本申请是申请日为2015年12月23日，申请号为201510977332.x，发明名称为“一种多索茶碱的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种多索茶碱的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术：
多索茶碱(doxofylline)化学名称为1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，商品名为anismar，于1988年在意大利上市。其安全性明显高于茶碱及氨茶碱，是替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为通过抑制多种炎症介质、细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展；抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二酯酶激活蛋白酶a及g，从而降低细胞内ca2+的浓度和呼吸道张力。此外，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的10～15倍，而且起效快，仅需30min，药效持续时间长达12h。
目前，国内外关于多索茶碱合成方法方面的文献报道有：美国专利us4187308以茶碱乙醛为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下，以苯为溶剂回流制备多索茶碱，该法收率59.5％，但其溶剂苯的毒性较大。专利cn1133842a用茶碱在水或有机溶剂存在下，与碱反应制得茶碱盐，再与卤代乙醛缩乙二醇缩合制备多索茶碱，产率为75～85％。专利cn1044810c采用茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在极性溶剂中，用碱做酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱，该法产率为75～85％。专利cn1041728c用茶碱与1,1-二乙氧基-2-溴乙烷在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中，用碳酸钾做缩合剂制备中间体7-(2,2-二烷氧乙基)茶碱，该步收率为85％，中间体再与乙二醇在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中，用碱金属碳酸盐做缩合剂，在对甲基苯磺酸的催化下缩合制得多索茶碱，该步收率为89～91.3％，该法分两步完成反应，总收率偏低。刘红霞等采用乙酸乙烯酯经溴化醇解得到溴代乙醛甲缩醛，再与乙二醇反应制得侧链溴代乙醛缩乙二醇，然后再与茶碱缩合制备多索茶碱的方法，该法已达到中试水平，并提出在该工艺中对产品收率影响较大的因素是溶剂二甲基甲酰胺中的水分含量，因此采用国外进口溶剂，该工艺原料不易得，成本较高。
为解决上述现有技术方法存在的问题，本发明提供一种多索茶碱的改进制备方法，该方法符合绿色化学的原子经济性合成理念，原料易得，成本低，产率高，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供一种多索茶碱的制备方法，包括如下步骤：
在碱和相转移催化剂的存在下，使式3所示的茶碱与式2所示的溴代乙醛缩乙二醇反应以制得式1所示的多索茶碱：
根据本发明，所述碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种的混合物；
所述相转移催化剂(ptc)可以选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、peg-400(聚乙二醇400)中的一种或多种的混合物。
所述茶碱与溴代乙醛缩乙二醇的投料摩尔比为1:1.0～1.8，例如1:1.1～1.6、1:1.2～1.5或1:1.2～1.4；
所述茶碱与碱的投料摩尔比为1:1～3，例如1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:2或1:2.5；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵时，所述的茶碱与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.01～0.1，例如1:0.03～0.05；
所述的相转移催化剂为peg-400时，可按每摩尔茶碱10～30ml(例如12～16ml)peg-400的比例投放物料。
上述反应为缩合反应，其可以在非质子性溶剂中或无溶剂条件下进行。
所述非质子性溶剂可以为例如丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。例如，当所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵时，可以在所述非质子性溶剂中或在无溶剂条件下进行；当相转移催化剂为peg-400时，也可将茶碱先制成茶碱盐，再与溴代乙醛缩乙二醇在无溶剂条件下进行缩合反应。所述茶碱盐的制备可采用本领域已知的方法进行，例如：在水或有机溶剂如无水乙醇、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺的存在下，将茶碱(或无水茶碱)与适宜的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等中的一种或多种的混合物反应，制成茶碱盐。
所述反应可以在回流或非回流状态进行。所述反应温度具体可以为50～150℃。反应时间可以为1～12h，例如4～8h，如6～7h。
所述式2化合物可以在将其他反应底物混合后通过滴加的方式加入反应体系。
反应结束后，可进行如下后处理：冰水洗涤，过滤，滤渣重结晶以得到目标化合物。其中，重结晶优选使用无水或含水醇类溶剂，优选乙醇。所述含水醇类溶剂中，水与醇类溶剂的体积比可以为(10～1):1，例如(5～2):1，如3:1。
优选地，本发明制备方法得到的式1的多索茶碱纯度为98.5％以上。
本发明的制备方法还进一步提供式2所示的溴代乙醛缩乙二醇的制备方法，所述方法包括使乙二醇、乙醛和溴经缩合和溴化反应以制得式2所示的溴代乙醛缩乙二醇：
根据本发明的式2所示的溴代乙醛缩乙二醇的制备方法：
优选地，所述乙二醇、乙醛与溴的投料摩尔比为1～5:1:1～2，如2～4:1:1～1.5。
优选地，所述方法的反应温度可以为室温以下，优选10℃以下，例如0～10℃，反应时间可以为例如1～5h，优选2～4h。
所述方法可为一锅法(one-potreaction)。所述一锅法是指，将反应原料在同一反应器中反应，不经中间体分离，直接获得目标化合物的合成方法；
优选地，先向反应器中加入乙二醇，然后在搅拌下缓慢加入乙醛，并于室温下搅拌0.5～4h，随后向反应液中滴加溴素并控制滴加过程温度低于室温以下，优选10℃以下，例如0～10℃，滴加完毕后，在所述反应温度下反应例如1～5h，优选2～4h。
优选地，在反应结束后，进行如下后处理步骤：减压分馏以获得目标化合物。
作为实例，本发明提供多索茶碱的制备方法，包括如下步骤：
优选地，本发明制备得到的式2的溴代乙醛缩乙二醇纯度为95％以上。
本发明还提供上述式2所示的溴代乙醛缩乙二醇的制备方法在制备多索茶碱中的应用。
本发明的有益效果
本发明提供式2所示的化合物以及多索茶碱的合成方法，包括通过乙醛，乙二醇，溴一锅法反应制备式2的侧链溴代乙醛缩乙二醇，以及式2化合物再与茶碱进行n-烃基化反应即可得到所述的多索茶碱。本发明的合成方法原料易得、成本低、产率高、工艺简洁、经济环保，有利于该药品的工业扩大化生产。
具体实施方式
通过下面的实施案例对本发明进一步描述，然而本发明的范围并没有局限于下述实施案例。
除非另有说明，下列反应原料和试剂均为市售产品。本领域技术人员也可根据已知方法制备它们。
实施例1
a.溴代乙醛缩乙二醇的制备
向反应罐中加入12.414kg乙二醇(200mol)，在搅拌条件下慢慢加入4.41kg新蒸乙醛(100mol)并于室温搅拌30min，滴加溴素15.98kg(100mol)，控制滴加过程温度为10℃以下，滴加完毕后，0～10℃反应3h，减压分馏，收集80～82℃馏分(3.6kpa)13.126kg(78.6mol)，即为溴代乙醛缩乙二醇，收率为78.6％，含量为95％以上。
b.溴代乙醛缩乙二醇的制备
向反应罐中加入10.326kg乙二醇(166.37mol)，在搅拌条件下慢慢加入3.66kg新蒸乙醛(83.185mol)并于室温搅拌30min，滴加溴素14.622kg(91.504mol)，控制滴加过程温度为10℃以下，滴加完毕后，0～3℃反应3.5h，减压分馏，收集80～82℃馏分(3.6kpa)11.002kg(65.883mol)，即为溴代乙醛缩乙二醇，收率为79.2％，含量为95％以上。
c.多索茶碱的制备
在反应罐中加入茶碱13kg(72.16mol)，8l丙酮，5.77kg氢氧化钠(144.32mol)，0.7kg四丁基溴化铵(2.16mol)，搅拌10min后滴加14.47kg溴代乙醛缩乙二醇(86.64mmol)，搅拌回流6.3h，以薄层色谱监测反应终点(展开剂为丙酮：二氯甲烷＝3：1)。反应结束后，减压蒸馏蒸干溶剂，用饱和食盐水洗涤3次，过滤，滤渣用无水乙醇重结晶得到17.28kg多索茶碱(64.98mol)，产率为90％，熔点为143.5～145℃，含量为98.5％以上。
实施例2
在反应罐中加入茶碱12.6kg(69.94mol)，7.85kg氢氧化钾(139.88mol)，0.478kg苄基三乙基氯化铵(2.10mol)，搅拌10min后滴加14.02kg溴代乙醛缩乙二醇(83.93mol)，水浴控温60～70℃，搅拌反应6h，以薄层色谱监测反应终点(展开剂为丙酮：二氯甲烷＝3：1)。反应结束后，减压蒸馏蒸干溶剂，用饱和食盐水洗涤3次，过滤，滤渣用无水乙醇重结晶得到16.69kg多索茶碱(62.74mol)，产率为89.7％，熔点为143.5～145℃，含量为98.5％以上。
实施例3
在反应罐中加入加入茶碱11.6kg(64.39mol)，7.3l无水乙醇，3.35kg氢氧化钠(83.71mol)，搅拌回流4h，减压蒸馏回收溶剂，所得茶碱盐与722.68mlpeg-400，12.9kg溴代乙醛缩乙二醇(77.27mol)混合均匀，水浴控温60～70℃，搅拌反应6h，以薄层色谱监测反应终点(展开剂为丙酮：二氯甲烷＝3：1)。反应结束后，用1000ml冰水洗涤三次，过滤，滤渣用水：乙醇＝3:1(v/v)重结晶得到15.24kg多索茶碱(57.31mol)，产率为89％，熔点为143.5～145℃，含量为98.5％以上。
实施例4
在反应罐中加入加入茶碱12.5kg(69.38mol)，3.61kg氢氧化钠(90.19mol)，0.671kg四丁基溴化铵(2.08mol)，13.9kg溴代乙醛缩乙二醇(83.26mol)混合均匀，水浴控温60～70℃，搅拌反应6.3h，以薄层色谱监测反应终点(展开剂为丙酮：二氯甲烷＝3：1)。反应结束后，用1200ml冰水洗涤三次，过滤，滤渣用水：乙醇＝3:1(v/v)重结晶得到16.24kg多索茶碱(61.05mol)，产率为88％，熔点为143.5～145℃，含量为98.5％以上。
表1本发明合成1kg多索茶碱的成本(以实施例4计算)
本发明合成1kg多索茶碱的成本为139.672～150.869元。