本发明涉及rorγ的调节剂、包含其的药物组合物以及所述化合物用于治疗rorγ介导的疾病或病症特别是自身免疫性疾病和炎性疾病的用途。
维甲酸受体相关性孤儿受体γt(rorγt)不但充当th17细胞发育的主调节因子，还充当非th17il-17产生细胞例如γδt细胞中的关键组件。ror基因家族为核激素受体超家族的一部分，并由三个成员(rorα、rorβ和rorγ)组成。各基因在不同亚型中表达，主要区别在于其n末端序列。已鉴定了rorγ的两种亚型：rorγ1和rorγ2(还称作rorγt)。术语rorγ在本文中用于描述rorγ1和/或rorγ2二者。
本发明涉及式i的新的化合物
间或对
或其药用盐，其中：
-a11–a14分别是n或cr11、cr12、cr13、cr14，条件是a11-a14中的五个位置a中的不超过两个可以同时是n；
-a6、a7、a8、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr8、cr9、cr10，条件是a6、a7、a8、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-r1是c(2-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、(二)c(3-6)环烷基氨基或(二)(c(3-6)环烷基c(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代；
-r2和r3独立地是h、f、甲基、乙基、羟基、甲氧基或r2和r3一起为羰基，所有烷基如果存在则任选被一个或多个f取代；
-r4是h或c(1-6)烷基；
-r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、c(1-6)烷基、c(6-10)芳基、c(6-10)芳基c(1-3)烷基、c(1-9)杂芳基、c(1-9)杂芳基c(1-3)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基-c(1-3)烷基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有r1的磺酰基由r7、r8或r9中的一个表示；
-剩余的r6-r14独立地是h、卤素、氨基、c(1-3)烷氧基、(二)c(1-3)烷基氨基或c(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个f取代；和
-r15是h、c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、c(6-10)芳基、c(6-10)芳基c(1-3)烷基、c(1-9)杂芳基、c(1-9)杂芳基c(1-3)烷基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基-c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、c(6-10)芳基、c(6-10)芳基c(1-3)烷基、c(1-9)杂芳基、c(1-9)杂芳基c(1-3)烷基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基-c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷基、c(1-2)烷氧基或氰基取代。
如本文所使用的术语c(1-6)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或非支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
本文使用的术语c(2-6)烷基是指具有2-6个碳原子的支化或非支化的烷基，例如乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语c(1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基或叔丁基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
本文使用的术语c(2-4)烷基是指具有2-4个碳原子的烷基，即乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语c(1-3)烷是指具有1-3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语c(1-2)烷基是指具有1-2个碳原子的烷基，即甲基或乙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语c(6-10)芳基是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基或萘基。优选的芳族烃基是苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语c(6-10)芳基c(1-3)烷基是指连接至c(1-3)烷基的c(6-10)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语c(6)芳基是指具有6个碳原子的芳族烃基，即苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语c(6)芳基c(1-3)烷基是指连接至c(1-3)烷基的c(6)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语杂原子是指氮、硫或氧原子。
本文使用的术语c(1-9)杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子的芳族基团，其可以经由氮原子(如果可行)或碳原子连接。实例包括咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、四唑基和喹啉基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语c(1-9)杂芳基c(1-3)烷基指连接到c(1-3)烷基上的c(1-9)杂芳基，二者具有与前面所述相同的定义。
本文使用的术语c(3-6)环烷基是指具有3-6个碳原子的饱和环状烃，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所有碳原子可任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语c(3-5)环烷基是指具有3-5个碳原子的饱和环状烃，即环丙基、环丁基或环戊基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语c(3-4)环烷基是指具有3-4个碳原子的饱和环状烃，即环丙基或环丁基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语c(3-6)环烷基c(1-3)烷基是指连接到c(1-3)烷基上的c(3-6)环烷基，二者具有与前面所述相同的定义。一个实例是环丙基甲基。
本文使用的术语c(3-5)环烷基c(1-3)烷基是指连接到c(1-3)烷基上的c(3-5)环烷基，二者具有与前面所述相同的定义。
本文使用的术语环丙基甲基是指被环丙基取代的甲基。所有碳原子任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语c(2-5)杂环烷基是指具有2-5个碳原子和1-3个杂原子的饱和环状烃，其可以经由氮原子(如果可行)或碳原子连接。实例包括哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基是指连接到c(1-3)烷基上的c(2-5)杂环烷基，二者具有与前面所述相同的定义。
本文使用的术语氨基是指nh2基团。
本文使用的术语(二)c(1-6)烷基氨基是指氨基，其被c(1-6)烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。
应理解在含有两个c(1-6)烷基的(二)c(1-6)烷基氨基中，c(1-6)烷基中的一个可以被如前面所定义的c(3-6)环烷基代替。
本文使用的术语(二)c(1-3)烷基氨基是指氨基，其被c(1-3)烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。
本文使用的术语(二)c(1-2)烷基氨基是指氨基，其被c(1-2)烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。一个实例是二甲基氨基。
本文使用的术语(二)c(3-6)环烷基氨基是指氨基，其被c(3-6)环烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。一个实例是环丙基氨基。
本文使用的术语(二)c(3-4)环烷基氨基是指氨基，其被c(3-4)环烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。
术语环丙基氨基是指被环丙基取代的氨基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语(二)(c(3-6)环烷基c(1-3)烷基)氨基是指氨基，其被如前面所定义的c(3-6)环烷基c(1-3)烷基单取代或二取代。
应理解在含有两个c(3-6)环烷基c(1-3)烷基的(二)(c(3-6)环烷基c(1-3)烷基)氨基中，c(3-6)环烷基c(1-3)烷基中的一个可以被c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基代替，两者均为如前面所定义的。
术语c(1-3)烷氧基是指具有1-3个碳原子的烷氧基，该烷基是支化或非支化的的。所有碳原子任选被一个或多个f取代。
术语c(1-2)烷氧基是指具有1-2个碳原子的烷氧基。优选甲氧基。所有碳原子可以任选被一个或多个f取代。
本文使用的术语卤素是指cl或f。
在以上具有多官能团的定义中，连接位点是在最后的基团。
当在取代基的定义中指出所述取代基的“所有烷基”被任选取代时，其还包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代的”是指一个或多个指定原子上的一个或多个氢被指示基团的选择所取代，条件是不超出现有环境下指定原子的正常化合价，以及所述取代导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在此组合导致稳定化合物的情况下才是可允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”被定义为从反应混合物分离至有用纯度以及配制为有效治疗剂时足够稳固以继续存在的化合物或结构。
术语“任选取代的”是指被指定基团、原子团或部分任选取代。
术语药用盐表示以下那些盐类：其是在医学判断的范围内，适用于与人和低等动物的组织接触使用而无异常毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称。药用盐是本领域熟知的。它们可在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或通过使游离碱官能团与适当的无机酸如盐酸、磷酸或硫酸反应，或者与有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而单独获得。酸官能团可与有机或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11–a14分别是n或cr11、cr12、cr13、cr14，条件是a11-a14中的四个位置a中的不超过两个可以同时是n；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或(二)c(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、c(1-6)烷基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14独立地是h、卤素、c(1-3)烷氧基或c(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个f取代；和
-r15是c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、c(6-10)芳基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基-c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11–a14分别是cr11、cr12、cr13、cr14；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或(二)c(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、c(1-6)烷基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14独立地是h、卤素、c(1-3)烷氧基或c(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个f取代；和
-r15是c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、c(6-10)芳基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基-c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11或a14是n，剩余的位置a是cr11或cr14；
-a12和a13分别是cr12和cr13；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或(二)c(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、c(1-6)烷基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14独立地是h、卤素、c(1-3)烷氧基或c(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个f取代；和
-r15是c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
-且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、c(6-10)芳基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基-c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11–a14分别是cr11、cr12、cr13、cr14；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基，环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、c(1-6)烷基或c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14独立地是h、卤素、c(1-3)烷氧基或c(1-6)烷基；
-r15是c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基，烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代；
-且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或c(6-10)芳基，烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11–a14分别是cr11、cr12、cr13、cr14；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是环丙基甲基，环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、甲基、异丙基或氧杂环丁烷基甲基；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14独立地是h、cl、f、甲氧基、甲基或羟基甲基；
-r15是cf3或环丙基；
-且r16是甲基、乙基、cf3、丙基、异丁基、3-甲基丁基、环丙基、环戊基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11或a14是n，剩余的位置a是cr11或cr14；
-a12和a13分别是cr12和cr13；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14是h；
-r15是c(1-6)烷基，烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代；
-且r16是c(1-6)烷基，烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中：
-a11或a14是n，剩余的位置a是cr11或cr14；
-a12和a13分别是cr12和cr13；
-a6、a7、a9、a10分别是n或cr6、cr7、cr9、cr10，条件是a6、a7、a9、a10中的四个位置a中的至少一个但不超过两个是n；
-a8是cr8；
-r1是环丙基甲基；
-r2和r3独立地是h；
-r4是h；
-r5是h；
-具有r1的磺酰基由r8表示；
-剩余的r6-r14是h；
-r15是cf3；
-且r16是甲基或cf3。
本发明还涉及式i的化合物，其中r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或(二)c(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r1是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基，其中环烷基的所有碳原子任选被一个或多个f或甲基取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r1是环丙基甲基、(甲基环丙基)甲基、(二氟环丙基)甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r1是环丙基甲基。
本发明还涉及式i的化合物，其中r2和r3独立地是h。
本发明还涉及式i的化合物，其中r4是h。
本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、c(1-6)烷基或c(2-5)杂环烷基c(1-3)烷基。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h、羟基乙基、甲氧基乙基、甲基、异丙基或氧杂环丁烷基甲基。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h或c(1-6)烷基。
在另一个实施方案中，式i中的r5是h。
在另一个实施方案中，式i中的r5是甲基或异丙基。
在另一个实施方案中，式i中的r5是羟基乙基。
在另一个实施方案中，式i中的r5是甲氧基乙基。
在另一个实施方案中，式i中的r5是氧杂环丁烷基甲基。
本发明还涉及式i的化合物，其中基团r7、r8、r9中的一个是具有与其连接的r1的磺酰基并且包括r6和r10的其它基团独立地是h或c(1-6)烷基。
本发明还涉及式i的化合物，其中基团r8中的一个是具有与其连接的r1的磺酰基并且r6、r7、r9和r10独立地是h或c(1-6)烷基。
本发明还涉及式i的化合物，其中基团r8中的一个是具有与其连接的r1的磺酰基并且r6、r7、r9和r10独立地是h或甲基。
在另一个实施方案中，所述磺酰基由r8表示，即磺酰基连接在芳基环的对位上。
本发明还涉及式i的化合物，其中
r11-r14独立地是h、卤素、c(1-3)烷氧基或c(1-6)烷基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r11-r14独立地是h、cl、f、甲氧基或甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r11-r14独立地是h。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r11-r14独立地是cl。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r11-r14独立地是f。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r11-r14独立地是甲氧基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r11-r14独立地是甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a11–a14是碳原子。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a11或a14是氮，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a7或a9是n，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a6或a10是n，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a6和a10是n，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a7和a9是n，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a6和a9或a7和a10是n，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a6和a7或a9和a10是n，剩余的位置a是碳。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中a11或a14和a7或a9是n，剩余的位置a是碳。
本发明还涉及式i的化合物，其中r15是c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代；
且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基、c(6-10)芳基、c(2-5)杂环烷基或c(2-5)杂环烷基-c(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个f、c(1-2)烷氧基或氰基取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是c(1-6)烷基或c(3-6)环烷基，所有基团任选被一个或多个f取代；
且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或c(6-10)芳基，所有基团任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3或环丙基；
且r16是甲基、cf3、乙基、丙基、异丁基、3-甲基丁基、环丙基、环戊基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15和r16两者均是cf3。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15或r16是cf3。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或c(6-10)芳基，所有基团任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是甲基、cf3、乙基、丙基、异丁基、3-甲基丁基、环丙基、环戊基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是c(1-6)烷基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是甲基、cf3、乙基、丙基、异丁基或3-甲基丁基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是c(3-6)环烷基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是环丙基或环戊基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是环戊基甲基或环己基甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是c(6-10)芳基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r15是cf3且r16是苯基。
本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h、r15是cf3且r16是c(1-6)烷基、c(3-6)环烷基、c(3-6)环烷基c(1-3)烷基或c(6-10)芳基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是甲基、cf3、乙基、丙基、异丁基、3-甲基丁基、环丙基、环戊基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是c(1-6)烷基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个f取代。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是甲基、cf3、乙基、异丁基、丙基或3-甲基丁基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是c(3-6)环烷基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是环戊基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是c(3-6)环烷基c(1-3)烷基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是环戊基甲基或环己基甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是c(6-10)芳基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是cf3且r16是苯基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是h，r15是环丙基且r16是环丙基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式i的化合物，其中r5是甲基或异丙基，r15是cf3且r16是cf3。
本发明还涉及那些化合物，其中a6至a10、a11至a14、r1至r16以及本文以上定义的在本发明各方面中的所有取代基的具体定义可在式i化合物的定义内以任意组合出现。
在另一方面中，本发明涉及式i化合物，其具有约5或更高的pic50。在又另一方面中，本发明涉及式i的化合物，其具有超过6的pic50。在又另一方面中，本发明涉及式i的化合物，其具有超过7的pic50。
在又另一方面，本发明在于如实施例1-39中所述选择的式i的化合物。
在本发明的化合物中，尤其可以提及以下化合物：
式i化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本文中式i化合物被理解为包括提及其盐。
式i化合物可包含不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。意图使式i化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。
可基于非对映异构混合物的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如色谱和/或分步结晶将其分离为其个体非对映体。对映异构体的分离可通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或mosher酰氯)的反应将对映异构体混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映体并将个体非对映体转化(例如水解)为相应的纯净对映异构体。对映异构体的分离还可通过使用手性hplc柱。
技术人员将会意识到期望的ic50值取决于所测试化合物。例如，ic50值小于10-5m的化合物将通常被考虑为药物筛选的候选物。优选地，此值小于10-6m。然而，具有较高ic50值但对特定受体具有选择性的化合物可能是甚至更好的侯选物。
本发明化合物抑制rorγ活性。rorγ活性调节的测量可使用例如生物物理学(天然)配体替代研究、生化alphascreen或fret测定、细胞gal4报告基因测定、细胞il-17启动子报告基因测定或功能性il-17elisa测定，使用例如在th17极化条件下培养的小鼠脾细胞或人外周血单核细胞(pbmc)。
在所述测定中，配体与rorγ相互作用的测定可通过测量例如辅因子来源肽与rorγ配体结合域的配体调节相互作用，或者使用例如荧光素酶报告基因测定或il-17elisa测定测量配体调节rorγ介导的转录的基因产物。
本发明还涉及药物组合物，其包含与药用赋形剂以及任选的其它治疗剂混合的具有通式i的化合物或其药用盐。就与组合物的其它组分相容并对其接受者无毒的意义上而言，所述赋形剂必须是“可接受的”。
本发明另外包含与一种或多种其它药物组合的式i化合物。
组合物包括例如适用于口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药等的那些，所有均为用于给药的单位剂型形式。
对于口服给药，活性成分可呈现为离散单元，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明药物组合物可呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如预设量的注射液体，例如在密封小瓶或安瓶中，并还可贮存在仅需在使用前加入无菌液体载体例如水的冷冻干燥(冻干)条件下。
与所述药用赋形剂混合，活性剂可被压制为固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或被加工成胶囊或栓剂。借助于药用液体，可将活性剂应用为流体组合物，例如溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂，或应用为喷雾剂例如鼻用喷雾。
对于制备固体剂量单位，预期使用常规添加剂例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可使用不干扰活性化合物功能的任何药用添加剂。可与本发明活性剂一起给药为固体组合物的适当载体包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。对于肠胃外给药，可使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射溶液，其包含药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明另外包含如上文所述的药物组合物，其与适用于所述组合物的包装材料组合，所述包装材料包括使用用于如上文所述用途的组合物的说明。
活性成分或其药物组合物的精确给药剂量和方案可伴随着特定化合物、给药途径以及给药药物的个体受试者的年龄和状况而有所不同。
通常，肠胃外给药相比于更加依赖吸收的其它给药方法需要较少的剂量。然而，人用剂量优选包含0.0001-100mg/kg体重。期望剂量可呈现为一个剂量或在全天以适当间隔给药的多个亚剂量。
根据本发明的化合物可用于治疗。
本发明的一个另外方面在于根据本发明的化合物或其药用盐用于治疗rorγ介导的疾病或者rorγ介导的病症的用途。
根据本发明的化合物可以用作药物。
本发明的另一方面在于具有通式i的化合物或其药用盐用于治疗自身免疫疾病，具体为表达th17标志细胞因子的th17细胞和非th17细胞发挥显著作用的那些疾病的用途。这些用途包括但不限于治疗治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、克罗恩病和多发性硬化。
在另一方面中，具有通式i的化合物或其药用盐可用于治疗表达th17标志细胞因子的th17细胞和/或非th17细胞发挥显著作用的炎性疾病，其例如但不限于呼吸系统疾病、骨关节炎和哮喘。而且，具有通式i的化合物或其药用盐可用于治疗表达th17标志细胞因子的th17细胞和/或非th17细胞发挥显著作用的传染疾病，其例如但不限于粘膜利什曼病。
具有通式i的化合物或其药用盐还可用于治疗表达th17标志细胞因子的th17细胞和/或非th17细胞发挥显著作用的其它疾病，其例如但不限于川崎病和桥本氏甲状腺炎。
本发明的又另一方面在于具有通式i的化合物用于治疗以下疾病的用途：多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎病、桥本氏甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗或预防以下疾病的疗法中：多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎病、桥本氏甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗或预防银屑病。
在又另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗炎性肠病。
通过以下实施例示例说明本发明。
示例
如以下实施例中所述的，在某些示例性实施方案中，根据以下一般操作制备化合物。应该理解的是，虽然一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是可以将以下一般方法和本领域技术人员已知的其它方法应用于如本文所述的所有化合物和亚类和这些化合物中的每一种。
一般制备方法
包括通式i的化合物、构造块ii、iii、iv和v的本文所述的化合物可以容易地根据以下反应方案和实施例或其修改形式，使用容易获得的起始物质、试剂和常规合成操作来制备。许多反应也可以在微波条件下或使用常规加热或利用其它技术如固相试剂/清除剂或流式化学进行。例如,氢化反应可以使用连续流式化学装置例如来自thalesnanonanotechnologycompany(budapest,hungary)的h-cube
这些实验细节中使用的缩写在下面列出，并且附加的缩写应被认为是合成化学领域的技术人员已知的。
本文使用的缩写如下：hatu：2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；dmf：二甲基甲酰胺；dipea：二异丙基乙胺；dmap：4-(二甲基氨基)吡啶；ch2cl2、dcm：二氯甲烷；dcc：n,n'-二环己基碳二亚胺；mcpba：3-氯过氧苯甲酸；tfa：三氟乙酸；tfaa：三氟乙酸酐；thf：四氢呋喃；dmso：二甲基亚砜；ptsa：对甲苯磺酸；pybop：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；etoh：乙醇；diad：偶氮二羧酸二异丙酯；tlc：薄层色谱；pd(dba)2：二(二亚苄基丙酮)钯(0)；pph3：三苯基膦；nmp：n-甲基-2-吡咯烷酮；edci：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；n-buli：正丁基锂；tbaf：四-n-丁基氟化铵；tms：三甲基甲硅烷基；nbs：n-溴琥珀酰亚胺；aibn：2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)；dce：二氯乙烷；tmscn：三甲基甲硅烷基氰化物；etoac：乙酸乙酯；can、ch3cn：乙腈；rt：室温；meoh：甲醇；et3n,tea：三乙胺；naio4：高碘酸钠；k2co3：碳酸钾；mgso4：硫酸镁；nabh3cn：氰基硼氢化钠；nacl：氯化钠；nahco3：碳酸氢钠；na2co3：碳酸钠；na2so4：硫酸钠；na2so3：亚硫酸钠；nh4cl：氯化铵；nh4oac：乙酸铵；tmscf3：三氟甲基三甲基甲硅烷；csf：氟化铯；h2o：水；hcl：盐酸；cuoso2cf3：三氟甲磺酸亚铜(i)；cu2o：氧化亚铜(i)；naome：甲醇钠；naoh：氢氧化钠；nh4oh：氢氧化铵；socl2：亚硫酰氯；et2o：乙醚；dbu：2,3,4,6,7,8,9,10-十氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯；kh2po4：磷酸二氢钾；tes：三乙基甲硅烷基；alme3：三甲基铝烷；pd(ptbu3)2：二(三叔丁基膦)钯(0)；znf2：二氟锌；tes：三乙基甲硅烷基。
化学名称是使用accelrysdraw4.1生成的优选的iupac名称。
如果使用化学结构和化学名称提及化学化合物，并且结构与名称之间存在模糊性，则以结构为主。
一般操作
方案1:
条件:i)edci,dmap,dcm。
方案1证实了用于制备式i的衍生物的两种可替代的途径，其中r1、r2、r3、r4、r5、r15、r16、a6、a7、a8、a9、a10a11、a12、a13和a14如式i的化合物所定义。
本发明的化合物可以例如通过构造块ii的苯基乙酸衍生物(x1＝oh)与构造块iii的苯胺衍生物之间的酰胺偶联反应(使用偶联试剂诸如edci、hatu、dcc或pybop等，在适宜的碱诸如dipea或dmap存在下)获得。反应通常在室温进行，但其可以在某些情况下在微波照射下加热至60℃。
可选择地，使用例如socl2或草酰氯，可以将构造块ii的苯基乙酸衍生物(x1＝oh)转化成构造块ii的酰氯衍生物(x1＝cl)。可以将得到的构造块ii的酰氯衍生物(x1＝cl)与构造块iii的苯胺衍生物在适宜的碱诸如et3n等存在下偶联。
可选择地，当r5＝ch2ch2oh时，构造块iii(其中r5中的羟基被保护为缩醛，诸如四氢吡喃-2-基)可以与如上所述的构造块ii缩合，随后在酸性条件下对保护基进行脱保护，得到式i的衍生物。
方案2:
条件：i)cuoso2cf3,1,2-二氨基环己烷,dmso,125℃；ii)r1sh,naome,meoh、85℃,密封管；iii)mcpba,dcm,0℃->rt。
方案2证实了用于制备式i的衍生物的两种可替代的途径，其中r1、r2、r3、r4、r5、r15、r16、a6、a7、a8、a9、a10a11、a12、a13和a14如式i的化合物所定义。
本发明的化合物可以例如通过在适合的配体诸如反式-1,2-二氨基环己烷、菲咯啉、二甲基咪唑烷酮等存在下使用铜(i)催化剂诸如三氟甲磺酸亚铜(i)苯复合物、碘化亚铜(i)等偶联构造块iv的杂芳基卤化物衍生物(x2＝i、br或cl)与构造块v的亚磺酸盐衍生物诸如亚磺酸钠来获得。反应通过使用微波或常规加热条件在80至140℃之间的温度在极性溶剂诸如dmso、dmf等中加热混合物进行。
可选择地，可以在碱诸如甲醇钠等存在下用硫醇r1sh(其中r1具有如前所述的含义)处理某些构造块iv的杂芳基氯化物衍生物(x2＝cl)，得到相应的硫醚衍生物1，其在使用mcpba等氧化后可以得到具有式i的本发明的衍生物。
可选择地，当r5＝h时，构造块iv的羟基可以被保护为甲硅烷基醚，诸如tes等。随后的脱保护，例如通过用氟化物源诸如tbaf处理，得到式i的衍生物，其中r5＝h。
方案3:
条件(r2,r3＝h):i)烷基卤化物,k2co3,ch3cn；ii)mcpba,dcm,0℃->rt；iii)nbs,aibn,dce,70℃；iv)tmscn,tbaf,ch3cn,回流；v)naoh,回流。
方案3显示了用于制备构造块ii的一般方法，其中r2＝r3＝h且r1、a6、a7、a8、a9、a10如式i的化合物所定义。
可以在适宜的碱诸如碳酸钾存在下烷基化硫醇衍生物2并使用例如mcpba氧化，得到相应的砜衍生物3，其在自由基引发剂诸如aibn存在下用nbs进行自由基溴化后得到溴化物衍生物4。通过将它们用氰化物源诸如tmscn或氰化钾等处理可以将这些溴化物衍生物转化为相应的腈衍生物5。如果使用tmscn，则需要加入氟化物源诸如tbaf等以在原位产生氰化物亲核试剂。腈衍生物5的水解可以提供相应的构造块ii的羧酸衍生物，其中r2和r3是h。
一些构造块ii是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
方案4:
条件:i)(r15、r16＝cf3，r5＝h),六氟丙酮水合物；ii)n-buli,酮；iii)diad,pph3,dmap,r5oh；iv)脱保护。
方案4显示了用于制备构造块iii的(4-氨基苯基)甲醇衍生物的两种一般方法，其中r4、r5、r15、r16、a11、a12、a13和a14如式i的化合物所定义。
如果r15和r16两者均是cf3，则在微波中在密封管中在作为溶剂的1,1,1,3,3,3-六氟丙酮水合物中加热苯胺衍生物6，这在一个步骤中提供构造块iii的2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇衍生物(r5＝h)。
可选择地，可以如下引入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇基团：通过用正丁基锂处理适宜的(n-保护的)溴苯胺衍生物7形成相应的锂化的中间体，然后通过将其用1,1,1,3,3,3-六氟丙酮气体处理，随后对胺基团进行脱保护而转化成所需的构造块iii的2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇衍生物(r5＝h)。通过使用例如无水二环丙基甲酮、无水2,2,2-三氟-1-苯基-乙酮等作为相应的酮，该方法也可以被用于引入其它叔醇。
可以例如在mitsunobu条件下，使用例如diad、pph3、dmap和适合的醇，将构造块iii的醇衍生物(r5＝h)转化成构造块iii的相应的醚衍生物(r5＝例如烷基、环烷基)。
方案5
条件:i)tmscf3,csf,甲苯/dcm；ii)nh4oh,cu2o,nmp,80℃,微波；iii)diad,pph3,dmap,r5oh。
方案5显示了用于制备构造块iii的1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物的可替代的一般方法，其中r5、r16、a11、a12、a13和a14具有如前所述的含义且r15是cf3。
可以经由氟化铯或tbaf催化的三氟甲基化将芳基或杂芳基卤化物衍生物8(x＝i、br或cl)转化成相应的tms被保护的1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物9，其可以通过铜催化的胺化(在胺存在下使用例如cu2o)被转化成相应的1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物iii(r5＝h)。可以例如在mitsunobu条件下使用例如diad、pph3、dmap和适合的醇将这些构造块iii的醇衍生物转化成构造块iii的相应的醚衍生物(r5＝例如烷基、环烷基)。
可选择地，当在构造块iii中r5含有羟基时，可以将该基团保护为缩醛，例如四氢吡喃-2-基。
一些构造块iii是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
方案6:
条件:i)edci,dmap,dcm。
方案6显示了用于制备构造块iv的两种一般方法衍生物，其中x2是cl、br或i且r2、r3、r4、r5、r15、r16、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12、a13和a14如式i的化合物所定义。
构造块iv可以通过羧酸衍生物10(x1＝oh)与构造块iii的苯胺衍生物之间的酰胺偶联反应(使用偶联试剂诸如edci、hatu、dcc或pybop等，在适宜的碱诸如dipea或dmap存在下)制备。
可选择地，可以将羧酸衍生物10(x1＝oh)转化成10的酰氯衍生物(x1＝cl)，使用例如socl2或草酰氯。可以在适合的碱诸如et3n等存在下将得到的10的酰氯衍生物(x1＝cl)与构造块iii的苯胺衍生物(如式i的化合物所定义)偶联。
可选择地，可以在适合的路易斯酸诸如alme3等存在下将酯衍生物10(x1＝ome)与构造块iii的苯胺衍生物缩合，得到构造块iv。
可选择地，当r5＝h时，构造块iii可以被保护为甲硅烷基醚，例如tes等。结果，所得构造块iv也可以被保护。
方案7:
条件：i)na2so3,nahco3,h2o,50℃。
方案7显示了用于制备构造块v的一般反应方案，其中r1具有如前所述的含义。
通过在适合的碱诸如碳酸氢钠存在下用亚硫酸钠于水中的溶液处理可以将磺酰氯衍生物11转化为构造块v的亚磺酸钠衍生物。
一些构造块v是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
方案8:
条件(r2,r3＝h)：i)烷基卤化物,k2co3,ch3cn,dmf；ii)(ch3)3csi(ch3)2oc(och3)＝ch2,pd(ptbu3)2,znf2,dmf,100℃,微波；iii)mcpba,dcm,0℃->rt；iv)naoh,thf,meoh。
可以在适宜的碱诸如碳酸钾存在下对硫醇衍生物12进行烷基化，得到被卤素x3＝i、br、cl取代的相应的硫醚衍生物13。可以如下将这些卤化物衍生物转化为相应的相应的构造块ii的羧酸衍生物(其中r2和r3是h)：例如由pd(ptbu3)2和znf2催化的与叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧基)-二甲基-甲硅烷的heck偶联，随后将硫醚氧化成砜并将酯水解。
一些构造块ii是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
构造块ii-1
ii-1:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]乙酸。
i)向5-甲基吡啶-2-硫醇(3g)和k2co3(6.59g)于acn(30ml)中的混悬液中加入(溴甲基)环丙烷(2.48ml)。在rt搅拌过夜后，将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物吸收于dcm中，用水洗涤，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩，得到4.35g2-(环丙基甲基硫基)-5-甲基-吡啶。ms(es+)m/z180.0[m+h]+。
ii)向前述步骤所得产物(3.3g)于dcm(50ml)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入mcpba(9.94g)。在rt搅拌过夜后，加入dcm，随后加入k2co3的饱和水溶液。将混合物搅拌1小时，将有机层分离，用水洗涤两次并减压浓缩，得到3.85g2-(环丙基甲基磺酰基)-5-甲基-吡啶。ms(es+)m/z212.0[m+h]+。
iii)向前述步骤所得产物(610mg)于dce(10ml)中的溶液中加入aibn(50mg)，随后加入nbs(514mg)。将反应混合物加热至70℃且保持7小时并减压浓缩。向残余物中加入水并将其用dcm萃取。将萃取物在疏水过滤器筒上过滤，减压浓缩并通过在硅胶上的柱色谱法纯化(使用10％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液)，得到210mg5-(溴甲基)-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶。ms(es+)m/z289.9[m+h]+。
iv)向前述步骤所得产物(200mg)于acn(10ml)中的溶液中加入tmscn(102mg)和1ntbaf于thf(1ml)中的溶液。将反应混合物加热至回流且保持5分钟，倒入稀氨水溶液中，用etoac萃取并减压浓缩。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(使用20％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液)，得到90mg2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]乙腈。ms(es+)m/z237.0[m+h]+。
v)向前述步骤所得产物(90mg)中加入15％w/wnaoh水溶液(2.5ml)。将反应混合物回流30分钟。在冷却至rt后，加入水和2nhcl水溶液(3ml)并将其用乙醚萃取三次，然后用etoac萃取两次。将萃取物减压浓缩，吸收于dcm中，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩，得到70mg所需的产物。ms(es+)m/z256.0[m+h]+。
构造块ii-2
ii-2:2-[6-[(2-甲基环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]乙酸。
i)向5-溴吡啶-2-硫醇(600mg)和k2co3(881mg)于acn(10ml)中的混悬液中逐滴加入1-(溴甲基)-2-甲基-环丙烷(545mg)和dmf(2ml)。在rt搅拌2小时后，将et2o(100ml)加入至反应混合物并将有机层用水(100ml)洗涤，用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到790mg5-溴-2-[(2-甲基环丙基)甲基硫基]吡啶。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步。ms(es+)m/z258.1,260.1[m+h]+。
ii)向放置于微波管中的前述步骤所得产物(790mg)于无水dmf(5ml)中的溶液中加入叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧基)-二甲基-甲硅烷(1.19g)和二氟锌(160mg)。将反应混合物脱气，并加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(156mg)。将管密封并在微波辐射下加热至100℃且保持45分钟。将反应混合物倒在etoac(50ml)上，并将有机层用水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至30％etoac于环己烷中的溶液作为洗脱液，得到520mg2-[6-[(2-甲基环丙基)甲基硫基]-3-吡啶基]乙酸甲酯。ms(es+)m/z252.2[m+h]+。
iii)向前述步骤所得产物(520mg)于dcm(10ml)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入mcpba(1.02g)。在rt搅拌过夜后，加入nahco3的饱和水溶液(50ml)并将混合物搅拌15分钟，随后加入dcm(80ml)和nahco3的饱和水溶液(50ml)。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0-60％etoac于环己烷中的溶液作为洗脱液，得到430mg2-[6-[(2-甲基环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]乙酸甲酯。ms(es+)m/z284.0[m+h]+。
iv)将1nnaoh水溶液(1.5ml)加入至前述步骤所得产物(430mg)于thf(8ml)和meoh(2ml)中的溶液中并将混合物在rt搅拌过夜。加入水(20ml)和dcm(50ml)，并将有机层弃去。将水层用hcl1n酸化，并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到350mg所需的产物。ms(es+)m/z270.1[m+h]+。
按照与化合物ii-2所述类似的操作，制备以下化合物。
ii-3:2-[6-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]乙酸。
ms(es+)m/z292.1[m+h]+。
ii-4:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-4-甲基-3-吡啶基]乙酸。
ms(es+)m/z270.1[m+h]+。
ii-5:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶基]乙酸。
ms(es+)m/z270.1[m+h]+。
ii-6:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-5-甲基-3-吡啶基]乙酸。
ms(es+)m/z270.1[m+h]+。
构造块iii-1–iii-8
iii-1:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-戊-2-醇。
i)向1-(4-溴苯基)丁-1-酮(1.0g)于甲苯和dcm的混合物(2ml,9:10)中的溶液中加入tmscf3(0.65ml)。向该混悬液中加入csf(67mg)。几分钟后，放热反应开始并将反应混合物搅拌另外30分钟直至完成。通过加入水将反应混合物淬灭。将有机层用水、盐水洗涤，经mgso4干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至40％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到1.5g[1-(4-溴苯基)-1-(三氟甲基)丁氧基]-三甲基-甲硅烷。
ii)向前述步骤所得产物(1.5g)于nmp(4ml)中的溶液中加入cu2o(30mg)和nh4oh水溶液(4ml)。将反应混合物在80℃在微波中搅拌15小时。将蓝色反应混合物倒入水中并将产物用etoac萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥并减压浓缩，得到所需的化合物。将粗产物未经进一步纯化而使用。ms(es+)m/z234.1[m+h]+。
按照与实施例iii-1所述类似的操作，制备以下化合物。
iii-2:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-4-甲基-戊-2-醇。
ms(es+)m/z262.3[m+h]+。
iii-3:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-5-甲基-己-2-醇。
ms(es+)m/z248.1[m+h]+。
iii-4:2-(4-氨基苯基)-3-环戊基-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
ms(es+)m/z274.1[m+h]+。
iii-5:2-(4-氨基苯基)-3-环己基-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
ms(es+)m/z288.1[m+h]+。
iii-6:1-(4-氨基苯基)-1-环戊基-2,2,2-三氟-乙醇。
ms(es+)m/z260.1[m+h]+。
iii-7:2-(6-氨基-3-吡啶基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
ms(es+)m/z207.1[m+h]+。
iii-8:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-丁-2-醇。
ms(es+)m/z220.1[m+h]+。
构造块iii-9–iii-11
iii-9:4-[2,2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯胺。
向在-10℃冷却的2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(500mg)和氧杂环丁烷-3-基甲醇(177mg)于thf(5ml)中的溶液中接连加入pph3(1.01g)并逐滴加入diad(0.760ml)。将反应混合物在rt搅拌过夜并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用20％至40％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到389mg4-[2,2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯胺。ms(es+)m/z330.1[m+h]+。
按照与化合物iii-9所述类似的操作，制备以下化合物。
iii-10:4-[2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯胺。
ms(es+)m/z318.1[m+h]+。
iii-11:4-[2,2,2-三氟-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯胺。
ms(es+)m/z388.2[m+h]+；410.1[m+na]+。
构造块iii-12
iii-12:(4-氨基苯基)-二环丙基-甲醇
i)在-78℃在氮气气氛下向n-(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(20.1g)于无水thf(400ml)中的溶液中逐滴加入n-buli(59.1ml,2.5m于己烷类中的溶液)。在-78℃搅拌2小时后，逐滴加入二环丙基甲酮(9.28ml)并使反应混合物缓慢温热至rt过夜。通过加入饱和nh4cl水溶液(200ml)将反应混合物淬灭。分离各层并将水层用etoac(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用dcm作为洗脱液，得到16.5gn-[4-[二环丙基(羟基)甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯。
ii)在rt在氮气气氛下向前述步骤所得产物(16.5g)于无水thf(200ml)中的溶液中加入tbaf于thf(82ml)中的1m溶液。将反应混合物在80℃搅拌过夜。次日，加入tbaf于thf(103ml)中的1m溶液并将反应混合物在80℃搅拌过夜。次日，将反应混合物浓缩至一半体积，加入tbaf于thf(120ml)中的1m溶液并将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却至rt后，将反应混合物用水(900ml)和饱和na2co3水溶液(100ml)的混合物淬灭并用etoac(3x300ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用5％至40％etoac于正庚烷中的溶液作为洗脱液，得到7.8g所需的化合物。
ms(es+)m/z186.1[(m-18)+h]+。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.40-7.34(m,2h),6.67-6.62(m,2h),3.62(s,2h),1.39(s,1h),1.26-1.11(m,2h),0.57-0.45(m,4h),0.39-0.32(m,4h)。
构造块iii-13
iii-13:1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙醇盐酸盐。
i)在-78℃在氮气气氛下向n-(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)于无水thf(20ml)中的溶液中逐滴加入n-buli(3.7ml,2.5m于己烷类中的溶液)。在-78℃搅拌2小时后，逐滴加入2,2,2-三氟-1-苯基-乙酮(0.7g)并使反应混合物缓慢升温至rt过夜。通过加入饱和nh4cl水溶液(200ml)将反应混合物淬灭。分离各层并将水层用etoac(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，得到384mgn-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基-乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
ii)在氮气气氛下向前述步骤所得产物(379mg)于dcm(10ml)中的溶液中加入盐酸(1.29ml,4n于二噁烷中的溶液)。将反应混合物在rt搅拌过夜。次日，加入盐酸(1.29ml,4n于二噁烷中的溶液)并将反应混合物在rt搅拌2天。然后将反应混合物减压浓缩，并将固体悬浮于dcm中并再次减压浓缩，得到293mg所需的化合物。
ms(es+)m/z268.0[m+h]+。
构造块iv-1–iv-9
iv-1:2-(5-溴-2-吡啶基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(500mg)于dcm(4ml)中的溶液中加入2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇(625mg)、edci(476mg)和dmap(57mg)。将反应混合物在rt搅拌1小时，倒入水中，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用10％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱剂，随后用乙醚/戊烷研磨，得到820mg所需的化合物。ms(es+)m/z456.9[m+h]+。
按照与化合物iv-1所述类似的操作，使用合适的构造块iii或任何商购可得的构造块，制备以下化合物。
iv-2:2-(5-溴-2-吡啶基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-异丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z499.0[m+h]+。
iv-3:2-(5-溴-2-吡啶基)-n-[3-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z471.0[m+h]+。
iv-4:2-(5-溴-2-吡啶基)-n-[3-氟-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z475.2[m+h]+。
iv-5:2-(5-溴-2-吡啶基)-n-[4-[二环丙基(羟基)甲基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z401.1[m+h]+。
iv-6:2-(5-溴-2-吡啶基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z471.2[m+h]+。
iv-7:2-(5-氯吡嗪-2-基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z414.0[m+h]+。
iv-8:2-(5-溴嘧啶-2-基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z458.0,460.0[m+h]+。
iv-9:2-(6-氯哒嗪-3-基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-三乙基甲硅烷基氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)向2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇(2g)于dmf(50ml)中的溶液中逐滴加入氯(三乙基)甲硅烷(1.74g)和dbu(1.84g)。在rt搅拌2小时后，通过加入水和et2o将反应混合物淬灭。分离各层并将水层用et2o萃取两次。将合并的有机萃取物减压浓缩，并将残余物吸收于dcm中，用水洗涤，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用5％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到1.9g4-[2,2,2-三氟-1-三乙基甲硅烷基氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯胺。ms(es+)m/z374.1[m+h]+。
ii)将三甲基铝烷(2.49ml,2m于甲苯中的溶液)加入至前述步骤所得产物(1.86g)于甲苯(50ml)中的溶液中并将反应混合物在rt搅拌30分钟，然后加入2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯(500mg)。将反应混合物回流2小时，然后冷却至rt并搅拌过夜。通过倒在水和etoac的混合物上将其淬灭，并加入kh2po4的饱和水溶液。将有机层回收，用水洗涤，减压浓缩，并将残余物吸收于dcm中，用水洗涤，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用10％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到375mg所需的产物。ms(es+)m/z528.1[m+h]+。
构造块v-1
v-1:环丙基甲烷亚磺酸钠。
i)将na2so3(414mg)于水(1.3ml)中的溶液在rt搅拌10分钟。向所得混合物中加入nahco3(547mg)。在50℃搅拌1小时后，逐滴加入环丙基甲磺酰氯(430mg)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。通过充入氩气蒸发水。将残余物在高真空下干燥。将残余物吸收于meoh(1.3ml)中，过滤并减压浓缩，得到380mg所需的化合物。ms(es+)m/z120.9[m+h]+。
实施例1–27:
1:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)向酸ii-1(55mg)于dcm(4ml)中的溶液中加入2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇(59mg)、edci(44mg)和dmap(5mg)。将反应混合物在rt搅拌1小时。加入dcm和水并将混合物在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用10％至50％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱剂，随后用乙醚/戊烷研磨，得到45mg所需的化合物。ms(es+)m/z497.0[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.50(s,1h)8.73(d,j＝1.25hz,1h)8.59(brs,1h)8.04-8.11(m,2h)7.68-7.73(m,2h)7.61(d,j＝8.78hz,2h)3.92(s,2h)3.35-3.43(m,2h)0.82-0.92(m,1h)0.40-0.46(m,2h)0.12-0.17(m,2h)。
按照与实施例1所述类似的操作，使用合适的构造块ii和iii或任何可商购获得的或已知的构造块，制备以下化合物。
2:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.0[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.58(s,1h)8.73(d,j＝1.25hz,1h)8.02-8.13(m,2h)7.79(d,j＝8.04hz,2h)7.51(d,j＝8.78hz,2h)3.93(s,2h)3.34-3.45(m,5h)0.82-0.96(m,1h)0.39-0.47(m,2h)0.10-0.19(m,2h)。
3:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[3-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.2[m+h]+。
4:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[3-氟-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z515.1[m+h]+。
5:n-[3-氯-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]乙酰胺。
ms(es+)m/z531.1[m+h]+。
6:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[3-甲氧基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z527.1[m+h]+。
7:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[2-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.2[m+h]+。
8:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[2-氟-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z515.1[m+h]+。
9:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[2-甲氧基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z527.1[m+h]+。
10:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[5-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-2-吡啶基]乙酰胺。
ms(es+)m/z498.1[m+h]+。
11:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z471.2[m+h]+。
12:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-3-甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z485.2[m+h]+。
13:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-4-甲基-1-(三氟甲基)戊基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z499.2[m+h]+。
14:n-[4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯基]-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]乙酰胺。
ms(es+)m/z497.2[m+h]+。
15:n-[4-[1-(环戊基甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.2[m+h]+。
16:n-[4-[1-(环己基甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]乙酰胺。
ms(es+)m/z525.3[m+h]+。
17:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[5-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]乙酰胺。
ms(es+)m/z444.1[m+h]+。
18:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[二环丙基(羟基)甲基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z423.2[m-oh]+。
19:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基-乙基)苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z505.2[m+h]+。
20:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z457.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.34(s,1h)8.72(dd,j＝2.2,0.8hz,1h)8.10(dd,j＝8.1,2.2hz,1h)8.05(dd,j＝8.1,0.8hz,1h)7.60(d,j＝9.0hz,2h)7.46(brd,j＝9.0hz,2h)6.28(brs,1h)3.89(s,2h)3.39(d,j＝7.3hz,2h)2.13(m,1h)1.97(m,1h)0.88(m,1h)0.67(t,j＝7.4hz,3h)0.42(m,2h)0.14(m,2h)。
通过手性色谱法，使用柱chiralpakad20μm,76.5x350mm和流动相,etoh:meoh:tea60:40:0.1,300ml/min,以及在254nm处的uv检测分离实施例20的2种对映异构体。
从225mg外消旋体开始，在浓缩后得到104mg(-)-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯基]乙酰胺(首先洗脱的异构体)和116mg(+)-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯基]乙酰胺。
(-)-20:(-)-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯基]乙酰胺。
旋光度:[α]d20＝-7.31°(c＝0.2152,dmso)。
(+)-20:(+)-2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯基]乙酰胺。
旋光度:[α]d20＝+13.56°(c＝0.2644,dmso)。
21:2-[6-[(2-甲基环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.50(s,1h)8.73(dd,j＝2.3,0.8hz,1h)8.59(brs,1h)8.10(dd,j＝8.2,2.3hz,1h)8.05(dd,j＝8.2,0.8hz,1h)7.71(d,j＝9.2hz,2h)7.61(brd,j＝9.2hz,2h)3.42(dd,j＝14.7,6.6hz,1h)3.38-3.28(m,1h)0.92-0.80(m,1h)0.79(d,j＝6.0hz,2h)0.65-0.40(m,4h)0,30(m,1h)0.20(m,1h)。
22:2-[6-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z533.0[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.52(s,1h)8.76(dd,j＝2.2,0.8hz,1h)8.61(brs,1h)8.11(dd,j＝8.1,2.2hz,1h)8.08(dd,j＝8.1,0.8hz,1h)7.71(d,j＝9.1hz,2h)7.61(brd,j＝9.1hz,2h)3.92(s,2h)3.65(dd,j＝7.6,2.4hz,2h)1.92(m,1h)1.70(m,1h)1.31(m,1h)。
通过手性色谱法，使用柱chiralpakad10μm,30x250mm和流动相,co2:etoh:tea75:25:0.1,120ml/min,以及在254nm处的uv检测和35℃的柱温度，分离实施例22的2种对映异构体。
从340mg外消旋体开始，得到116.5mg(+)-2-[6-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(首先洗脱的异构体)和119.5mg(-)-2-[6-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
(+)-22:(+)-2-[6-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
旋光度:[α]d20＝+19.34°(c＝0.3872,dmso)。
(-)-22:(-)-2-[6-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基]-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
旋光度:[α]d20＝-10.14°(c＝0.4406,dmso)。
23:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-4-甲基-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.1[m+h]+。
24:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.1[m+h]+。
25:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-5-甲基-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.0[m+h]+。
26:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z567.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.60(s,1h)8.73(d,j＝2.3hz,1h)8.10(dd,j＝8.1,2.3hz,1h)8.06(d,j＝8.1hz,1h)7.80(d,j＝9.0hz,2h)7.51(brd,j＝9.0hz,2h)4.67(dd,j＝8.0,6.2hz,1h)4.35(t,j＝6.2hz,2h)3.92(s,2h)3.78(d,j＝6.9hz,2h)3.39(d,j＝7.3hz,2h)3.30(m,1h)0.88(m,1h)0.43(m,2h)0.14(m,2h)。
27:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z555.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.59(s,1h)8.72(dd,j＝2.3,0.8hz,1h)8.10(dd,j＝8.1,2.2hz,1h)8.06(dd,j＝8.1,0.8hz,1h)7.78(d,j＝9.0hz,2h)7.58(brd,j＝9.0hz,2h)3.92(s,2h)3.68-3.48(m,4h)3.40(d,j＝7.2hz,2h)3.30(s,3h)0.88(m,1h)0.42(m,2h)0.14(m,2h)。
实施例28:
28:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)按照与实施例1所述类似的操作，使用合适的构造块ii-1(65mg)和iii-11(99mg)，接连用etoac和二异丙基醚研磨粗产物，得到65mg2-[6-(环丙基甲基磺酰基)-3-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。ms(es+)m/z647.4[m+na]+。
ii)向前述步骤所得产物(55mg)于甲醇(3ml)中的溶液中加入ptsa(18mg)。将反应混合物在rt搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用60％至80％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到40mg所需的化合物。ms(es+)m/z541.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.58(s,1h)8.73(dd,j＝2.2,0.8hz,1h)8.10(dd,j＝8.1,2.2hz,1h)8.06(dd,j＝8.1,0.8hz,1h)7.77(d,j＝9.1hz,2h)7.61(brd,j＝9.1hz,2h)4.92(t,j＝5.6hz,1h)3.92(s,2h)3.65(q,j＝5.6hz,2h)3.54(t,j＝5.6hz,2h)3.39(d,j＝7.3hz,2h)0.88(m,1h)0.42(m,2h)0.14(m,2h)。
实施例29–35:
29:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)-2-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)向构造块iv-1(250mg)于dmso(3ml)中的溶液中加入环丙基甲烷亚磺酸钠v-1(113mg)、(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(26μl)和三氟甲磺酸亚铜(i)苯复合物(46mg)。将所得混合物在密封管中在微波照射下加热至125℃且保持45分钟。将反应混合物倒入水/乙醚中并用乙醚萃取。将萃取物减压浓缩，吸收于dcm/水中，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用5％至100％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱剂，随后用乙醚/戊烷研磨，得到95mg所需的化合物。ms(es+)m/z497.0[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.51(s,1h)8.95(d,j＝2.01hz,1h)8.58(s,1h)8.26(dd,j＝8.16,2.38hz,1h)7.68-7.76(m,3h)7.61(brd,j＝8.78hz,2h)4.05(s,2h)3.32-3.41(m,2h)0.83-0.92(m,1h)0.44-0.50(m,2h)0.09-0.14(m,2h)。
按照与实施例29所述类似的操作，使用合适的构造块iv和v-1，制备以下化合物。
30:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)-2-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-异丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z539.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.60(s,1h)8.95(s,1h)8.26(dd,j＝8.28,2.51hz,1h)7.78(d,j＝8.11hz,2h)7.70(d,j＝8.78hz,1h)7.58(d,j＝8.53hz,2h)4.05(s,2h)3.93(dt,j＝12.11,5.87hz,1h)3.34-3.39(m,2h)1.21(d,j＝6.02hz,6h)0.83-0.92(m,1h)0.44-0.49(m,2h)0.09-0.13(m,2h)。
31:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)-2-吡啶基]-n-[3-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.4[m+h]+。
32:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)-2-吡啶基]-n-[3-氟-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z515.1[m+h]+。
33:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)-2-吡啶基]-n-[4-[二环丙基(羟基)甲基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z441.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.22(s,1h)8.95(d,j＝1.76hz,1h)8.25(dd,j＝8.16,2.38hz,1h)7.69(d,j＝8.28hz,1h)7.41-7.54(m,4h)4.30(s,1h)4.00(s,2h)3.33-3.40(m,2h)1.09-1.20(m,2h)0.81-0.96(m,1h)0.44-0.55(m,4h)0.23-0.41(m,4h)0.08-0.22(m,4h)。
34:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)-2-吡啶基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z511.2[m+h]+。
35:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)嘧啶-2-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
ms(es+)m/z498.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.53(s,1h)9.20(s,2h)8.59(s,1h)7.72(d,j＝9.1hz,2h)7.61(brd,j＝9.1hz,2h)4.20(s,2h)3.48(d,j＝7.2hz,2h)0.94(m,1h)0.51(m,2h)0.13(m,2h)。
实施例36:
36:2-[5-(环丙基甲基磺酰基)吡嗪-2-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)向meoh(5ml)中加入钠(17mg)。将所得混合物搅拌直至完全溶解并加入环丙基甲硫醇(64mg)。搅拌10分钟后，加入构造块iv-7(300mg)。将所得混合物在密封管中加热至85℃且保持1小时，然后倒入水/盐水中并用乙醚萃取两次。将萃取物减压浓缩，吸收于dcm/水中，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩，得到330mg2-[5-(环丙基甲基磺酰基)吡嗪-2-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。ms(es+)m/z466.0[m+h]+。
ii)向前述步骤所得产物(330mg)于dcm(20ml)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入mcpba(245mg)。在rt搅拌过夜后,加入额外的mcpba(172mg)。将混合物减压浓缩并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用5％至100％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到160mg所需的化合物。ms(es+)m/z498.0[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.56(s,1h)9.14(s,1h)9.05(s,1h)8.59(s,1h)7.67-7.72(m,2h)7.62(d,j＝8.78hz,2h)4.15(s,2h)3.37-3.44(m,2h)0.84-0.94(m,1h)0.35-0.41(m,2h)0.05-0.10(m,2h)。
实施例37:
37:2-[6-(环丙基甲基磺酰基)哒嗪-3-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)向meoh(5ml)中加入钠(16mg)。将所得混合物搅拌直至完全溶解并加入环丙基甲硫醇(62mg)。搅拌10分钟后，加入构造块iv-9(300mg)。将所得混合物在密封管中加热至85℃且保持2小时，然后倒入水/盐水中并用乙醚萃取两次。将萃取物减压浓缩，吸收于dcm/水中，在疏水过滤器筒上过滤，减压浓缩并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用30％至40％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到130mg2-[6-(环丙基甲基硫基)哒嗪-3-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。ms(es+)m/z466.1[m+h]+。
ii)向前述步骤所得产物(130mg)于dcm(13ml)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入mcpba(138mg)。在0℃搅拌35分钟后，加入dcm/水盐水。将水层分离并用dcm萃取两次。将合并的有机萃取物减压浓缩并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，得到15mg所需的化合物。ms(es+)m/z498.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.62(s,1h)8.60(s,1h)8.32(d,j＝8.7hz,1h)8.10(d,j＝8.7hz,1h)7.72(d,j＝9.2hz,2h)7.62(brd,j＝9.2hz,2h)4.30(s,2h)3.59(d,j＝7.3hz,2h)0.94(m,1h)0.48(m,2h)0.18(m,2h)。
实施例38:
38:2-[2-(环丙基甲基磺酰基)嘧啶-5-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。
i)将k2co3(723mg)、溴甲基环丙烷(297mg)和1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(56mg)加入至5-溴-1h-嘧啶-2-硫酮(400mg)于甲苯(30ml)中的溶液中。将混合物回流1小时，然后减压浓缩。将残余物吸收于dcm中，用水洗涤，在疏水过滤器筒上过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用10％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到470mg5-溴-2-(环丙基甲基硫基)嘧啶。ms(es+)m/z244.9[m+h]+。
ii)向放置于微波管中的前述步骤所得产物(470mg)于无水dmf(4ml)中的溶液中加入叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧基)-二甲基-甲硅烷(722mg)和znf2(99mg)。将反应混合物脱气，并加入pd(ptbu3)2(98mg)。将管密封并在微波辐射下加热至100℃且保持45分钟。将反应混合物倒在水上，并将水层用异丙基醚萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩，并将残余物吸收于dcm中，用水洗涤，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用5％至20％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到170mg2-[2-(环丙基甲基硫基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯。ms(es+)m/z239.1[m+h]+。
iii)将naoh2n(533μl)加入至前述步骤所得产物(127mg)于thf(4ml)和meoh(1ml)中的溶液中并将混合物在rt搅拌30分钟。加入水和dcm，将有机层用水萃取，然后弃去。将水层用hcl2n(0.6ml)酸化，用dcm萃取，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩，得到115mg2-[2-(环丙基甲基硫基)嘧啶-5-基]乙酸。ms(es+)m/z225.1[m+h]+。
iv)向前述步骤所得产物(98mg)于dcm(30ml)中的溶液中加入2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇(113mg)、edci(85mg)和dmap(11mg)。将反应混合物在rt搅拌1小时,倒在水和dcm的混合物上，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用10％至20％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到160mg2-[2-(环丙基甲基硫基)嘧啶-5-基]-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺。ms(es+)m/z466.1[m+h]+。
v)向前述步骤所得产物(156mg)于dcm(30ml)和thf(1ml)中的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入mcpba(165mg)。搅拌30分钟后，除去冰浴并使混合物搅拌额外的1小时30分。加入mcpba(40mg)并持续搅拌1h。加入nahco3(30ml)的饱和水溶液并将混合物搅拌20分钟。将有机层分离，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用20％etoac于庚烷中的溶液作为洗脱剂，随后在乙醚/戊烷中研磨，得到135mg所需的化合物。ms(es+)m/z498.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.54(s,1h)9.02(s,2h)8.60(brs,1h)7.71(d,j＝9.1hz,2h)7.62(brd,j＝9.1hz,2h)3.97(s,2h)3.55(d,j＝7.3hz,2h)1.00(m,1h)0.50(m,2h)0.28(m,2h)。
实施例39
rorγgal4报告基因测定
在rorγgal4报告基因测定中测试实施例抑制剂1-38的抑制rorγ活性的能力。测定操作和结果如下所述。
rorγgal4报告基因测定描述
建立使用荧光素酶读数的gal4单杂交报告系统以测定293ft细胞中的rorγ抑制。将rorγ配体结合域(lbd)融合至酵母gal4dna结合域(dbd)并置于人巨细胞病毒(cmv)立即早期启动子控制下，其使用表达载体pfn26a(promega)和标准重组dna克隆方法。为充当测定对照而产生相似载体，其中gal4-dbd融合至单纯疱疹病毒蛋白16(vp16)，所述蛋白是一种构成性转录激活因子。
为监控化合物对于rorγ的抑制效应，使用转录报告基因构建体。pgl4.35载体(promega)包含9拷贝的gal4上游激活序列(uas)。该序列响应结合含有gal4dna结合域的融合蛋白而驱动荧光素酶报告基因luc2p的转录，所述融合蛋白如例如通过上述gal4-rorγ-lbd和gal4-vp16表达载体所表达。为使gal4融合蛋白驱动荧光素酶报告基因的表达，使用标准转染技术在293ft细胞中整体转染pgl4.35表达载体和适当的gal4融合蛋白表达载体。
转染后第二天，将细胞置于96孔板中，加入测试化合物并培养板过夜。随后，使用荧光素酶检测试剂和发光读数定量萤火虫荧光素酶活性。
详细测定描述
采用gal4融合蛋白表达载体(如上所述)和转录报告基因构建体(pgl4.35，promega)转染293ft细胞(invitrogen)。将60μltransit-293转染试剂(mirusbio)滴加至1500μlopti-memi减血清培养基(reducedserummedium,invitrogen)并在室温(rt)培养5至20分钟。将1500μl该试剂混合物加至5μggal4融合蛋白表达载体以及5μg转录报告基因构建体，并在室温培养20分钟。
为从t75烧瓶收获293ft细胞，首先使培养基脱除细胞。随后，用磷酸盐缓冲盐水(pbs)(lonza)洗涤细胞，之后除去pbs。为分离细胞，将1mltrypleexpress(invitrogen)加至烧瓶，然后在室温培养直至可看到细胞开始分离。将细胞收集在5ml测定培养基(dmem培养基(lonza)，10％透析fbs(invitrogen)和pen/strep(lonza))中以实现单细胞悬液。旋下10x106个细胞并将其再悬于10ml测定培养基中。随后，将细胞悬浮液加至转染混合管，并接着总体转移至t75烧瓶(greiner)，然后在37℃和5％co2下过夜(16-24小时)培养。
对于化合物筛选，收获细胞(如上所述)并计数。旋下13x106个细胞，抽吸上清液并将细胞再悬于17.3ml测定培养基中以获得0.75x106个细胞/ml的细胞悬浮液。以80μl细胞悬浮液(60,000细胞)/孔将其置于白色、平底、组织培养处理的、96孔筛选板(greiner)中。
从10mm二甲基亚砜(dmso)储备溶液开始稀释测试化合物至dmso中500x最终测试浓度的连续稀释液。随后，在测定培养基中的两个10倍稀释步骤将这些溶液稀释至5x最终测试浓度。5x测试化合物溶液的最终dmso浓度为1％。将20μl5x测试化合物溶液加至之前用80μl细胞悬浮液点板的96孔板的各测试孔，导致最终测试浓度为0.2％dmso。
37℃和5％co2下培养板过夜(16-24小时)。
对于荧光素酶读数，使荧光素酶试剂(briteliteplus，perkinelmer)达到室温。向筛选板的各测试孔中加入100μl2.5倍稀释的briteliteplus试剂，然后在室温培养10分钟。使用wallacvictor酶标仪(perkinelmer)测量荧光素酶发光信号。
使用graphpadprism软件(graphpadsoftware)由荧光素酶信号计算测试化合物的半数最大抑制浓度(ic50)值。
预期所有示例性的式i的化合物(实施例1-39)具有约为或大于5的平均pic50值。
发现实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、(-)-20、(+)-20、(-)-22、23、24、26、27、28、29、30、33、34、35、37和38具有大于或等于6的平均pic50值。
发现实施例1、2、3、4、5、8、12、19、27、29、30和34具有大于或等于7的平均pic50值。