本发明涉及一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的新工艺,其属于医药中间体技术领域。
背景技术：
双嘧达莫作为一种心血管疾病药物已有广泛的研究与应用。研究显示，双嘧达莫具有扩张血管，抑制血小板聚集及粘附，具有抗血栓形成作用，是一种冠脉扩张药，能增强冠脉血流量，具有抗心绞痛的药物。此外，可用于人工心脏瓣膜或人工血管移植术后预防血栓生成，心肌梗死后2级预防，缺血性脑血管病等疾病，市场需求量非常大。传统的工艺流程，硝氧化，还原，缩合，氯化，接哌啶，合成终产，成盐，脱盐，脱色压滤等一系列过程。
但是该方法中存在一些问题，氧化和硝化步骤产率低，硝基还原为氨基的过程需要使用保险粉，保险粉还原性很强，但是反应中会产生亚硫酸钠和硫酸钠等污染物，且保险粉在水中极易水解产生氢气，遇湿遇酸容易氧化分解，有燃烧和爆炸的潜在危险性；氯化过程使用三氯氧磷和五氯化磷，这两种物质腐蚀性极强，环境污染严重，后处理困难；全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶制备2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶的过程中，反应的选择性差，产率低，后处理十分困难。所以，流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
技术实现要素：
本发明所采用的技术方案是：一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的新工艺，双嘧达莫的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(a)在三口烧瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮，醋酸钴,aibn(偶氮二异丁腈),冰醋酸，通入氧气(流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2),加热至60-85℃反应12-18小时，反应结束后，倒入饱和食盐水中，减压抽滤后，烘干；
(b)在三口烧瓶里，依次加入2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,naoh水溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，搅拌3-4h,
(c)在三口烧瓶里加入硝酸，用液氮冷却至十度以下，然后慢慢的将(b)的反应液加入到三口烧瓶里，边加边搅拌，添加完毕后，滴加一定量的硫酸，再继续搅拌2h,升温至30-45℃继续搅拌3-5h,反应结束后，倒入饱和食盐水中，析出白色固体，减压抽滤后，烘干；
d)将底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,活化后的铜粉，加入到干燥的两口烧瓶里，加入稀盐酸(体积比浓盐酸：水＝1:10)作为反应溶剂，氮气保护下，加热至30-45℃反应12-16h，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，旋蒸出溶剂后，直接投入下一步反应；
e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸，尿素，滴加naoh溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，滴加完后迅速升温至80-100℃，保温一小时；继续搅拌3-5h，降温至室温，过滤后得固体，加纯净水，升温至50-70℃，保温1h，然后加稀盐酸至ph＝4-6，冷却至室温过滤，水洗，干燥得到嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(四羟基物)。
(f)在三口烧瓶里加入嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇，socl2，二氧六环作为反应溶剂反应1小时，加入dmf后暗反应1.5小时。反应结束后减压除去溶剂，固体用热甲苯溶液萃取，粗产品用pe:dcm＝2:1进行柱层析。
(g)将全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶，哌啶，cui，cs2co3放入两口烧瓶里，加入硝基苯作为反应溶剂，氮气保护下，180℃下反应12-18h，反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂，pe:dcm＝6:1进行柱层析。
(h)2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶，二乙醇胺，放入三口烧瓶里，升温至180℃反应3h，然后降温至室温，加入丙酮，纯净水，naoh,搅拌4h，加稀盐酸至ph＝4-5，二氯甲烷萃取反应液，加入活性炭搅拌脱色，滤出活性炭后减压旋干溶剂，烘干，pe:ea＝1:1柱层析，得双嘧达莫固体，在进行重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到精品双嘧达莫。
本发明的有益效果是：该工艺以传统的原料6-甲基嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮为底物，在氧化硝化过程中引入co(oac)2/hoac/aibn/o2催化体系，可以将该步的反应产率提高到90％-95％；在硝基乳清酸中硝基还原为氨基一步中，采用了活化后的铜粉做催化剂，产率高达85％以上，成功的避免了工业常采用的保险粉(na2s2o4)做还原剂带来的环境污染，操作危险等问题；在羟基变为氯的步骤中，引入socl2和n，n-二甲基甲酰胺，降低了环境污染和后处理的难度；在全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶制备2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶反应中，引入cui/phno2催化体系，反应选择性高达99％，反应产率达到95％，且操作容易，后处理简单，极大的降低了反应的成本。
双嘧达莫作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。我们通过改变催化剂，寻找合适的反应体系，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，反应的选择性得到增加，并且，铜粉的引入，改善了反应中保险粉造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：5-硝基-2,6-二氧代-1,3-二氢嘧啶-4-羧酸的合成
(a)在500ml三口烧瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(10.0g,79.4mmol)，aibn(偶氮二异丁腈,0.26g,1.6mmol),醋酸钴(0.28g,1.6mmol),冰醋酸250ml，通入氧气(流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2),加热至80℃反应15小时，反应结束后，倒入饱和食盐水中，减压抽滤后，烘干，重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到白色固体11.4g,产率为92.0％。ms(ei):m/z:156.0169([m]+)。
(b)在500ml的三口烧瓶里，依次加入2,6-二氧代-1,3，5-三氢嘧啶-4-羧酸(11.4g,73.1mmol),naoh水溶液125ml(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，搅拌3h；
(c)在500ml的三口烧瓶里加入硝酸，用液氮冷却零下25℃，然后慢慢的将(b)的反应液加入到三口烧瓶里，边加边搅拌，添加完毕后，滴加1ml的浓硫酸，再继续搅拌2h,升温至30-45℃继续搅拌3-5h,反应结束后，倒入饱和食盐水中，析出白色固体，减压抽滤后，烘干，重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到白色固体13.0g,产率为88.6％。ms(ei):m/z:201.0021([m]+)。
实施例2：嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇的合成
d)将底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸(13.0g，64.7mmol),活化后的铜粉(8.28g,129.4mmol)，加入到500ml干燥的两口烧瓶里，加入稀盐酸200ml(体积比浓盐酸：水＝1:10)作为反应溶剂，氮气保护下，加热至40℃反应13h，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，旋蒸出溶剂后，直接投入下一步反应；
e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸，尿素(7.7g,128.0mmol)，滴加naoh溶液125ml(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，滴加完后迅速升温至100℃，保温一小时；继续搅拌3h，降温至室温(25℃)，过滤后得固体，加纯净水250ml，升温至60℃，保温1h，然后加稀盐酸至ph＝4，冷却至室温过滤，水洗，干燥得到嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(四羟基物),重结晶(乙醇溶剂)后得到10.9g，产率为86.9％。ms(ei):m/z:196.0236([m]+)。
实施例3：
(f)在500三口烧瓶里加入嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(10.9g,55.2mmol)，socl2(8.1ml,110.0mmol,ρ＝1.638g/ml)，二氧六环200ml作为反应溶剂反应1小时，加入dmf(4.2ml,55.2mmolρ＝0.95g/ml)后暗反应1.5小时。反应结束后减压除去溶剂，固体用热甲苯溶液萃取，粗产品用pe:dcm＝2:1进行柱层析,得到白色固体13.1g,产率为88.59％。ms(ei):m/z:267.8872([m]+)。
实施例4：全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成
(g)将全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶(13.1g,48.9mmol)，哌啶，cui(0.28g,1.5mmol)，cs2co3(16.0g,48.9mmol)放入250两口烧瓶里，加入100ml硝基苯作为反应溶剂，氮气保护下，180℃下反应16h，反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂，pe:dcm＝6:1进行柱层析,得固体17.0g,产率为95.0％，选择性99％。ms(ei):m/z:366.1126([m]+)。
实施例5：双嘧达莫目标产物的合成
(h)2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶(17.0g,46.4mmol)，二乙醇胺(19.5g,185.6mmol)，放入500ml的三口烧瓶里，升温至180℃反应3h，然后降温至室温(25℃)，加入丙酮150ml，纯净水25ml，naoh(3.7g,92.8mmol),搅拌4h，加稀盐酸至ph＝4，二氯甲烷萃取反应液，加入活性炭搅拌脱色，滤出活性炭后减压旋干溶剂，烘干，pe:ea＝1:1柱层析，得双嘧达莫固体，在进行重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到精品双嘧达莫18.2g,产率为78.0％。ms(ei):m/z:504.3173([m]+)。
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表一.新工艺与传统工艺产率衡算表
由上表一可知，传统工艺中双嘧达莫的总产率为16.5％,新工艺中双嘧达莫的总产率为45.7％,按年产100吨双嘧达莫计算，可以增产177吨，年收益可增加4000多万以上。在全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶制备2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶反应中，引入cui/phno2催化体系，反应选择性高达99％，反应产率也由90％提高到95％。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
表二.新工艺与传统工艺安全，环保和后处理难易对照表
由上表二可知，改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。