2015126726。
目前本领域需要新型和可用于治疗hiv的另外的化合物。另外，可能期望这些化合物提供例如关于一个或多个它们的作用机制（结合、抑制效果、靶选择性、溶解性、安全特征或生物利用度）的药物使用的益处。还需要新型制剂和使用这些化合物的治疗方法。
发明概述
本发明涉及式i化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药物组合物，和它们在抑制hiv和治疗被hiv或aids感染的那些中的用途。
对于本发明，目前能够提供新型并可用于治疗hiv的化合物。另外，所述化合物可以提供例如关于一个或多个它们的作用机制（结合、抑制效果、靶选择性、溶解性、安全特征或生物利用度）的药物使用的益处。
本发明还提供包含本发明化合物，包括其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
另外，本发明提供治疗hiv感染的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物。
另外，本发明提供用于抑制hiv整合酶的方法。
根据本发明还提供用于制备本发明化合物的方法。
本发明涉及这些，以及后文所述的其他重要目的。
发明描述
除非另外具体描述，否则这些术语具有以下含义。
“烷基”是指包括1至10个碳，优选1至6个碳的直链或支链饱和烃。
“烯基”是指包括2至10个碳具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的直链或支链烷基。
“炔基”是指包括2至10个碳，优选2至6个碳，含至少一个三键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的直链或支链烷基。
“芳基”是指包含1-3个稠合和/或键合的环并且其至少一个或其组合为芳族的碳环。非芳族碳环部分，在存在的情况下，包含c3至c7烷基。芳基的实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢化萘基和环丙基苯基。芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子连接至母体结构。
“芳基烷基”为连接至1至2个芳基并通过烷基连接至母体结构的c1-c5烷基。实例包括但不限于-(ch2)nph，其中n=1-5、-ch(ch3)ph、-ch(ph)2。
“芳氧基”是指通过氧连接至母体结构的芳基。
“环烷基”是指包含3至7个碳的单环环系。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。
“杂芳基”为下文定义的杂环基的子集，并包括1-3个环，其中其至少一个或其组合为芳基并且芳基包含至少一个选自氧、氮或硫的原子。
“杂环基或杂环”是指1-3个包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其他原子的环的环基。所述环可以为通过直接或螺连接而桥联、稠合和/或键合，条件是其一个或其组合为芳族。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶和其位置异构变体、6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮杂环丁烷、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶和其位置异构变体、吡咯、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和其位置异构变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑、或三唑酮。除非另外具体叙述，否则杂环基可以通过基团中任何合适的原子连接至母体结构，导致获得稳定化合物。
理解为所述杂环实例的子集包括位置异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任何下文的位置异构体：1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶、和1h-吡咯并[3,2-b]吡啶。此外，所述“位置异构变体”，例如“5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体”还包括7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1h-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5h-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地，6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体包括6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还理解为不含“位置异构变体”并非以任何方式将权利要求范围仅限定至所述实施例。
“杂环烷基”为通过c1-c5烷基连接至母体结构的杂环基团。实例包括但不限于-(ch2)n-rz或-ch(ch3)-(rz)，其中n=1-5并且rz选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。
具有烃基的术语（例如烷氧基）包括烃部分具有指定数量碳原子的直链和支链异构体。
键合和位置键合关系为有机化学从业者所理解的稳定的那些。
括号和多括号术语意欲向本领域技术人员说明键合关系。例如，术语例如((r)烷基)是指进一步被取代基r所取代的烷基取代基。
通过化学牵引在多环体系（例如双环体系）上的不同位置成键所示例的取代基意欲键合至其中所述取代基被牵引成附加物的环。括号和多括号术语意欲向本领域技术人员表明键合关系。例如，术语例如((r)烷基)是指被取代基r进一步取代的烷基取代基。
涉及式i化合物与至少一种抗hiv药剂的给药的“组合”、“联合给药”、“同时”和类似术语是指组分为aids和hiv感染领域中从业者所理解的组合抗逆转录病毒疗法或高活性抗逆转录病毒疗法(“haart”)的一部分。
“治疗有效”是指如aids和hiv感染领域中从业者所理解的对患者提供益处所需要的药剂的量。一般而言，治疗的目的为病毒负荷的抑制、免疫功能的恢复和保留、改善的生命品质和hiv相关的发病率和死亡率的降低。
“患者”是指被hiv病毒感染的人。
如aids和hiv感染领域中从业者所理解地使用“治疗”、“疗法”、“方案”、“hiv感染”、“arc”、“aids”和相关术语。
本文中没有具体描述的那些术语应该具有本领域通常理解和接受的含义。
本发明包括化合物的全部药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中反离子没有有效帮助化合物的生理活性或毒性并因此充当药理学等价物的那些。这些盐可以根据使用商购试剂的常规有机技术制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、benzathine、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
本发明的一些化合物以立体异构体形式存在。本发明包括化合物的全部立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法为本领域已知的。本发明包括化合物的全部互变异构形式。本发明包括阿托异构体和旋转异构体。
本发明意欲包括发生在本发明化合物中的全部原子同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。以一般实例而非限制形式，氢同位素包括氘和氚。碳同位素包括13c和14c。本发明的同位素标记的化合物一般能够通过本领域技术人员已知的常规技术制备或通过类似于本文中所述那些的方法用合适的同位素标记的试剂代替所用的其他非标记的试剂制备。此类化合物可以具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜能。
在本发明的一个方面，提供式i化合物：
其中：
r1选自氢或烷基；
r2选自氢、卤素、氰基、烷基、(r6)烷基、烯基、(r6)烯基、炔基、(r6)炔基、环烷基、(烷基)环烷基、环烯基、(烷基)环烯基、(r6)环烯基、(r7)nhch2ch=ch-、(r7)四氢吡啶基、或((n-苄基-4-羟基)哌啶-4-基)乙炔基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-3个选自如下的取代基所取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5为烷基；
r6选自ar1、(ar1)烷基、(ar1o)烷基或苄氧基，
r7选自氢、(ar1)烷基、烷氧基羰基或苄氧基羰基；和
ar1为被0-3个选自如下的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或苯基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，r3为被0-3个选自如下的取代基所取代的哌啶基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。在本发明的一个方面，r2选自烷基、(r6)烷基、烯基、(r6)烯基、炔基或(r6)炔基。在本发明的一个方面，r2选自环烷基、(烷基)环烷基、环烯基、(烷基)环烯基或(r6)环烯基。在本发明的一个方面，r2为(r7)nhch2ch=ch-或(r7)四氢吡啶基。
在本发明的一个方面，提供式i化合物：
其中：
r1选自氢或烷基；
r2选自氢、卤素、氰基、烷基、(r6)烷基、烯基、(r6)烯基、炔基、(r6)炔基、环烷基、(烷基)环烷基、环烯基、(烷基)环烯基、(r6)环烯基、(r7)nhch2ch=ch-、(r7)四氢吡啶基或((n-苄基-4-羟基)哌啶-4-基)乙炔基；
r3为被0-3个选自如下的取代基所取代的哌啶基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5为烷基；
r6选自ar1、(ar1)烷基、(ar1o)烷基或苄氧基，
r7选自氢、(ar1)烷基、烷氧基羰基或苄氧基羰基；和
ar1为被0-3个选自如下的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或苯基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，提供式i化合物：
其中：
r1选自氢或烷基；
r2选自烷基、(r6)烷基、烯基、(r6)烯基、炔基或(r6)炔基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-3个选自如下的取代基所取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5为烷基；
r6选自ar1、(ar1)烷基、(ar1o)烷基或苄氧基，
r7选自氢、(ar1)烷基、烷氧基羰基或苄氧基羰基；和
ar1为被0-3个选自如下的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或苯基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，提供式i化合物：
其中：
r1选自氢或烷基；
r2选自环烷基、(烷基)环烷基、环烯基、(烷基)环烯基或(r6)环烯基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-3个选自如下的取代基所取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5为烷基；
r6选自ar1、(ar1)烷基、(ar1o)烷基或苄氧基，
r7选自氢、(ar1)烷基、烷氧基羰基或苄氧基羰基；和
ar1为被0-3个选自如下的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或苯基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，提供式i化合物：
其中：
r1选自氢或烷基；
r2选自(r7)nhch2ch=ch-或(r7)四氢吡啶基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-3个选自如下的取代基所取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5为烷基；
r6选自ar1、(ar1)烷基、(ar1o)烷基或苄氧基，
r7选自氢、(ar1)烷基、烷氧基羰基或苄氧基羰基；和
ar1为被0-3个选自如下的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或苯基；
或其药学上可接受的盐。
对于特定的式i化合物，取代基（包括r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和ar1）变量的任何实例的范围都可以与任何其他取代基变量的实例的范围相互独立地使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
在本发明的一个方面，提供可用于治疗hiv感染的组合物，其包含治疗量的式i化合物和药学上可接受的载体。在本发明的一个方面，所述组合物还包含治疗有效量的可用于治疗aids或hiv感染的至少一种其他药剂和药学上可接受的载体，所述其他药剂选自核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv附着抑制剂(hivattachmentinhibitors)、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv萌芽或成熟抑制剂(hivbuddingormaturationinhibitors)、和hiv整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，其他药剂为度鲁特韦(dolutegravir)。
在本发明的一个方面，提供用于治疗hiv感染的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一个方面，所述方法还包括给予治疗有效量的至少一种用于治疗aids或hiv感染的其他药剂，所述其他药剂选自核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv附着抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv萌芽或成熟抑制剂、和hiv整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，所述其他药剂为度鲁特韦。在本发明的一个方面，在式i化合物之前、与其同时或在其后对患者给予所述其他药剂。
根据本发明的优选化合物包括以下化合物：
(s)-2-(5-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s)-2-(5-((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙炔基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s,e)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙基)吡啶-3-基)乙酸；
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙基)吡啶-3-基)乙酸；
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(1'-(叔丁氧基羰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；
(s,e)-2-(5-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-((甲氧基羰基)氨基)丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(1'-((苄氧基)羰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(4-氟苯乙基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,5,6-三甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；和
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-环丙基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；和
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸；和
其药学上可接受的盐。
本文中所述的本发明化合物通常作为药物组合物给药。这些组合物包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体并可以包含常规赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体为具有可接受的安全特征的那些常规已知载体。组合物包含全部常规固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉末剂、以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用可用的配制技术和通常用于组合物的赋形剂（例如结合剂和润湿剂）和载体（例如水和醇）制备组合物。参见例如remington’spharmaceuticalsciences,第17版,mackpublishingcompany,easton,pa(1985)。
以剂量单位常规配制的固体组合物和提供约1至1000微克(“mg”)的活性成分/剂量的组合物是典型的。剂量的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其他抗逆转录病毒药剂以类似于临床使用的那种类型的药剂的单位范围存在。典型地，这为大约0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常为剂量单位范围。一般而言，所述液体组合物为约1-100毫克/毫升(“mg/ml”)的单位剂量范围。剂量的一些实例为1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。一般而言，其他抗逆转录病毒药剂以类似于临床上使用的类型的药剂的单位范围存在。典型地，这为大约1-100mg/单位。
本发明包括全部常规的给药模式；优选口服和肠胃外方法。一般而言，给药方案类似于临床上使用的其他抗逆转录病毒药剂。典型地，日剂量为每日约1-100毫克/千克(“mg/kg”)体重。一般而言，较多地需要口服化合物，较少地需要肠胃外给药化合物。然而，特定的给药方案通过医师使用有效医学判断确定。
期望本发明化合物具有对抗hiv的活性。因此，本发明的另一方面为用于治疗人类患者的hiv感染的方法，包括给予治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明还涉及其中以联合疗法给予化合物的方法。即所述化合物可以与可用于治疗aids和hiv感染的其他药剂联合但分开使用。也可以组合疗法使用所述化合物，其中所述化合物和一种或多种其他药剂一起物理地在固定剂量的组合(fdc)中。这些药剂中的一些包括hiv附着抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv细胞融合抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv核苷逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、萌芽和成熟抑制剂、hiv衣壳抑制剂、抗感染剂和免疫调制剂，例如pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、抗体等。在这些组合方法中，式i化合物每日一般以约1-100mg/kg体重的日剂量与其他药剂联合给予。其他药剂一般以治疗可用的量给药。然而，特定的给药方案由医师使用有效的医学判断确定。
核苷hiv逆转录酶抑制剂的实例包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。
非核苷hiv逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林(etrivirine)、奈韦拉平和利匹韦林。
hiv蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。
hiv融合抑制剂的实例为恩夫韦地或t-1249。
hiv进入抑制剂的实例为马拉维诺。
hiv整合酶抑制剂的实例包括度鲁特韦、埃替拉韦或雷特格韦。
hiv附着抑制剂的实例为fostemsavir。
hiv成熟抑制剂的实例为具有以下结构的bms-955176：
因此，如上所述，本文中预期的是式i化合物与可用于治疗aids的一种或多种药剂的组合。例如，可以有效地给予本发明化合物，无论在暴露前和/或暴露后的时期，与有效量的aids抗病毒药、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗（如下文非限制表格中的那些）组合：
合成方法
本发明化合物可以通过本领域已知的各种方法制备，包括下文方案和具体实施方案部分中的那些。在合成方案中示出的结构编号和可变的编号与在权利要求书或说明书剩余部分中的结构或可变编号相区别，并且不应该混淆。方案中的变量仅意在示例如何制备本发明的一些化合物。公开内容不限于上文示例的实施例并且实施例应该在全部方面理解为示例而非限制的，涉及所附的权利要求而非前述的实施例，并且在权利要求的等价物的含义和范围内的全部变化因此意欲包括在内。
方案和实施例中使用的缩写一般按照本领域中使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写定义如下：“khmds”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；"dmf"是指n,n-二甲基甲酰胺；“hatu”是指o-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；“meoh”是指甲醇；“ar”是指芳基；"tfa"是指三氟乙酸；“dmso”是指二甲基亚砜；“h”是指小时；“rt”是指室温或保留时间（上下文中会指明）；“min”是指分钟；"etoac"是指乙酸乙酯；"thf"是指四氢呋喃；“et2o”是指二乙醚；"dmap"是指4-二甲基氨基吡啶；“dce”是指1,2-二氯乙烷；“acn”是指乙腈；“dme”是指1,2-二甲氧基乙烷；“hobt”是指1-羟基苯并三唑水合物；和“diea”是指二异丙基乙胺。
本文中使用的某些其他缩写定义如下：“1x”是指一次，“2x”是指两次，“3x”是指三次，"℃"是指摄氏度，“eq”是指一个或多个当量，“g”是指一克或多克；“mg”是指一毫克或多毫克，“l”是指一升或多升，“μl”是指一微升或多微升，“n”是指标准(normal)，“m”是指摩尔，“mmol”是指一毫摩尔或多毫摩尔，“atm”是指大气压，“psi”是指磅/平方英寸，“conc.”是指浓缩，“sat”或“sat’d”是指饱和，“mw”是指分子量，“mp”是指熔点，“ee”是指对映体过量，“ms”或“massspec”是指质谱，“esi”是指电喷雾电离质谱，“hr”是指高分辨率，“hrms”是指高分辨率质谱，“lcms”是指液相色谱-质谱联用，“hplc”是指高压液相色谱，“rphplc”是指反相hplc，“tlc”或“tlc”是指薄层色谱，“nmr”是指核磁共振谱，“1h”是指质子，“δ”是指delta，“s”是指单峰，“d”是指双峰，“t”是指三峰，“q”是指四重峰，“m”是指多重峰，“br”是指宽峰，“hz”是指赫兹和“α”、“β”、“r”、“s”、“e”和“z”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
可以根据方案i从适当取代的杂环i-1合成一些化合物，化合物i-1和i-6商购或通过本领域熟知的反应合成。采用溴处理化合物i-1提供二溴中间体i-2，其通过与pocl3反应转化成氯吡啶i-3。中间体i-3使用本领域技术人员熟知的条件方便地转化成酮酯i-5，包括i-3与格氏试剂在催化的溴化亚酮(i)二甲基硫化物络合物的存在下然后2-氯-2-氧代乙酸烷基酯反应。胺1-5与中间体1-6在有机碱例如hunig碱的存在下的偶联提供中间体i-7。手性路易斯酸例如i-8参与的采用儿茶酚硼烷进行的酮酯i-7的还原提供手性醇i-9。通过熟知条件包括但不限于异丁烯和高氯酸进行的醇i-9叔丁基化提供中间体i-10。中间体i-10使用本领域熟知的条件包括但不限于中间体i-10与r6b(or)2之间的suzuki偶联方便地转化成中间体i-11。本领域熟知的硼酸酯或硼酸偶联试剂可商购或通过本领域技术人员熟知的反应制备。通过使用本领域技术人员熟知的条件进行的中间体i-11的水解提供羧酸i-12。
方案i
使用本领域熟知的条件包括但不限于中间体i-10和ii-1之间的suzuki偶联使中间体i-10方便地转化成中间体ii-2。在ii-2中的保护基的断裂提供胺ii-3。通过使用本领域技术人员熟知的条件包括但不限于还原烷基化实现胺ii-3的烷基化以提供中间体ii-4。通过使用文献中熟知的条件进行的中间体ii-4的水解提供羧酸ii-5。
方案ii
通过本领域技术人员熟知的方法使用所述的合适的溶剂体系通过在硅胶柱上的正向柱层析法纯化本文中所述的化合物。在sunfireprepc18odb柱(5μm;19或30x100mm)或watersxbridge柱(5μm;19或30x100mm)上通过使用以下流动相，这个实验部分中所述的制备型hplc纯化进行梯度洗脱：流动相a：含10mmnh4oac的9:1h2o/乙腈和流动相b:a：含10mmnh4oac的9:1乙腈/h2o；或流动相a：含0.1%tfa的9:1h2o/乙腈和流动相b:a：含0.1%tfa的9:1乙腈/h2o；或流动相a：含20mmnh4oac的水和流动相b：含20mmnh4oac的95:5meoh/h2o。
3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇：用2,6-二甲基吡啶-4-醇(100g,812mmol)、ch2cl2(1000ml)和meoh(120ml)装载配备机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的3-颈r.b-烧瓶。向所得浅棕色或黄褐色溶液中添加t-bunh2(176ml,1665mmol)，在保持在5-10℃(冰水)的水浴中冷却并经70min滴加br2(84ml,1624mmol)。在滴加完成之后，除去冷浴并在室温下搅拌1.5h。然后，过滤浅橙色浆液并用乙醚(250ml)洗涤滤饼并干燥以提供白色固体形式的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇氢溴酸盐(280.75g,776mmol,96%收率)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤。
替代步骤：经60min通过加料漏斗添加溴(72.8ml,1.4mol)至2,6-二甲基吡啶-4-醇(87g,706mmol)和4-甲基吗啉(156ml,1.4mol)在二氯甲烷(1l)和甲醇(100ml)中的机械搅拌的冷（冰水浴）溶液，然后在室温下搅拌2h。通过lcms基于监测添加额外的溴(约15ml)。过滤产物，用乙醚洗涤并在真空下干燥以提供3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇176.8g(88%)。
3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶：将三乙胺(28.8ml,206mmol)添加至3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(58g,206mmol)和三氯氧磷(57.7ml,619mmol)在氯仿(450ml)中的氮气吹扫的溶液并在室温下搅拌1h，然后在80℃下搅拌3h。从加热除去反应并在低真空(housevaccum)下；然后在高真空下立即浓缩。外观为奶油色固体，其与甲苯(2x100ml)共沸；用冰(200g)处理10min并用nahco3(粉末)和1nnaoh溶液小心中和，并用dcm(2x400ml)萃取。干燥(mgso4)合并的有机层，浓缩，获得米黄色固体，其用己烷洗涤并在高真空下干燥，以提供3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶52.74g(85.1%)。己烷的浓缩提供3.5g较不纯的产物。
2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯：在-30℃下经5min向3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶(14.94g,49.9mmol)和cu(i)brme2s(0.513g,2.495mmol)在thf(50ml)中的搅拌混合物中滴加2miprmgcl/thf(26.2ml,52.4mmol)。然后，经30min将所得浆液温热至-10℃并搅拌30min。通过套管将均匀的棕色反应混合物快速转移至保持在-30℃下的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(6.14ml,54.9mmol,通过n2鼓泡通过溶液脱气5min)在thf(50ml)中的溶液。搅拌所得反应混合物(1.5h)同时温热至0℃。然后，溶入et2o(200ml)中，用1:1饱和na2co3/1mnh4cl(3x50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩以提供棕色粘性油。使用2.5、5和7.5%etoac/hex进行的快速层析法提供白色固体形式的2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(14.37g,44.8mmol,90%收率)。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯：在室温下向4,4-二甲基哌啶(1.245g,11.00mmol)和diea(3.49ml,20.00mmol)在无水ch3cn(40ml)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(3.21g,10mmol)。将所得混合物置于预热油浴中(80℃)。在22h之后，浓缩反应混合物并通过快速层析法使用各1升的2.5、5、7.5和10%etoac/hex纯化残余物以提供黄色固体形式的2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.846g,7.16mmol,71.6%收率)。
(s)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯：在-35℃下经10min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.25g,5.66mmol)和(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(0.314g,1.133mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌的黄色溶液中滴加50%儿茶酚硼烷(1.819ml,8.49mmol)。经1h将反应混合物缓慢温热至-15℃，然后在-15℃下放置2h。然后，用etoac(100ml)稀释，通过剧烈搅拌用饱和na2co3(4x25ml)洗涤并分离水层。干燥有机层(mgso4)、过滤、浓缩并通过快速层析法使用10、20和25%etoac/hex纯化以提供期望的被约10%的(s)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯污染的(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.2596g,5.66mmol,100%收率)。不经进一步纯化即在接下来的步骤中使用。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：通过鼓泡通过反应混合物(10min)采用异丁烯气体将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.45g,6.14mmol)和70%hclo4(1.054ml,12.27mmol)在ch2cl2(100ml)中的搅拌的冰冷黄色混合物饱和。在2h之后，除去冷浴并在室温下搅拌浑浊的反应混合物22h。lcms在这个点示出4:1产物与sm。因此，在室温下用异丁烯饱和(5min)并再搅拌24h。然后，用饱和na2co3(30ml)中和，分离有机层并用ch2cl2(25ml)萃取水层。干燥合并的有机层(mgso4)、过滤、浓缩并通过快速层析法使用5、10、15、20和40%etoac/hex纯化以提供黄色油形式的(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(2.3074g,5.07mmol,83%收率)：
实施例1
(s)-2-(5-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：在75-80℃下在n2atm下加热(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0615g,0.135mmol)、((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯(0.039g,0.270mmol)、tbaf·3h2o(0.3152g,1.206mmol)和(ph3p)2pdcl2(9.48mg,0.014mmol)的混合物18h。然而，用乙醚(25ml)稀释，用水(2x5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩以提供粗产物。lcms分析示出存在酯和羧酸二者。将上文的粗残余物和lioh(0.032g,1.350mmol)在9:1etoh/h2o中的混合物回流4h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供无色糊形式的(s)-2-(5-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(0.0063g,0.013mmol,9.47%收率)。
实施例2
(s)-2-(5-((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙炔基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：在80-85℃下在n2下加热(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0629g,0.138mmol)、1-苄基-4-乙炔基哌啶-4-醇(0.030g,0.138mmol)、tbaf·3h2o(0.348g,1.105mmol)和(ph3p)2pdcl2(9.69mg,0.014mmol)的混合物18h。lcms在这个点示出存在期望化合物的羧酸。然后，用etoac(25ml)稀释，用水(2x5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩以提供棕色残余物，其通过制备型-hplc纯化以提供固体形式的(s)-2-(5-((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙炔基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸。lcms(m+h)=562.6。
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0555g,0.122mmol)、(e)-(4-氟苯乙烯基)硼酸(0.030g,0.183mmol)和2mna2co3(0.152ml,0.305mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.014g,0.012mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃下2h之后，冷却反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供灰白色固体/泡沫形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0438g,0.088mmol,72.4%收率)。
实施例3
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.04g,0.081mmol)和lioh(0.019g,0.805mmol)在9:1etoh/h2o(2ml)中的混合物回流2.5h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供白色固体形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0336g,0.072mmol,89%收率)。
实施例4
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.009g,0.019mmol)和10%pd/c(2.044mg,1.921µmol)在1:1meoh/etoac(5ml)中的混合物放置在气球h2气氛下1h。然后，通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供无色糊形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.009g,0.019mmol,99%收率)。
(s,e)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0494g,0.108mmol)、(e)-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)硼酸(0.036g,0.163mmol)和2mna2co3(0.136ml,0.271mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.013g,10.85µmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃下2h之后，冷却反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供灰白色固体形式的(s,e)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.032g,0.058mmol,53.2%收率)。
实施例5
(s,e)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(s,e)-2-(5-(2-([1,1’-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.029g,0.052mmol)和lioh(0.013g,0.523mmol)在9:1etoh/h2o(2ml)中的混合物回流2.5h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供白色固体形式的(s,e)-2-(5-(2-([1,1’-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(0.024g,0.046mmol,87%收率)。
实施例6
(s)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(s,e)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(0.0138g,0.026mmol)和10%pd/c(2.79mg,2.62µmol)在1:1meoh/etoac(5ml)中的混合物置于气球h2气氛中1h。然后，通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供白色固体形式的(s)-2-(5-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(0.0126g,0.022mmol,83%收率)。
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0527g,0.116mmol)、(e)-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)硼酸(0.037g,0.174mmol)和2mna2co3(0.145ml,0.289mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.013g,0.012mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃下2h之后，冷却反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供白色固体形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.048g,0.088mmol,76%收率)。
实施例7
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸：(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.04g,0.073mmol)和lioh(0.018g,0.732mmol)在9:1etoh/h2o(2ml)中的混合物回流2.5h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供白色固体形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸(0.0352g,0.068mmol,93%收率)。
实施例8
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙基)吡啶-3-基)乙酸：将(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶-3-基)乙酸(0.0107g,0.021mmol)和10%pd/c(2.196mg,2.063µmol)在1:1meoh/etoac(5ml)中的混合物置于气球h2气氛下1h。然后，通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供无色糊形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯乙基)吡啶-3-基)乙酸(0.0106g,0.020mmol,96%收率)。
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.057g,0.125mmol)、(e)-(3-苯基丙-1-烯-1-基)硼酸(0.030g,0.188mmol)和2mna2co3(0.156ml,0.313mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.014g,0.013mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃下2h之后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供淡黄色糊形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0384g,0.078mmol,62.3%收率)。
实施例9
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸：(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.038g,0.077mmol)和lioh(0.018g,0.771mmol)在9:1etoh/h2o中的混合物回流2.5h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供无色糊形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸(0.0343g,0.074mmol,96%收率)。
实施例10
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙基)吡啶-3-基)乙酸：(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸(0.0192g,0.041mmol)和10%pd/c(4.40mg,4.13µmol)在1:1meoh/etoac(5ml)中的混合物置于气球h2气氛下1h。然后，通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3-苯基丙基)吡啶-3-基)乙酸(0.019g,0.039mmol,96%收率)。
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸乙酯：(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0569g,0.125mmol)、(e)-苯乙烯基硼酸(0.028g,0.187mmol)和2mna2co3(0.156ml,0.312mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.014g,0.012mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃下2h之后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供淡黄色糊形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0456g,0.095mmol,76%收率)，其转而变成白色泡沫。
实施例11
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸：将(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0406g,0.085mmol)和lioh(0.020g,0.848mmol)在9:1etoh/h2o(2ml)中的混合物回流2.5h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供白色固体形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸(0.035g,0.078mmol,92%收率)。
实施例12
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙基吡啶-3-基)乙酸：将(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙烯基吡啶-3-基)乙酸(0.0182g,0.040mmol)和10%pd/c(4.30mg,4.04µmol)在1:1meoh/etoac(5ml)中的混合物置于气球h2气氛下1h。然后，通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供白色固体形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯乙基吡啶-3-基)乙酸(0.0182g,0.039mmol,97%收率)。
实施例13
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02g,0.044mmol)和lioh(10.52mg,0.439mmol)在9:1etoh/h2o(2ml)中的混合物回流4h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供无色糊形式的(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(0.0157g,0.037mmol,84%收率)。
实施例14
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(20mg,0.044mmol)、1-环己烯-1-基硼酸(6.64mg,0.053mmol)和cs2co3(28.6mg,0.088mmol)在1,4-二氧六环(2ml)/水(0.400ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(5.07mg,4.39µmol)。用氮气冲洗混合物，然后在85℃下加热3h。用水稀释混合物，然后用etoac(2x20ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并浓缩以提供粗(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯。
用meoh(1ml)稀释残余物，并添加1ml的1nnaoh。在85℃下加热混合物2h。在真空下除去全部溶剂并通过制备型-hplc纯化残余物以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(7.1mg,0.017mmol,37.7%收率)。lcms(m+h)=429.5。
实施例15
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(20mg,0.044mmol)、4-叔丁基-1-环己烯-1-基硼酸(8.00mg,0.044mmol)和cs2co3(28.6mg,0.088mmol)在1,4-二氧六环(2ml)/水(0.400ml)中的混合物添加pd(pph3)4(5.07mg,4.39µmol)。用氮气清洗混合物，然后在85℃下加热3h。用水稀释混合物，然后用etoac(2x20ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并浓缩以提供粗(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯。
用meoh(1ml)稀释残余物并添加1ml的1nnaoh。在85℃下加热混合物2h。在真空下除去全部溶剂并通过制备型-hplc纯化残余物以提供(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(6.1mg,0.013mmol,28.7%收率)。lcms(m+h)=485.5。
实施例16
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(1'-(叔丁氧基羰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(50mg,0.110mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(49.9mg,0.220mmol)和2mna2co3(0.137ml,0.274mmol)在1,4-二氧六环(2ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(6.34mg,5.49µmol)，脱气5min并在90℃下置于预热油浴中。在3h之后，冷却，浓缩并通过制备型hplc纯化以提供期望的酯，其在75℃下采用1nnaoh(0.329ml,0.329mmol)/meoh(2ml)处理5h。然后，冷却混合物并通过制备型hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(1'-(叔丁氧基羰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸(17mg,0.032mmol,29.2%收率)。
(s)-5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸苄酯：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(500mg,1.098mmol)、(1-((苄氧基)羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(573mg,2.196mmol)和2mna2co3(1.372ml,2.74mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(63.4mg,0.055mmol)，脱气5min并在90℃下置于预热油浴中。在3h之后，冷却，用乙醚(50ml)稀释，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，浓缩并使用5-40%etoac/hex通过快速层析法纯化以提供粘性黄色油形式的(s)-5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸苄酯(440mg,0.744mmol,67.7%收率)。
实施例17&18
(s,e)-2-(5-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(17)&(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-((甲氧基羰基)氨基)丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(18)：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(50mg,0.110mmol)、(e)-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙-1-烯-1-基)硼酸(51.6mg,0.220mmol)和2mna2co3(0.137ml,0.274mmol)在1,4-二氧六环(2ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(6.34mg,5.49µmol)，脱气5min并在90℃下置于预热油浴中。在3h之后，冷却，用乙醚(50ml)稀释，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，浓缩以提供粗物质，其在75℃下采用1nnaoh(0.549ml,0.549mmol)/meoh(2ml)处理5h。然后，冷却混合物并通过制备型hplc纯化以提供两种产物。产物1：(s,e)-2-(5-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙-1-烯-1-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(12mg,0.022mmol,20.33%收率):
实施例19&20
(s)-2-(1'-((苄氧基)羰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(19)&(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸(20)：向(s)-5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸苄酯(30mg,0.051mmol)在meoh(1ml)中的溶液添加1nnaoh(0.253ml,0.253mmol)，并在75℃下加热所得混合物5h。然后，冷却混合物并通过制备型hplc纯化以提供两种化合物。(s)-2-(1'-((苄氧基)羰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(12.9mg,0.023mmol,45.1%收率)：
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸乙酯：向(s)-5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸苄酯(200mg,0.338mmol)在甲醇(2ml)/乙酸乙酯(2ml)中的溶液添加pd(oh)2(83mg,0.118mmol)，并在h2气氛下将所得混合物搅拌16h。在这一点，通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩以提供粘性油形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸乙酯(150mg,0.328mmol,97%收率)。不经进一步纯化即将sis用于接下来的步骤。lcms(m+h)=458.6。
实施例21
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸：向(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸乙酯(10mg,0.022mmol)在meoh(1ml)中的溶液添加1nnaoh(0.219ml,0.219mmol)，并在75℃下加热所得混合物5h。然后，冷却混合物并通过制备型hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸(3.8mg,8.85µmol,40.5%收率)。
实施例22
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(4-氟苯乙基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸：在室温下向(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.087mmol)和2-(4-氟苯基)乙醛(24.15mg,0.175mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液一次性添加nacnbh4(8.24mg,0.131mmol)和zncl2(8.93mg,0.066mmol)并搅拌该混合物3h。在这一点，lcms表明反应完成。然后，添加1nnaoh(0.874ml,0.874mmol)，并在75℃下加热该混合物5h。然后，冷却混合物并通过制备型hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(4-氟苯乙基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸(35mg,0.063mmol,72.6%收率)。
实施例23
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸：在室温下向(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.087mmol)和3-(4-氟苯基)丙醛(26.6mg,0.175mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液一次性添加nacnbh4(8.24mg,0.131mmol)和zncl2(8.93mg,0.066mmol)并搅拌该混合物3h。在这一点，lcms表明反应完成。然后，添加1nnaoh(0.874ml,0.874mmol)，并在75℃下加热该混合物5h。然后，冷却混合物并通过制备型hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-2,6-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸(16.1mg,0.028mmol,32.6%收率)。
2-氯-2-氧代乙酸异丙酯：经15min将丙-2-醇(38.2ml,499mmol)滴加至草酰氯(101g,799mmol)的冷(0℃)氮气吹扫的溶液，该反应在室温下搅拌2.5h。然后，固定回流冷凝器并施加微真空约1h直到除去hcl气体(通过nahco3的饱和溶液捕获hcl)。除去回流冷凝器并将烧瓶与短程蒸馏头一起固定。通过在低真空下蒸馏除去过量的试剂(油浴加热至65℃)，然后升温至85-95℃并蒸馏产物(注：丢弃约5ml的第一级分)以提供2-氯-2-氧代乙酸异丙酯52.62g(70%)。
2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯：经20min将2m异丙基氯化镁的溶液(84ml,168mmol)滴加至3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶(48g,160mmol)和溴化亚铜(i)-二甲基硫化物络合物(1.65g,8.02mmol)在thf(240ml)中的冷(-70℃)氮气吹扫的溶液，然后经60min将其温热至-10℃。通过套管将反应混合物转移至保持在-60℃的含2-氯-2-氧代乙酸异丙酯(26.6g,176mmol)/thf(160ml)的1lrb-烧瓶中，再搅拌该反应2.5h，同时使其温热至-10℃。在用10%nh4cl溶液(80ml)/乙醚(320ml)的混合物稀释之后淬灭该反应。用160ml的饱和nahco3/10%nh4cl溶液(1:1)、盐水洗涤有机层并干燥(na2so4)。将粗产物装填(dcm溶液)至330gisco硅胶柱，并使用isolera层工作站梯度洗脱以提供2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯40.38g(76%)。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯：向2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(7.2g,21.52mmol)和diea(4.13ml,23.67mmol)在无水乙腈(15ml)中的搅拌溶液中添加4,4-二甲基哌啶(2.68g,23.67mmol)/乙腈(15ml)。在75℃下将所得溶液置于预热油浴中。在加热(75-78℃)24h之后，将温度升高至85℃持续24h。添加另一部分乙腈(3ml)中的diea(3.5ml,20.04mmol)和4,4-二甲基哌啶(0.27g,2.4mmol)并在85℃下加热一天。用乙醚(100ml)稀释反应混合物，用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩并通过isco120g柱(etoac/hex：0至20%)纯化以提供2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(6.8g,16.53mmol,77%收率。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯：在-50℃下经5min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(7.7g,18.72mmol)和(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(7.5ml,7.50mmol)在无水甲苯(100ml)中的黄色溶液中滴加50%儿茶酚硼烷/甲苯(6ml,28.0mmol)。然后，经1h将反应混合物缓慢温热至-30℃并置于冰箱(-20℃)中持续3天。然后用etoac(100ml)和20ml的1mna2co3稀释反应混合物，并剧烈搅拌30min。分离水层并通过每次剧烈搅拌15min用饱和na2co3(2x25ml)洗涤有机层，然后干燥(mgso4)，过滤并浓缩以提供浅紫色糊形式的粗产物，其使用0至40%etoac/hex通过快速层析法纯化以提供无色稠糊形式的(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(6.7g,15.72mmol,84%收率)。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：通过鼓泡通过反应混合物(10min)用异丁烯气体使(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(6.7g,16.21mmol)和70%hclo4(2.2ml,25.6mmol)在二氯甲烷(400ml)中的搅拌的冰冷黄色混合物饱和。将反应混合物浑浊密封在密封管中，在室温下搅拌24h。在-10℃浴中再次冷却反应混合物，用另外的异丁烯鼓泡(约15min)。反应混合物在这个点变成澄清溶液。将管密封并在室温下搅拌16h。lcm在这个点示出不完全反应。因此，将反应混合物冷却至-30℃并用异丁烯鼓泡(约15min)。在24h之后，用饱和na2co3(20ml)中和反应混合物，分离有机层并用ch2cl2(25ml)萃取水层。干燥合并的有机层(mgso4)，过滤，浓缩并在isco120g柱(etoac/hex:0至40%)上纯化以提供粘性油形式的(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(5.43g,9.83mmol,60.7%收率)。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在160-165℃下加热cucn(0.382g,4.26mmol)和(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(1g,2.130mmol)在dmf(6ml)中的混合物15h。冷却反应混合物并过滤掉固体。用etoac稀释滤液，用饱和na2co3、盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩并在40g硅胶柱(etoac/hex:5至100%)上纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.6g,1.444mmol,67.8%收率)。
实施例24
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将koh(0.027g,0.481mmol)添加至(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.02g,0.048mmol)在乙醇(2ml)中的溶液。在80℃下搅拌该混合物4h。冷却该反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0139g,0.037mmol,77%收率)。
苯甲酸2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环丁-2-烯-1-基)乙酯：向100ml火焰干燥的rb-烧瓶放置苯甲酸2-(3-氧代环丁基)乙酯(1g,4.58mmol,ramnauth,jandlee-ruff,e.;canadianjournalchemistry2001,79,114-120)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.801g,5.04mmol)，然后thf(10ml)。在氮气下将该溶液冷却至-78℃。向其滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钾/thf(4.8ml,4.80mmol)并在-78℃下继续搅拌3小时。用(1)2ml半饱和氯化铵溶液和3ml0.5nhcl的溶液淬灭冷反应混合物。将有机残余物萃取至乙酸乙酯中。在biotage40-gm硅胶柱(etoac/hex:0至20%)上纯化浓缩的有机层以提供苯甲酸2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环丁-2-烯-1-基)乙酯(0.75g,2.141mmol,46.7%收率)。
苯甲酸2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯：苯甲酸2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯：将苯甲酸2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环丁-2-烯-1-基)乙酯(0.75g,2.141mmol)与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.652g,2.57mmol)；乙酸钾(0.504g,5.14mmol)和1,1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)ch2cl2络合物(0.087g,0.107mmol)混合。添加1,4-二氧六环(12ml)，之后形成亮橙色混合物。将其快速浸入干冰浴中，从而使内容物快速冷冻成固体。在低真空下重复标准排空-吹扫循环4次并之后引入氮气。使固体熔化，在室温下形成亮橙色溶液。在70℃下将其浸入油浴中并搅拌18h。将混合物浓缩并在40g硅胶柱(etoac/己烷:0至40%)上纯化以提供苯甲酸2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯(0.13g,0.396mmol,18.50%收率)。
(3-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)硼酸：向苯甲酸2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯(0.13g,0.396mmol)在丙酮(10ml)/水(5.00ml)中的溶液添加naio4(0.424g,1.980mmol)和nh4oac(0.153g,1.980mmol)，并在室温下搅拌所得混合物16h。添加1nhcl(1ml)并搅拌该混合物1h。然后，用etoac(100ml)稀释该混合物并用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以提供黄色固体形式的(3-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)硼酸(0.097g,0.396mmol,100%收率)，其不经纯化即用于接下来的步骤。
苯甲酸2-(3-(5-((s)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯：将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(0.1g,0.213mmol)、(3-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)硼酸(0.09g,0.366mmol)和na2co3(0.023g,0.213mmol)在1,4-二氧六环中的混合物脱气并再回填n2(3x)。添加pd(ph3p)4(0.025g,0.022mmol)并脱气回填n2。在90℃下搅拌该混合物18h。冷却该混合物并用etoac稀释，用水、盐水洗涤，干燥(mgso4)、浓缩并通过制备型hplc纯化以提供苯甲酸2-(3-(5-((s)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯(0.053g,0.090mmol,42.1%收率)。lcms(m+h):591.7。
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-羟基乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在室温下搅拌苯甲酸2-(3-(5-((s)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)环丁-2-烯-1-基)乙酯(0.053g,0.090mmol)和k2co3(0.090ml,0.179mmol)在meoh(1ml)中的溶液20h。用etoac稀释该混合物并用1nnaoh、盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩以提供固体，其通过快速层析法纯化(etoac/herx:0至25%)以提供(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-羟基乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.042g,0.086mmol,96%收率)。lcms(m+h):487.6。
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：向4-氟苯酚(0.042g,0.378mmol)和(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-羟基乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.046g,0.095mmol)在thf(2ml)中的溶液中添加ph3p(0.050g,0.189mmol)，然后添加(z)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.030ml,0.189mmol)，在室温下搅拌所得混合物16h。然后，添加水(10ml)并用etoac萃取该混合物，用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。然后，通过biotage(4g硅胶柱,0-50%etoac/己烷)纯化残余物以提供(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.024g,0.041mmol,43.7%收率)。lcms(m+h):581.7。
实施例25
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：在82℃下搅拌(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.024g,0.041mmol)和koh(0.025g,0.446mmol)在etoh(1ml)中的混合物18h。过滤该反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)环丁-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0105g,0.018mmol,44.3%收率)。lcms(m+h):539.6。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯和(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,5,6-三甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：通过用n2鼓泡通过反应混合物将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(0.148g,0.315mmol)、甲基硼酸(0.057g,0.946mmol)和2mna2co3(0.473ml,0.946mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.036g,0.032mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在130℃下3h之后，冷却该反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯。lcms(m+h)=391.50.和棕色糊形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,5,6-三甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.0484g,0.120mmol,37.9%收率)。
实施例26
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,5,6-三甲基吡啶-3-基)乙酸：向(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,5,6-三甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.0456g,0.113mmol)在90%etoh(2ml)中的溶液添加固体koh(0.063g,1.127mmol)并在回流下加热3.5h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供固体形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,5,6-三甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0341g,0.094mmol,83%收率)。
实施例27
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：根据上文步骤进行的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯的水解提供白色固体形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：通过用n2鼓泡通过反应混合物将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(0.160g,0.341mmol)、2-(4,6-二乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2-基)乙烯-1-基鎓吡咯烷盐(0.079g,0.341mmol)和2mna2co3(0.511ml,1.022mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.020g,0.017mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在120℃下2h之后，冷却反应混合物并通过制备型-hplc纯化以提供粘性浅棕色油形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.1112g,0.267mmol,78%收率)。
实施例28
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.1062g,0.255mmol)和固体koh(0.143g,2.55mmol)在90%etoh(3ml)中的混合物回流4h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供浅黄色糊形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸(0.0755g,0.202mmol,79%收率)。
实施例29
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-乙烯基吡啶-3-基)乙酸(0.022g,0.059mmol)和10%pd-c(6.25mg,5.87µmol)在etoh(5ml)中的混合物抽空并置于氢气球下3h。然后，通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供白色固体形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0155g,0.041mmol,70.1%收率)。
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：通过用n2鼓泡通过反应混合物将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(0.054g,0.115mmol)、(e)-丙-1-烯-1-基硼酸(0.030g,0.345mmol)和2mna2co3(0.173ml,0.345mmol)在dmf(3ml)中的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(6.65mg,5.75µmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在120℃下3h之后，冷却反应混合物，使其在室温下搅拌过夜(21h)并通过制备型-hplc纯化以提供粘性浅黄色油形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.0338g,0.078mmol,68.2%收率)。
实施例30
(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸：将(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.0315g,0.073mmol)和固体koh(0.041g,0.731mmol)在90%etoh(3ml)中的混合物回流6h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供固体形式的(s,e)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸(0.0255g,0.066mmol,90%收率)。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-环丙基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：通过用n2鼓泡通过反应混合物将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(0.315g,0.671mmol)、环丙基硼酸(0.1g,1.164mmol)和2mna2co3(0.671ml,1.342mmol)在dmf(5ml)的混合物脱气10min。然后，添加pd(ph3p)4(0.078g,0.067mmol)，脱气5min并在100℃下置于预热油浴中。在1c下h之后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供浅黄色糊形式的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-环丙基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.0224g,0.052mmol,7.75%收率)。lcms(m+h)=431.55。
实施例31
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-环丙基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-环丙基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(0.022g,0.051mmol)在etoh(2ml)中的溶液添加固体koh(0.029g,0.511mmol)并回流h。然后，冷却并通过制备型-hplc纯化以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-环丙基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0186g,0.048mmol,94%收率)。lcms(m+h)=389.2。
(s)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物：在室温下经5min向(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(16g,34mmol)在dcm(170ml)中的搅拌溶液添加77%mcpba(11.7g,51.1mmol)。在4h之后，用饱和na2co3水溶液(3x50ml)洗涤反应混合物，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以提供(s)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(14.6g,30.1mmol,88%收率)。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：在室温下经5min向(s)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(12.8g,26.4mmol)在无水dcm(132ml)中的搅拌溶液滴加三氟乙酸酐(7.45ml,52.7mmol)。在2h之后，缓慢添加饱和nahco3(50ml)，搅拌10min，分离水层，干燥有机层(na2so4)，过滤，浓缩，吸附至硅藻土上并在硅胶(biotage,etoac/己烷梯度)上纯化。收集主峰以提供(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(9.7g,20mmol,76%收率)。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：在室温下向(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(1.0g,2.1mmol)在ch2cl2(19ml)中的搅拌溶液一次性添加dess-martinperiodinane(1.3g,3.1mmol)。在16h之后，用乙醚稀释反应混合物，用1mnaoh，然后盐水洗涤。经(na2so4)干燥有机相，浓缩并在硅胶(biotage,etoac/己烷梯度0-100%，经10cv)上纯化以提供(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(960mg,1.99mmol,96%收率)。
(s)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-甲酸：向(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(2.0g,4.1mmol)在dmso(41ml)中的溶液添加磷酸二氢钾(1.69g,12.4mmol)/水(10ml)，然后添加亚氯酸钠(1.12g,12.4mmol)/水(10ml)并搅拌混合物过夜。立即形成沉淀物。随着搅拌反应，从溶液中析出沉淀物并粘在烧瓶侧面。在搅拌过夜之后，倒掉溶液，固体溶入etoac中，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以提供期望产物。母液还含有一些产物。用etoac稀释并用盐水洗涤。经na2so4干燥有机层，浓缩并与从沉淀物分离的物质合并。合并的物质提供定量的(s)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-甲酸(定量)。lcms(m+h)=499.04。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：在室温下将水(0.16ml,8.8mmol)，然后二苯基磷酰基叠氮化物(0.76ml,3.5mmol)添加至(s)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-甲酸(882mg,1.77mmol)在甲苯(18ml)中的搅拌溶液。在90℃下搅拌该反应2h。然后，用etoac稀释该混合物并用饱和nahco3水溶液洗涤。经na2so4干燥有机相，过滤并浓缩。浓缩该反应，吸附至硅藻土上并在硅胶(biotage,etoac/己烷梯度0-100%，经10cv)上纯化以提供定量分离收率的期望产物(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯。lcms(m+h)=455.20,457.20。
(s)-2-(1'-苄基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：在n2下合并(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲酸吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(100mg,0.220mmol)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(81mg,0.24mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(18mg,0.044mmol)、pd(oac)2(5mg,0.022mmol)和磷酸三钾(350mg,1.65mmol)。在n2下添加1,4-二氧六环(3.7ml)和水(0.7ml)。在80℃下加热该反应1h。浓缩该反应，吸附至硅藻土上并在硅胶(biotage,etoac/己烷梯度0-100%，经10cv)上纯化以提供期望产物(s)-2-(1'-苄基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(55mg,0.10mmol,46%收率)。lcms(m+h)=548.35。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸异丙酯：在n2气氛下，在室温下添加10%pd-c(78mg,0.073mmol)至(s)-2-(1'-苄基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(200mg,0.365mmol)在乙醇(3.6ml)中的搅拌溶液。用h2(g)替代气氛并在h2(g)气球下搅拌反应过夜。然后，用n2替代气氛并过滤该反应通过硅藻土垫，用etoac洗涤。浓缩滤液以提供产物(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸异丙酯(80mg,0.18mmol,48%收率)。lcms(m+h)=458.25。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸异丙酯：在室温下向(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸异丙酯(80mg,0.18mmol)和3-(4-氟苯基)丙醛(53mg,0.35mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液一次性添加nacnbh4(16mg,0.26mmol)和zncl2(18mg,0.13mmol)并搅拌该混合物2h。在这一点，lcms表明反应完成。浓缩该反应，吸附至硅藻土上并在硅胶(biotage,etoac/己烷梯度0-100%，经10cv)上纯化。产物没用etoac/hex洗脱，因此用10%meoh/dcm冲洗柱并分离产物以提供(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸异丙酯(72mg,0.12mmol,69%收率)。lcms(m+h)=594.4。
实施例32
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸：在80℃下添加5nnaoh水溶液(0.1ml,0.6mmol)至(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸异丙酯(36mg,0.06mmol)在etoh(0.6ml)中的搅拌溶液。在80℃下使该反应搅拌过夜，然后通过制备型反相hplc在c18柱上使用适当缓冲的h2o/ch3cn梯度纯化，并通过冻干法浓缩以提供由lcms和nmr测定的期望产物(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1'-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)乙酸(20mg,0.034mmol,57%收率)。
生物方法
hiv复制的抑制：构造重组nl-rluc前病毒克隆，其中用renilla荧光素酶基因替代来自nl4-3的nef基因的一部分。这个病毒是完全感染性的并且能够经历多个细胞培养中的复制周期。另外，荧光素酶报告基因提供用于定量病毒生长程度和因此测试化合物的抗病毒活性的简易方法。质粒pnlrluc包含在pvuii位点克隆至puc18中的前病毒nl-rlucdna。通过具有质粒pnlrluc的293t细胞的转染制备nl-rluc病毒。根据厂商使用来自invitrogen(carlsbad,ca)的lipofectamineplus试剂盒进行转染并且产生的病毒在mt-2细胞中滴定。对于易感性分析，在化合物存在下将滴定的病毒用于感染mt-2细胞，并且在5天孵育之后，处理细胞并通过表达的荧光素酶的量定量病毒生长。分析介质为用10%热灭活的胎牛血清(fbs)、100单位/ml盘尼西林g/100单位/ml链霉素、10mmhepes缓冲液ph7.55和2mml-谷氨酰胺增补的rpmi1640。将获自至少2个实验的结果用于计算ec50值。使用来自promega(madison,wi)的dual荧光素酶试剂盒定量荧光素酶。在存在化合物的系列稀释的情况下通过孵育测定病毒对化合物的易感性。通过使用指数形式的中值效果等式计算50%有效浓度(ec50)，其中(fa)=1/[1+(ed50/药物浓度)m](johnsonva,byingtonrt.infectivityassay.intechniquesinhivresearch.ed.aldovinia,walkerbd.71-76.newyork:stocktonpress.1990)。结果示于表1中。等于a的活性是指具有ec50<100nm的化合物，而b和c表示具有100nm至1um(b)或>1um(c)的ec50的化合物。
对于本领域技术人员而言，很显然本公开不限于前文示例的实施例，并且其可以在不脱离其本质特征的情况下以其他具体形式表现。因此，期望在所有方面作为示例而非限制来考虑实施例，涉及所附的权利要求，而非前文的实施例，并且在权利要求等价物的含义和范围内的全部变化都因此意在包括在其内。