本发明提供了一类新型杂环化合物，其合成及作为fgfr4抑制剂的应用。
背景技术：
fgfr(成纤维细胞生长因子受体)是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，共有4种受体fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。fgfr激活突变不仅可以促使恶性肿瘤细胞增殖和抑制凋亡，还能在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。在非小细胞肺癌，肝癌，乳腺癌，膀胱癌及其它多种癌症等都存在fgfr的高表达，因此对于表达fgfr异常的肿瘤患者，fgfr小分子激酶抑制剂是一种很有前途的治疗方法，选择性fgfr小分子抑制剂的研发受到越来越多的关注。肝癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在中国每年就有46.6万新发肝癌病例和42.2万肝癌死亡病例。研究表明，fgfr4-fgf19信号系统与肝细胞癌(hccs)紧密相关，fgfr4是在人的肝细胞高度表达的fgfr亚型，在肝癌病人中发现多种fgfr4的变异。选择性抑制fgfr4而不抑制其他亚型fgfr1、fgfr2、fgfr3可以避免一定的毒性，很有可能成为治疗肝癌一个重要的靶点。临床研究已经表明fgfr抑制剂可以用于多种癌症的治疗，但迫切需求开发选择性fgfr4抑制剂用于多种肿瘤的治疗，尤其是肝癌的治疗。技术实现要素：本发明的目的是提供一类结构新颖的fgfr4抑制剂，以及它们的制备方法和应用。本发明的第一方面，提供了一种如式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：其中：t1为n或cr1，其中r1选自下组：氢、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、氰基、co2nh2、卤代c1-4烷基或羟基取代的c1-4烷基；t2为cr2，其中r2选自下组：-o(cr7r8)n-r6、或-nr5(cr7r8)n-r6；r5为氢或c1-4烷基；r6为未取代或被-oh取代的c3-12环烷基(包括单环、桥环、螺环、并环)；r7和r8各自独立地为氢、或c1-4烷基；z为ch或n；其中，当t1为n,t2和z不是n；当t2为n,t1和z不是n；当z为n,t1和t2不是n；y为nr或o，其中r为氢或c1-4烷基；w为氢或c1-4烷基；v为ch2、o、ch(oh)、chf、或cf2；u为(cr9r10)p-nr11r12；r9和r10各自独立地为氢或c1-4烷基；r11和r12与和它们连接的n原子一起形成单环、双环、或多环的4-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的n原子外，还可以含有额外的1-2个任选自n、o、s的杂原子；而且，该环状结构可以任选地被1-3个x4取代，取代的位点在c和n原子上，前提条件是所形成的结构是合理的稳定结构；x4为＝o，或取代或未取代的c1-4烷基、c3-8环烷基、4-至8-元杂环基、6-元芳基、5-至6-元杂芳基、c(o)c1-4烷基、c(o)ch2oh、c(o)oc1-4烷基；n为0；p为0、1、或2；且当r6为未取代或被-oh取代的c3-12单环烷基，且r11和r12与和它们连接的n原子一起形成6元单环时，所述的6元单环上具有至少一个4-至8-元杂环基取代。在另一优选例中，t1为cr1；和/或t2为cr2；和/或z为ch；和/或y为nh；和/或w为氢；和/或v为ch2。在另一优选例中，r1为cn。在另一优选例中，r2为nr5(cr7r8)n-r6。在另一优选例中，r6为含有1-3个任选自n、o和s的杂原子的4-至12-元杂环基(包括单环、桥环、螺环、并环)。在另一优选例中，r6为含有1-3个任选自n、o和s的杂原子的4-至12-元桥环杂环基。在另一优选例中，所述化合物结构如式(ii)所示，其特征在于，r17为选自下组的基团：在另一优选例中，所述化合物结构如式(ii)所示，其特征在于，r17为选自下组的基团：在另一优选例中，u为ch2-nr11r12；其中，r11和r12与和它们连接的n原子一起形成单环、双环、或多环的5-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的n原子外，还可以含有额外的1-2个任选自n、o、s的杂原子。在另一优选例中，u为ch2-nr11r12；其中，r11和r12与和它们连接的n原子一起形成双环、或多环的7-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的n原子外，还可以含有额外的1-2个任选自n、o、s的杂原子。在另一优选例中，x4选自下组：＝o、c1-c4烷基、任选地被1-3个-ch3取代的氮杂环丁烷基。在另一优选例中，u为选自下组的基团：其中x5为c1-c4烷基。在另一优选例中，u为选自下组的基团：在另一优选例中，所述化合物选自下组：在另一优选例中，所述化合物选自下组：本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(i)化合物的用途，用于：(a)制备治疗与fgfr4活性或表达相关的疾病的药物；和/或(b)制备fgfr4靶向抑制剂；和/或(c)体外非治疗性地抑制fgfr4的活性。本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。本发明的第四方面，提供了一种抑制fgfr4活性的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第二方面所述的药物组合物。本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤：(1)在惰性溶剂中，在碱的作用下用化合物ia与ib反应，得到化合物ic；(2)在惰性溶剂中，用化合物ic与id反应，得到化合物ie；(3)在惰性溶剂中，化合物ie在酸的作用下脱保护，得到目标化合物if；(4)为了制备中间体ik(ia的类似物),我们先将ig的氨基保护成ih,然后再和位阻大的亲核试剂rb-eh反应得ij,酸性条件下去保护得ik；上述各式中，ar为芳基，x为卤素，其它各基团的定义如本发明第一方面中所述。本发明的第六方面，提供了如下式所示的化合物1：应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类具有fgfr4(成纤维细胞生长因子受体4)抑制活性的杂环化合物，因此可以用于制备治疗与fgfr4活性或表达量相关的疾病的药物组合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。具体地，本发明提供了如上所述的式(i)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物。本发明的化合物具有fgfr4抑制活性，可以用于预防或治疗与fgfr4活性或表达量相关的疾病，也可以和其它药物联合使用用于治疗各种相关疾病。术语除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为r构型或s构型，或r构型和s构型的混合物。如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如c1-10)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，c1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如c2-8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，c2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如c2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“c2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如c3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“c3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。其中，最后三个杂芳基是三环杂芳基，是本发明的重点。“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指f、cl、br和i。如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-至12-元杂环基(如4-至8-元杂环基)，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-cooh)、c1-8醛基、c2-10酰基、c2-10酯基、氨基、5-至6-元杂芳基。为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。化合物的通用合成方法本本发明通式(i)所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，反应温度-78℃～150℃(优选20～120℃)下进行。各步反应时间通常为0.5～48小时，较佳地为2～12小时。反应式a描述了化合物a6的通用合成方法：反应式a反应式a1描述了化合物a6的另外一个通用合成方法：反应式a1反应式a2描述了化合物a6的另外一个通用合成方法：反应式a2反应式b描述了化合物b6的通用合成方法：反应式bnhr11r12为仲氨反应式c描述了化合物c6的通用合成方法：反应式cra为c1-3烷基、-ch2-oh、-ch2-och3、-ch2-n(ch3)2或c(o)n(ch3)2。反应式d描述了化合物d3的通用合成方法：反应式dy为c1-3烷基或ch2oh。反应式e描述了化合物e7的通用合成方法：反应式e其中，rb-e-选自下列基团：反应式f描述了中间体e4的另一种合成方法。当rb-eh立体位阻比较大时，如下的合成方法为优选方法。反应式f其中，rb-e-取自下列基团：中间体e4通过反应式e所述的步骤合成目标分子e7。反应式g描述了中间体g5和g9的合成方法：反应式g反应式i描述了化合物i6的通用合成方法：反应式i:反应式j描述了化合物j6的通用合成方法：反应式j反应式k描述了化合物k7的通用合成方法：反应式k上述各反应式中，ar为芳基，x为卤素，其它各基团的定义如上所述。药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂合物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷。如本文所用，术语“药学上可接受的立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为r构型，也可以为s构型，或其组合。药物组合物和施用方法由于本发明化合物具有优异的对fgfr4的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与fgfr4活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：各种癌症，列如肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、淋巴瘤、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、皮肤t细胞淋巴瘤等；与骨骼相关的疾病，例如骨发育不全、软骨发育不良、侏儒症、克鲁宗综合征等；t细胞调节的炎症和自身免疫疾病，例如：类风湿关节炎、胶原ii关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、结节病、炎性肠病、乳糜泻等等。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000毫克本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200毫克本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60公斤体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000毫克，优选5～500毫克。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的主要优点包括：1.提供了一种如式(i)所示的化合物。2.提供了一种结构新颖的fgfr4抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制fgfr4的活性。3.提供了一类治疗与fgfr4活性相关疾病的药物组合物。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。实施例1:化合物1的制备将环丙醇1b(317毫克，5.46毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(12毫升)中，在冰浴下滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(21％四氢呋喃溶液，4.1克，4.32毫摩尔)，将温度控制在0℃。在0℃下搅拌20分钟后，向反应体系中加入化合物1a(150毫克，1.09毫摩尔)，然后在室温下搅拌反应5小时。薄板层析监测显示反应完毕，把反应体系滴加到饱和氯化铵溶液中(20毫升)，用乙酸乙酯萃取(15毫升x3)。将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到的粗品通过薄层析板分离(二氯甲烷/甲醇＝70/1)得到黄色固体化合物1c(60毫克，收率31％)。ms176.2[m+h]+。将化合物1c(60毫克，0.34毫摩尔)和吡啶(80毫克，1.01毫摩尔)溶于无水四氢呋喃((2毫升)中，在冰水浴冷却和搅拌的下，慢慢滴加氯甲酸苯酯(678毫克，10.79毫摩尔)。滴加完毕后，该反应体系在室温下继续搅拌16小时。薄板层析监测显示反应完毕，将反应体系滴加到水中(5毫升)，用乙酸乙酯萃取(10毫升x2)，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到的粗品通过薄层析板分离(二氯甲烷)得到黄色固体化合物1e(60毫克，收率59％)。ms296.2[m+h]+。将化合物1e(55毫克，0.19毫摩尔),1f(64毫克，0.19毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(23毫克，0.19毫摩尔)溶于乙腈(3毫升)中，该反应体系加热至60℃搅拌2小时。薄板层析监测显示反应完毕，反应体系滴加到水中(10毫升)，用乙酸乙酯萃取(10毫升x3)。将有机层合并用，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到的粗品经薄层析板分离(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得到黄色固体化合物1g(55毫克，收率55％)。ms536.2[m+h]+。将化合物1g(50毫克，0.09毫摩尔)溶于四氢呋喃((2毫升)中，加入盐酸(2n,水溶液，0.5毫升)，该反应体系在室温下搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中(5毫升)，用乙酸乙酯萃取(5毫升x3)。有机层合并后用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的粗品用石油醚/二氯甲烷(20/1)洗涤，得到类白色固体化合物1(28毫克，收率61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.89(s,1h),10.25(s,1h),8.35(s,1h),8.27(s,1h),7.64(s,1h),5.09(s,2h),4.13-4.08(m,2h),4.04-3.96(m,1h),3.40-3.32(m,2h),3.20(s,2h),2.97-2.92(m,2h),2.70-2.62(m,2h),2.36(s,3h),2.09-2.00(m,2h),0.96-0.89(m,4h).ms490.3[m+h]+。实施例2:化合物13的制备将化合物13a(605毫克，2.030毫摩尔)溶于甲醇/四氢呋喃/水的混合溶液(20毫升)中，然后加入氢氧化钠(162毫克，4.06毫摩尔)，在室温下搅拌过夜。lcms监测表明反应完成，将反应液用盐酸(4n水溶液)调至ph＝5，再用乙酸乙酯萃取(10毫升x3)。将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥。浓缩后得到淡黄色固体13b(430毫克，收率75％)。将化合物13b(390毫克，1.373毫摩尔)、三乙胺(300毫克，2.970毫摩尔)和叠氮磷酸二苯酯(566毫克，2.060毫摩尔)依次加入至干燥的1,4-二氧六环(4毫升)中，反应溶液在室温下搅拌1.5小时,然后加入苄醇(3毫升)，反应液加热至80℃搅拌过夜。lcms监测表明反应完成，将反应液冷却到室温，浓缩。粗品倒入适量的水中，用乙酸乙酯萃取(10毫升x3)，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝90/1)得到淡黄色固体化合物13c(500毫克，收率94％)。ms390.3[m+na]+。将化合物13c(300毫克，0.771毫摩尔)和pd/c(10％,30毫克)依次加入至甲醇(30毫升)中。在室温和搅拌的状态反应下，体系用氢气置换3次，然后在氢气(1大气压)中搅拌2小时。lcms监测表明反应完成，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品为无色油状物13d(200毫克，收率99％)。粗品直接用于下一步。ms256.4[m+na]+。将化合物1a(100毫克，0.730毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(477毫克，2.190毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(10毫升)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(8.9毫克，0.073毫摩尔)。反应液在室温下搅拌反应1.5小时，lcms监测表明反应完成，将反应液倒入适量的水中，然后用适量的乙酸乙酯萃取(10毫升x3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗品经制备薄板层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝7/1混合溶剂)得到白色固体13e(226毫克，收率92％)。ms360.2[m+na]+。将化合物13e(204毫克，0.605毫摩尔)、化合物13d(154毫克，0.605毫摩尔)和n,n-二异丙基乙胺(156毫克，1.211毫摩尔)依次加入至干燥的dmf(5毫升)中，该反应体系加热至80℃搅拌过夜。lcms监测表明反应。反应液冷却至室温，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取(10毫升x3)。将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1混合溶剂)得到白色固体13f(250毫克，收率72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.24(s,1h),6.90(s,1h),4.78(s,1h),2.06-1.97(m,6h),1.90-1.79(m,6h),1.49(s,18h),0.84(s,9h),0.07(s,6h)。ms573.3[m+h]+。将化合物13f(250毫克，0.437毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，再向其中加入三氟乙酸(5毫升)，反应液在室温下搅拌2小时，lcms监测表明反应完成，将反应液浓缩，剩余物倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液，用适量的乙酸乙酯萃取(10毫升x3)，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后得到的粗品经制备薄板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝18/1混合溶剂)得到白色固体13g(102毫克，收率90％)。ms259.2[m+h]+。将化合物13g(40毫克，0.155毫摩尔)和n,n-羰基二(1,2,4-三氮唑)(76毫克，0.465毫摩尔)溶于干燥的n,n-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中，反应混合液在室温下搅拌反应3小时，然后向其中加入化合物1f(41毫克，0.124毫摩尔)，该反应体系在室温下搅拌过夜。反应液用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10毫升x3)，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1～13/1)得到白色固体化合物13h(17毫克，收率18％)。ms619.4[m+h]+。将化合物13h(15毫克，0.024毫摩尔)溶于thf(3毫升)中，然后在室温下向该溶液中滴加hcl(2m，水溶液)(2毫升)。该反应液在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(10毫升x3)，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用制备薄板层析(乙酸乙酯/丙酮＝1/1和二氯甲烷/甲醇＝20/1～15/1)分离纯化，得到化合物13为白色固体(5毫克，收率36％)。ms573.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.58(s,1h),10.22(d,j＝0.4hz,1h),8.15(s,1h),7.85(s,1h),7.62(s,1h),5.09(s,2h),4.73(s,1h),4.13-4.06(m,2h),3.59(brs,1h),3.35(t,j＝5.4hz,2h),3.19(s,2h),2.92(t,j＝6.2hz,2h),2.65(t,j＝5.4hz,2h),2.35(s,3h),2.18-2.08(m,6h),2.08-1.98(m,2h),1.92-1.83(m,6h)。实施例3:化合物15的制备将化合物15a(80毫克，0.460毫摩尔)和n,n-羰基二(1,2,4-三氮唑)(226毫克，1.379毫摩尔)溶于干燥的n,n-二甲基甲酰胺(6毫升)中，将混合液在室温下搅拌反应2小时，然后向其中加入化合物15b(143毫克，0.368毫摩尔)，该反应体系在室温下搅拌过夜。lcms监测反应完成后，反应液直接通过制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1～10/1)分离纯化，得到淡黄色固体化合物15c(30毫克，收率14％)。将化合物15c(30毫克，0.051毫摩尔)溶于四氢呋喃(4毫升)中，然后在室温下向该溶液中滴加hcl(2m，水溶液)(2毫升)。该反应液在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化，得到化合物15为类白色固体(18毫克，收率65％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.62(s,1h),10.23(s,1h),8.18(s,1h),7.92(s,1h),7.65(s,1h),5.27(s,1h),5.08(s,2h),4.14-4.06(m,2h),3.46(t,j＝6.2hz,2h),3.35(t,j＝5.4hz,2h),3.12(s,2h),3.05-2.97(m,1h),2.97-2.89(m,4h),2.68-2.60(m,1h),2.57(t,j＝5.6hz,2h),2.34(s,3h),2.10-1.98(m,2h),0.99-0.93(m,2h),0.69-0.64(m,2h).ms544.3[m+h]+。实施例4:化合物16的制备将化合物1c(70毫克，0.400毫摩尔)和吡啶(95毫克，1.203毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(3毫升)中，在搅拌的状态下，滴加氯甲酸苯酯(624毫克，4.00毫摩尔)，将温度控制在0℃。该反应体系在室温下搅拌过夜，薄板层析监测显示反应完毕，将反应体系滴加到水中，用乙酸乙酯萃取两遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层析板分离(二氯甲烷)得到黄色固体化合物16b(20毫克，收率17％)。将化合物16b(20毫克，0.068毫摩尔)，16c(26毫克，0.068毫摩尔)，和4-二甲氨基吡啶(8毫克，0.068毫摩尔)溶于乙腈(3毫升)中，该反应体系加热至60℃搅拌2小时。薄板层析监测显示反应完毕，该反应体系直接浓缩后得到的粗品通过薄层析板分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1～10/1)得到淡黄色固体化合物16d(10毫克，收率25％)。将化合物16d(10毫克，0.017毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)中，然后在室温下向该溶液中滴加hcl(2m，水溶液)(1毫升)。该反应液在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1～10/1)分离纯化，得到化合物16为类白色固体(5毫克，收率54％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.88(s,1h),10.24(s,1h),8.35(s,1h),8.28(s,1h),7.67(s,1h),5.08(s,2h),4.14-4.07(m,2h),4.04-3.96(m,1h),3.58-3.49(m,2h),3.37(t,j＝5.4hz,2h),3.12(s,2h),3.09-2.98(m,3h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.58(t,j＝5.4hz,2h),2.39(s,3h),2.10-2.00(m,2h),0.99-0.91(m,4h)。ms545.3[m+h]+。实施例5:化合物20的制备将化合物15a(60毫克，0.345毫摩尔)和n,n-羰基二(1,2,4-三氮唑)(170毫克，1.034毫摩尔)溶于干燥的n,n-二甲基甲酰胺(4毫升)中，将混合液在室温下搅拌反应2小时，然后向其中加入化合物20a(87毫克，0.241毫摩尔)，该反应体系在室温下搅拌过夜。lcms监测反应完成后，反应液用10％氯化锂溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1～20/1)得到白色固体化合物20b(15毫克，收率11％)。将化合物20b(15毫克，0.027毫摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)中，然后在室温下向该溶液中滴加hcl(2m，水溶液)(2毫升)。该反应液在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得到化合物20为类白色固体(4.4毫克，收率32％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.63(s,1h),10.24(s,1h),8.18(s,1h),7.92(s,1h),7.64(s,1h),5.27(s,1h),5.11(d,j＝6.2hz,1h),5.02(d,j＝6.2hz,1h),4.14-4.06(m,2h),3.57-3.47(m,2h),3.34-3.22(m,2h),3.09-3.00(m,1h),3.00-2.95(m,1h),2.92(t,j＝6.2hz,2h),2.89-2.76(m,1h),2.69-2.58(m,2h),2.32-2.19(m,1h),2.08-1.99(m,2h),1.99-1.76(m,2h),1.00-0.91(m,2h),0.71-0.63(m,2h)。ms515.2[m+h]+。实施例6:化合物21的制备将化合物15a(60毫克，0.345毫摩尔)和n,n-羰基二(1,2,4-三氮唑)(170毫克，1.034毫摩尔)溶于干燥的n,n-二甲基甲酰胺(4毫升)中，将混合液在室温下搅拌反应2小时，然后向其中加入化合物21a(90毫克，0.259毫摩尔)，该反应体系在室温下搅拌过夜。lcms监测反应完成后，反应液用10％氯化锂溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到白色固体化合物21b(21毫克，收率15％)。将化合物21b(21毫克，0.038毫摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)中，然后在室温下向该溶液中滴加hcl(2m，水溶液，2毫升)。该反应液在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用制备薄板层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得到化合物21为类白色固体(12毫克，收率62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.64(s,1h),10.24(s,1h),8.18(s,1h),7.92(s,1h),7.67(s,1h),5.27(s,1h),5.06(s,2h),4.15-4.04(m,2h),3.51(s,2h),3.48-3.42(m,2h),2.92(t,j＝6.3hz,2h),2.88-2.77(m,2h),2.64-2.62(m,1h),2.45(s,3h),2.11-1.89(m,2h),1.76-1.71(m,2h),0.98-0.93(m,2h),0.72-0.61(m,2h)。ms503.3[m+h]+。实施例7:1.fgfr4激酶活性抑制实验采用caliper迁移率变动检测技术(calipermobilityshiftassay)测定fgfr4蛋白激酶活性。将化合物用dmso溶解后用激酶缓冲液稀释，在384孔板中加入5l的5倍反应终浓度的化合物(10％dmso)。加入10l的2.5倍酶(fgfr4)溶液后在室温下孵育10分钟，再加入10l的2.5倍底物(fam-labeledpeptideandatp)溶液。28℃下孵育30-60分钟后加25l终止液终止反应。caliperezreaderii(caliperlifesciences)上读取转化率数据。把转化率转化成抑制率数据(％抑制率＝(max-样品转化率)/(max-min)*100)。其中max是指dmso对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。以化合物浓度和抑制率为横纵坐标，绘制曲线，使用xlfitexceladd-inversion4.3.1软件拟合曲线并计算ic50。结果表明，本发明的大多数经测试的式i化合物对fgfr4激酶活性抑制很强(ic50低于20nm)，同时对fgfr1激酶活性抑制很弱，部分代表性化合物的活性如表1所示。表1fgfr4激酶活性抑制(ic50，nm)fgfr4化合物1<5化合物13<5化合物15<5化合物16<5化合物20<5化合物21<52.化合物对huh-7肿瘤细胞增殖抑制试验用dmem+2mmglutamine+10％fbs培养基将huh7细胞悬液调整到5x10e4/毫升或2x10e4/毫升。每孔加100l细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为5000细胞/孔(72小时)或2000细胞/孔(168小时)。以dmso溶解待测试化合物为10毫摩尔储存液。用储存液和dmso制备200x终浓度的化合物，并制备3x系列梯度稀释液，然后用培养基各稀释20倍。最后每株细胞每孔分别加入10l相应的10倍溶液，每个药物浓度单孔。最终各化合物处理浓度分别为3000nm,1000nm,333.3nm,111.1nm,37.04nm,12.35nm,4.12nm,1.37nm，每孔dmso终浓度为0.5％。置于37℃,5％co2孵箱中培养72或168小时。药物处理72或168小时后，按照ctg操作说明，每孔加入100lcelltiterglo检测试剂，预先融化并平衡到室温的ctg溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用enspire读板仪测定化学发光信号值。细胞存活率用公式：(vsample-–vblank)/(vvehiclecontrol–vblank)x100％计算。其中vsample为药物处理组的读数，vvehiclecontrol为溶剂对照组的平均值，vblank为空白对照孔的平均值。应用graphpadprism5.0软件,使用非线性回归模型绘制s型剂量-存活率曲线并计算ic50值。部分代表性化合物的活性如表2所示。表2抑制huh7肿瘤细胞增殖(ic50，nm)实施例8:化合物1在大鼠体内的药物代谢研究仪器：thermoscientifictsqquantiva三重四级杆检测器，操作软件为xcalibur2.0.7(美国thermofishscientific)；lc-10advp(日本岛津公司)液相色谱系统岛津lc-20ad液相泵,岛津cbm-20a系统控制器,岛津cto-20a柱温箱，sil-20ac自动进样器(日本岛津公司)。色谱柱：岛津c18柱，150毫米×2，系列号：5112711；柱温40℃；流动相a为水，流动相b为乙腈，流速为0.35毫升/分钟，采用等度洗脱90％的b维持2.5分钟。动物：雄性sd大鼠6只，由上海杰思捷实验动物有限公司提供，生产许可证号：scxk(沪)2013-0006。体重范围180～220克，购入后在实验动物中心实验室饲养2天后使用，给药前12小时及给药后4小时内禁食，试验期间自由饮水。大鼠被随机分成两组，每组3只，一组用于静脉注射，另一组用于灌胃。灌胃给药溶液的配制：精密称量化合物1(3.00毫克)，加入含0.5％甲基纤维素与0.4％tween-80混合水溶液(6.00毫升)，常温下超声5分钟使药品完全溶解，配制成0.5毫克/毫升的药液。静脉注射给药溶液的配制：精密称量化合物1(1.61毫克)，加入n-甲基吡咯烷酮(322微升)、peg200(2.898毫升)，配制成0.5毫克/毫升的溶液。灌胃给药分别于给药前约0.25小时和给药后0.25，0.5，1，1.5，2，4，6，8，12，24小时取血；静注给药分别于给药前约0.25小时和给药后0.083，0.25，0.5，0.75，1，2，4，8，12，24小时取血，约200微升至肝素化试管中，于8000rpm离心5分钟,分离出血浆，于-80℃保存供测试。准确称量化合物1配制成不同的浓度，在质谱上进行定量分析，从而建立起标准曲线，然后测试上述血浆里化合物1的浓度，得出不同时间点的化合物1的浓度。所有的测定数据由相关的软件采集并处理，采用统计矩法进行药代动学参数计算(主要包括动力学参数tmax、t1/2、cmax、auc0-t等)。结果：化合物1按2毫克/公斤剂量静注给药后auc0-t为5116.60微克/升·小时，半衰期为2.23小时，容量分布为1.38升/公斤,清除率为400毫升/小时/公斤；按5毫克/公斤灌胃给药后auc0-t为7614.39微克/升·小时，2小时后达到血药浓度峰值，cmax为1348.02微克/升，半衰期为2.59小时，绝对生物利用度为59.5％。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12