本发明涉及的化合物 叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。
背景技术：
化合物叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯（CAS :1779396-21-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯工业化合成没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法，本发明分四步，第一步，由化合物1在正丁基锂碱性条件下和3-甲基-3-丁烯-1-醇加成，得到化合物2，第二步，化合物2用正丁基锂关环生成化合物3，第三步，化合物3臭氧化反应得到化合物4，第四步，用硼氢化钠还原化羰基化合物4得到最终化合物5。反应式如下：
反应式中的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或水中的一种；第一步反应中溶剂为四氢呋喃，研究发现加入四甲基乙二胺加强碱性，利于反应进行；第二步反应溶剂优选四氢呋喃；第三步研究发现溶剂为甲醇时，可缩短反应时间；第四步反应溶剂优选甲醇；室温反应1小时。
本发明缩写的中文释义：TLC： 薄层色谱法，Rf ：比移值。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮，通过四步合成叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的方法，该方法路线短，收率可高达6.9%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
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实施例1：将正丁基锂 (697 mL, 174.3 mmol， 2.5 M)溶于四氢呋喃 (900 mL) 中，然后0-10摄氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇 (500 g, 5.81 mol)和四甲基乙二胺 (20.25 g, 17.4 mmol)溶于四氢呋喃 （200 mL）的混合物, 滴加完毕， 搅拌1h， 再0-10摄氏度滴加化合物1 （107 g， 62.7 mmol）溶于四氢呋喃 (200 mL)， 然后在0-10摄氏度搅拌2h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。饱和氯化铵水溶液（500 mL）滴加淬灭， 乙酸乙酯 （500 mL）萃取3次， 有机相干燥旋干得粗品， 三个批次粗品硅胶色谱柱纯化 （石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5:1 ～ 0:1）共得到粗品化合物2 （120.4 g）, 收率：25.3%。
将化合物2 (25.3 g, 93.82 mmol)溶于四氢呋喃 (110 mL）， 在-40摄氏度氮气保护下滴加正丁基锂 (39.33 mL, 98.32 mmol， 2.5 M)， 滴加完毕， 搅拌0.5h， 再-40摄氏度滴加对甲苯磺酰氯 （18.74 g，98.32 mmol）溶于四氢呋喃 (20 mL)，滴加完毕， 在0摄氏度下搅拌0.5h后， 再滴加正丁基锂 (39.33 mL, 98.32 mmol， 2.5 M)， 这个混合物在25摄氏度下搅拌4h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf = 0.8) 显示反应完毕。 饱和氯化铵水溶液（500 mL）滴加淬灭， 三个批次反应液用乙酸乙酯 （500 mL）萃取3次， 有机相干燥旋干得粗品， 粗品用硅胶色谱柱纯化 （石油醚/乙酸乙酯体积比 = 20:1 ～ 5:1）共得到粗品化合物3 （79.3 g）, 收率：54.3%。
将化合物3 (10 g, 41.78 mmol)溶于二氯甲烷 (150 mL）和甲醇 （5 mL），在-78摄氏度通入臭氧1.3h， 然后通入氧气移除臭氧， 在-78摄氏度滴加二甲硫醚并在20摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。 这个反应加入水 （40 mL）并用二氯甲烷 （50 mL）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品， 二个批次粗品用硅胶色谱柱纯化 （石油醚/乙酸乙酯体积比 = 8:1 ～ 3:1）得到化合物4 （13.2 g）, 收率：59.3%。
将化合物4 (9.8 g, 40.61 mmol)溶于甲醇 (100 mL）， 在0摄氏度分批加入硼氢化钠 (0.46 g, 12.18 mmol)， 25摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1, Rf = 0.3) 显示反应完毕。 滴加加入水 （50 mL）淬灭并移除大部分溶剂， 然后加入水 （30 mL）并用乙酸乙酯 (50 mL)萃取3次， 有机相干燥旋干得化合物5 （9.02 g）, 收率：92.0%。
1CDCl3，δ1.33 - 1.44 (m, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.66 (dd, J=12.57, 9.48 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.12 (dd, J=12.79, 2.21 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 5 H)。
实施例2：将正丁基锂 (6972 mL, 17.43 mol， 2.5 M)溶于四氢呋喃 (9000 mL) 中，然后0-10摄氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇 (500 g, 5.81 mol)和四甲基乙二胺 (202.54 g, 1.74 mol)溶于四氢呋喃 （2000 mL）的混合物, 滴加完毕， 搅拌1h， 再0-10摄氏度滴加化合物1 （1.07 Kg，6.27 mol）溶于四氢呋喃 (2000 mL)， 然后在0-10摄氏度搅拌2h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。饱和氯化铵水溶液（5 L）滴加淬灭， 乙酸乙酯 （5 L）萃取3次， 有机相干燥旋干得粗品， 三个批次粗品硅胶色谱柱纯化 （石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5:1 ～ 0:1）共得到粗品化合物2 （1.13 Kg）, 收率：25.08%。
将化合物2 (253 g, 938.17 mmol)溶于四氢呋喃 (1.1 L）， 在-40摄氏度氮气保护下滴加正丁基锂 (393.27 mL, 983.17 mmol， 2.5 M)， 滴加完毕， 搅拌0.5h， 再-40摄氏度滴加对甲苯磺酰氯 （187.44 g，983.17 mmol）溶于四氢呋喃 (200 mL)，滴加完毕， 在0摄氏度下搅拌0.5h后， 再滴加正丁基锂 (393.27 mL, 983.17 mmol， 2.5 M)， 这个混合物在25摄氏度下搅拌4h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf = 0.8) 显示反应完毕。 饱和氯化铵水溶液（500 mL）滴加淬灭， 三个批次反应液用乙酸乙酯 （5 L）萃取3次， 有机相干燥旋干得粗品， 粗品用硅胶色谱柱纯化 （石油醚/乙酸乙酯体积比 = 20:1 ～ 5:1）共得到粗品化合物3 （750 g）, 收率：53.1%。
将化合物3 (100 g, 417.87 mmol)溶于二氯甲烷 (1500 mL）和甲醇 （50 mL），在-78摄氏度通入臭氧1.3h， 然后通入氧气移除臭氧， 在-78摄氏度滴加二甲硫醚并在20摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。 这个反应加入水 （200 mL）并用二氯甲烷 （500 mL）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品， 二个批次粗品用硅胶色谱柱纯化 （石油醚/乙酸乙酯体积比 = 8:1 ～ 3:1）得到化合物4 （117 g）, 收率：58.02%。
将化合物4 (98 g, 406.17 mmol)溶于甲醇 (1 L）， 在0摄氏度分批加入硼氢化钠 (4.61 g, 121.85 mmol)， 25摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1, Rf = 0.3) 显示反应完毕。 滴加加入水 （100 mL）淬灭并移除大部分溶剂， 然后加入水 （300 mL）并用乙酸乙酯 (500 mL)萃取3次， 有机相干燥旋干得化合物5 （90 g）, 收率：91.8%。
1CDCl3，δ1.33 - 1.44 (m, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.66 (dd, J=12.57, 9.48 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.12 (dd, J=12.79, 2.21 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 5 H)。