本发明涉及药物组合物领域，确切地说是一种奈帕芬胺的制备方法。
背景技术：
奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物，用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎症。化学名为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。ema还批准了奈帕芬胺(nepafenac，由爱尔康开发)的新适应症，可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后疼痛和炎症，以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险。奈帕芬胺的药理是经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在组织水解酶的作用下转化为氨酚酸，它能迅速到达靶点位置发挥作用。奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。奈帕芬胺结构如下：
现在无论是国外的奈帕芬胺的制备方法还是国内的奈帕芬胺的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。
技术实现要素：
针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ods反相快速层析。
为了解决以上的技术问题，本发明的奈帕芬胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺；
步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；
步骤三：合成奈帕芬胺。
优选地，步骤一中，取氯乙酸甲酯中加入0.3～1.0％的相转移催化剂，滴加1.0～1.2当量20％甲硫醇钠溶液，加热至40～50℃反应0.5～1.0h完成，用有机溶剂萃取，保留有机相，有机相旋干溶剂，得到无色液体，再加入1.0～1.5当量25～30％氨水氨解后于0～5℃析晶，过滤，固体烘干，得到2-(甲硫基)乙酰胺。
优选地，步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，降温至-25～-10℃，滴加ncs溶液，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后反应1～3h，升温至-5～0℃，滴加三乙胺，滴加完毕后反应1～2h，加洗涤，保留有机层，有机层旋干，旋干产物加入20～25倍体积溶剂打浆，过滤，固体烘干，得到α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺。
优选地，步骤三中，取α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺加入40～45倍体积溶剂溶解，降温至-5～5℃，加入还原剂，反应结束后过滤还原剂，滤液旋干，旋干产物加入30～35倍体积溶剂重结晶，加热至75～85℃溶清，降温析出后于-5～5℃析晶，2～3h后过滤，固体烘干，得到奈帕芬胺。
优选地，步骤一中，有机溶剂为dcm、ea或氯仿中的一种。
优选地，在步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，所述溶剂为dcm、thf或乙腈中的一种，
优选地，在步骤二中，所述ncs为加15～20倍体积溶剂溶解的溶液。
优选地，在步骤二中，旋干产物加入20～25倍体积溶剂，所述溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚/异丙醇、异丙醚/乙醇、异丙醚/甲醇、甲基叔丁基醚/异丙醇、甲基叔丁基醚/乙醇、甲苯等中的一种。
优选地，在步骤三中，所述还原剂为雷尼镍、钯炭或铂中的一种。
优选地，在步骤三中，旋干产物加入30～35倍体积溶剂，所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或者异丙醇/水、甲醇/水、乙醇/水的一种。
本发明涉及到的某一些技术术语如下：
dcm：二氯甲烷
thf：四氢呋喃
ncs：n-氯代丁二酰亚胺
raney-ni：雷尼镍
t-buocl：次氯酸叔丁酯。
与现有技术相比，本发明的奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ods反相快速层析。具体地，本发明的优点如下：
步骤一，自制2-(甲硫基)乙酰胺，解决供应困难的问题，节约成本；
步骤二，氯代试剂ncs性质稳定，易储存，已购买；过度氯代杂质可控制，纯化简单；反应温度提高，降低能耗；
步骤三，合成奈帕芬胺反应杂质少，纯化简单。
特别地，还原剂采用雷尼镍容易得到，价格低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。
本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
实施例1
本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下：
步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺
20.01g(0.184mol)氯乙酸甲酯，加入0.20g四甲基溴化铵，降温至20℃以下，滴加71.05g20％甲硫醇钠(0.203mol)，滴加完毕后加热至40～50℃，反应1h后，反应结束。降至常温，加入3×80ml二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干溶剂二氯甲烷，残余物降温至0～5℃，加入27.81g28％氨水(0.221mol)反应2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，过滤，干燥得10.61g白色晶体，hplc检测纯度为99.83％。
步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺
取5.00g(0.0254mol)2-氨基-二苯甲酮和4.80g(0.0456mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入75mldcm，降温至-10℃，滴加ncs溶液(6.09g(0.0456mol)ncs加入90mldcm溶解)，滴加过程控制温度≤-5℃，滴加完毕于-15～-5℃反应3h后，升温至-5～5℃，滴加5ml三乙胺，于-5～5℃反应0.5h，加入3×100ml水洗涤，有机相旋干。旋干产物加入75ml异丙醚和25ml异丙醇于常温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚润洗，干燥得5.34g黄色粉末，hplc检测纯度为98.22％。
步骤三：合成奈帕芬胺
取第二步所得固体5.01g，加200mlthf，降温至-5～5℃，搅拌下加入50.06g处理后的雷尼镍(雷尼镍处理：先用3×100ml水洗涤，再用3×100mlthf洗涤)，反应0.5h后，过滤除去雷尼镍，滤液旋干，旋干产物加入150ml异丙醇重结晶，-5～5℃析晶2h，过滤，干燥得3.26g黄色针状结晶，hplc检测纯度为99.74％，收率76.8％。
实施例2
本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下：
步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺
50.03g(0.461mol)氯乙酸甲酯，加入0.25g四甲基溴化铵，降温至20℃以下，滴加177.61g20％甲硫醇钠(0.507mol)，滴加完毕后加热至40～50℃，反应1h后，反应结束。降至常温，加入3×150ml二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干溶剂二氯甲烷，残余物降温至0～5℃，加入69.24g28％氨水(0.553mol)反应2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，过滤，干燥得25.32g白色晶体，hplc检测纯度为99.98％。
步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺
取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入400mldcm，降温至-15℃，滴加ncs溶液(20.32g(0.1522mol)ncs加如400mldcm溶解)，滴加过程控制温度≤-10℃，滴加完毕于-15～-5℃反应1.5h后，升温至-5～5℃，滴加11.29g三乙胺，于-5～5℃反应1.5h，加入3×200ml水洗涤，有机相旋干。旋干产物加入450ml异丙醚和50ml异丙醇于常温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚润洗，干燥得24.11g黄色粉末，hplc检测纯度为99.24％。
步骤三：合成奈帕芬胺
取第二步所得固体20.00g，加800mlthf，降温至-5～5℃，搅拌下加入200.00g处理后的雷尼镍(雷尼镍处理：先用3×200ml水洗涤，再用3×200mlthf洗涤)，反应0.5h后，加入200ml饱和氯化钠溶液，静置分层，倒出上层液体，过滤除去雷尼镍，滤液分液分去水层，有机层旋干，旋干产物加入500ml异丙醇重结晶，-5～5℃析晶2h，过滤，干燥得13.21g黄色针状结晶，hplc检测纯度为99.91％，收率77.9％。
实施例3
本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下：
步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺
100.01g(0.921mol)氯乙酸甲酯，加入0.51g四甲基溴化铵，降温至20℃以下，滴加355.21g20％甲硫醇钠(1.013mol)，滴加完毕后加热至40～50℃，反应1h后，反应结束。降至常温，加入3×300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干溶剂二氯甲烷，残余物降温至0～5℃，加入138.41g28％氨水(1.106mol)反应2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，过滤，干燥得55.85g白色晶体，hplc检测纯度为100.00％。
步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺
取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入400mldcm，降温至-15℃，滴加ncs溶液(20.32g(0.1522mol)ncs加如400mldcm溶解)，滴加过程控制温度≤-10℃，滴加完毕于-15～-5℃反应1.5h后，升温至-5～5℃，滴加11.29g三乙胺，于-5～5℃反应1.5h，加入3×200ml水洗涤，有机相旋干。旋干产物加入450ml异丙醚和50ml异丙醇于常温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚润洗，干燥得25.14g黄色粉末，hplc检测纯度为99.62％。
步骤三：合成奈帕芬胺
取第二步所得固体20.02g，加800mlthf，降温至-5～5℃，搅拌下加入200.06g处理后的雷尼镍(雷尼镍处理：先用3×200ml水洗涤，再用3×200mlthf洗涤)，反应0.5h后，加入200ml饱和氯化钠溶液，静置分层，倒出上层液体，过滤除去雷尼镍，滤液分液分去水层，有机层旋干，旋干产物加入500ml异丙醇重结晶，-5～5℃析晶2h，过滤，干燥得13.38g黄色针状结晶，hplc检测纯度为99.84％，收率78.8％。
与现有技术相比，本发明的奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ods反相快速层析。具体地，本发明的优点如下：
步骤一，自制2-(甲硫基)乙酰胺，解决供应困难的问题，节约成本；
步骤二，氯代试剂ncs性质稳定，易储存，已购买；过度氯代杂质可控制，纯化简单；反应温度提高，降低能耗；
步骤三，合成奈帕芬胺反应杂质少，纯化简单。
特别地，还原剂采用雷尼镍容易得到，价格低，适合工业化生产。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。