本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种9-o取代苯氧烷基小檗碱衍生物的合成方法。
二背景技术
小檗碱是从中草药黄连中提炼出来的生物碱，是中医常用的一种中药，味苦、性寒，具有清火除湿、泻火解毒的功效，其最主要的作用为胃肠道感染的治疗和清热解毒。现代研究还发现小檗碱还具有的降糖降脂、抗心律失常、扩张血管、抗肿瘤等作用。近年来临床实践也表明小檗碱用于治疗伴有高脂血症的ⅱ型糖尿病具有显著的疗效。
由于小檗碱的脂溶性较差，所以很难被吸收，同时由于其不容易穿透细菌细胞表面的细胞膜进而高效地运送至病变部位，从而导致小檗碱的抑菌活性极大地被削弱、生物利用率较低。另一方面，小檗碱体现出来的耐药性差，用药次数过于频繁、药效时间短等缺陷，也在一定程度上限制了其临床上的应用。因此，对小檗碱进行结构修饰，从而有效改变其生物利用率和生理活性成为许多学者研究的热点。
构效关系表明，在小檗碱中适当引入亲脂性的基团可以增强其抗菌活性。一般c9位上的取代反应，多是以小檗红碱进行的，即小檗碱经高温受热分解、烷基化等一系列反应生成9-o-烷基取代的小檗碱衍生物。基于此，我们通过在小檗碱的9-位引入苯氧烷氧基，从而改变侧链长度，达到增强药物的脂溶性目的。
三
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的合成技术中反应条件苛刻、产率低、后处理复杂等缺点，而提供的一种9-o取代苯氧烷基小檗碱衍生物的合成方法。
本发明所提供的9-o取代苯氧烷基小檗碱衍生物的反应，先是通过小檗碱高温分解成小檗红碱，然后再与α,ω-二溴烷烃与苯酚反应生成的溴代烷基苯基醚反应，其反应式为：
本发明合成的9-o取代苯氧烷基小檗碱衍生物的具体操作方法为：将1mmol(0.327g)的小檗红碱，15ml的溶剂dmf，2ml5％的溴化四丁基铵水溶液和2ml5％的naoh水溶液依次加入到100ml的三口烧瓶中，机械电动搅拌10min，然后将α,ω-二溴烷烃与苯酚反应合成的溴代烷基苯基醚1.2mmol溶解在10ml的dmf中，通过恒压滴液漏20min滴加完成，升温度至80℃，tlc跟踪检测，4h反应基本完成。反应结束后趁热将反应液倒入冰水中，静置20min，有大量棕黄色固体析出，过滤、二氯甲烷和无水甲醇(v/v＝10:1)重结晶，烘干、得到黄色粉末状固体产品。
本发明所用的催化剂为溴化四丁基铵。
本发明所合成溴代烷基苯基醚所用的α,ω-二溴烷烃为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷，以及其它的α,ω-二溴烷烃中的任一种。中的任一种。
本发明所合成溴代烷基苯基醚所用的酚为苯酚、对硝基苯酚、对甲氧基苯酚，以及苯环上含有其它吸电子或供电子基团的苯酚中的任一种
本发明与传统的合成9-o取代苯氧烷基小檗碱衍生物的方法相比较具有以下特点：
1、反应条件温和、时间短、副产物少。
2、操作简单、后处理容易；
3、反应的产率高，产品的色泽好、纯度高；
4、其合成方法具有较高的实际应用价值应用前景。
四具体实施方式
下面结合实施例子详细说明本发明的实施方案，其目的是能够更好的理解本发明的内容。但实施例不以任何方式限制本发明的范围。本专业的技术人员在本发明的权利要求范围内做出的改进也属于本发明的权利和保护范围。
实施例1
小檗红碱的制备
取10g盐酸小檗碱置入三口烧屏，在190℃,20-30mmhg的真空下加热煅烧反应2h，得7.2g棕红色产物，备用。产率为80％；
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.09(s，1h)，7.99(s，1h)，7.61(s，1h)，7.22(d，1h，j＝7.89hz)，6.95(s，1h)，6.37(d，1h，j＝7.83)，6.09(s，2h)，
4.49(t，2h，j＝11.94hz)，3.73(s，3h)，3.03(t，2h，j＝11.82hz)。mp:270-285℃；
实施例2
溴代烷基苯基醚的合成：
反应式为：
实验方法：在100ml的三口烧瓶中分别加入30mmol的二溴烷烃、15mlh2o和4ml5％的溴化四丁基铵(tbab)，将30mmol的酚溶解在12g10％的naoh水溶液中，室温下通过恒压滴液漏斗滴加到三口烧瓶中，15分钟滴加完毕，室温下继续电动搅拌20分钟后，升温至50℃搅拌20min，升温至80℃，tlc跟踪监测，4h反应基本完成。反应完成后将反应溶液冷却至室温，再用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤两次后，再用碳酸钠水溶液洗涤，除去多余的酚，na2so4干燥、过滤、脱除溶剂。在0℃下的用石油醚重结晶，得到白色固体化合物4，备用。
实施例3
9-o-(2-苯氧基乙基)溴化小檗碱的合成(5a)
实验方法：向100ml的三口烧瓶中分别加入1mmol(0.327g)的小檗红碱，15ml的dmf，2ml5％的溴化四丁基铵水溶液，2ml5％的naoh水溶液，电动搅拌10分钟，然后通过恒压滴液漏斗向其中滴加溶解在10mldmf中的苯氧溴乙烷，20min滴加完成，升温至80℃继续电动搅伴,tlc跟踪反应，2h后反应基本完成。反应结束后乘热将溶液倒入冰水中，静置，析出固体，抽滤，二氯甲烷和无水甲醇(v/v＝10:1)重结晶，得到黄色固体粉末。收率78％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm＝9.76(s,1h),8.94(s,1h),8.21(d,j＝9.0hz,1h),8.03(d,j＝9.20hz,1h),7.79(s,1h),7.26(t,j＝7.8hz,2h),7.05(s,1h),6.92(t,j＝7.5hz,1h),6.88(d,j＝7.5hz,2h),6.18(s,2h),4.79(t,j＝5.6hz,2h),4.68(t,j＝5.6hz,2h),4.42(t,j＝6.2hz,2h),4.07(s,3h),3.11(t,j＝6.2hz,2h)；lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝442.4.anal.calcdforc27h24brno5:c,62.08；h,4.63；n,2.68.found:c,62.01；h,4.60；n,2.78.
实施例4
9-o-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]溴化小檗碱的合成(5b)
方法同实施例3，所不同的是用1-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯代替苯氧溴乙烷。得到黄色固体粉末。收率80％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ(ppm＝9.75(s，1h)，8.94(s，1h)，8.23(d，1h，j＝8.7)，8.05(d，1h，j＝8.5)，7.76(s，1h)，7.05-6.82(m，5h)，6.18(s，2h)，4.81(t，2h，j＝5.6)，4.64(t,2h，j＝5.6)，4.38(t，2h，j＝5.2)，4.07(s,3h)，3.62(s,3h)，3.14(t,2h，j＝5.2)。lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝472.4.anal.calcdforc28h26brno6：c，60.88；h，4.74；n，2.54；found:c,60.75；h,4.68；n,2.61.
实施例5
9-o-[2-(4-硝基苯氧基)乙氧基]溴化小檗碱的合成(5c)
方法同实施例3，所不同的是用1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯代替苯氧溴乙烷。得到黄色固体。收率76％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.76(s，1h)，8.85(s，1h)，8.17(m，3h)，7.96(d，1h,j＝9.0)，7.78(s，1h)，7.12-7.08(m,3h)，6.14(s，2h)，4.80(t,2h,j＝5.4)，4.64(t，2h,j＝5.4)，4.55(t,2h，j＝5.2)，4.06(s,3h)，3.12(t，2h,j＝5.2)。lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝487.5；calcd.forc27h23brn2o7：c，57.16；h，4.09；n，4.94；foundc,57.05；h,4.16；n,4.78.
实施例6
9-o-(3-苯氧基丙基)溴化小檗碱的合成(5d)
方法同实施例3，所不同的是用1-溴-3-苯氧基丙烷代替苯氧溴乙烷。得到黄色固体粉末。收率81％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)＝9.78(s,1h),8.92(s,1h),8.16(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.79(s,1h),7.30(t,j＝7.5hz,2h),7.06(s,1h),6.95-7.01(m,3h),6.17(s,2h),4.86(t,j＝5.8hz,2h),4.47(t,j＝6.5hz,2h),4.24(t,j＝5.6hz,2h),4.01(s,3h),3.18(t,j＝5.8hz,2h),2.32(t,j＝6.0hz,2h)；lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝456.5.anal.calcdforc28h26brno5:c,62.69；h,4.89；n,2.61,found:c,62.73；h,4.76；n,2.46.
实施例7
9-o-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]溴化小檗碱的合成(5e)
方法同实施例3，所不同的是用1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末。收率84％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.75(s，1h)，8.92(s，1h)，8.16(d，1h，d＝8.7)，7.96(s，1h,j＝8.5),7.76(s,1h)，7.06(s，1h)，7.01-6.88(m,4h)，6.15(s，2h)，4.85(t,2h，j＝6.5)，4.47(t,2h，j＝5.2)，4.25(t,2h，j＝5.2)，4.02(s，3h)，3.73(s，3h)，3.15(t,2h,j＝5.2)，2.30(m,2h)。lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝486.4；anal.calcdforc29h28brno6:c,61.44；h,4.94；n,2.47.found:c,61.38；h,4.95；n,2.48.
实施例8
9-o-[3-(4-硝基苯氧基)丙氧基]溴化小檗碱的合成(5f)
方法同实施例3，所不同的是用1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末。收率78％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.79(s，1h)，8.90(s，1h)，8.22-8.17(m，3h)，7.97(d,1h，j＝9.0)，7.79(s，1h)，7.18(d，2h，j＝9.0)，7.06(s，1h)，6.18(s，2h)，4.92(t，2h，j＝6.2)，4.42(m，4h)，3.96(s，3h)，3.15(t，2h,j＝5.4)，2.36(m，2h)。lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝501.5；anal.calcdforc28h25brn2o7:c,57.84；h，4.33；n，4.82；found:c57.58；h,4.26；n,4.91.
实施例9
9-o-(4-苯氧基丁氧基)溴化小檗碱的合成(5g)
方法同实施例3，所不同的是用1-溴-4-苯氧基丁烷代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末。收率83％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ＝9.78(s，1h)，8.96(s，1h)，8.22(d，j＝9.0hz，1h)，8.02(d，j＝9.0hz，1h)，7.82(s，1h)，7.32(t,j＝7.4hz,2h),7.16(s,1h),6.98-7.02(m,3h),6.24(s,2h),4.96(t,j＝6.2hz,2h),4.45(t,j＝6.2hz,2h),4.12(t,j＝5.0hz,2h),4.08(s,3h),3.25(t,j＝6.1hz,2h),2.04-2.12(m,4h)；lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝470.5；anal.calcdforc29h28brno5:c,63.28；h,5.13；n,2.54.found:c,63.58；h,5.08；n,2.32.
实施例10
9-o-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]溴化小檗碱的合成(5h)
方法同实施例3，所不同的是用1-(4-溴丁氧基)-4-甲氧基苯代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末，收率86％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.75(s，1h)，8.92(s，1h)，8.16(d，1h，d＝8.7)，7.96(s,j＝8.5,1h),7.76(s,1h)，7.06(s，1h)，7.01-6.88(m,4h)，6.15(s,2h)，4.85(t,j＝6.5,2h)，4.47(t,j＝5.2,2h)，4.25(t,j＝5.2,2h)，4.02(s，3h)，3.73(s，3h)，3.15(t,j＝5.2,2h)，2.30(m,2h),2.02-2.14(m,6h)。lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝500.4；anal.calcdforc30h30brno6:c,62.07；h,5.21；n,2.41；found:c,61.86；h,5.37；n,2.24.
实施例11
9-o-[4-(4-硝基苯氧基)丁基]溴化小檗碱的合成(5i)
方法同实施例3，所不同的是用1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末，收率80％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.80(s，1h)，8.901(s，1h)，8.21-8.15(m，3h)，7.96(d,1h，j＝9.0)，7.78(s，1h)，7.19(d，2h，j＝9.0)，7.08(s，1h)，6.16(s，2h)，4.90(t，2h，j＝6.2)，4.44(m，4h)，3.94(s，3h)，3.16(t，2h,j＝5.4)，2.35(m，2h),2.01-2.13(m,6h)。lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝555.5；anal.calcdforc29h26brn2o7:c,58.60；h，4.41；n，4.71；found:c58.82；h,4.36；n,4.75.
实施例12
9-o-(5-苯氧基戊基)溴化小檗碱的合成小檗碱的合成(5i)
方法同实施例3，所不同的是用5-溴戊基苯醚代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末，收率78％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.78(s,1h),8.90(s,1h),8.17(d,j＝9.0,1h),8.00(d,j＝9.0,1h),7.77(s,1h),7.28-7.42(m,2h),7.05(s,1h),6.87-6.92(m,3h),6.15(s,2h),4.93(t,j＝6.0,2h),4.27(t,j＝6.2,2h),4.03(s,3h),4.01(t,j＝6.5,2h),3.21(t,j＝6.5,2h),2.12-1.68(m,4h),1.64(t,2h)；lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝484.5；anal.calcdforc30h30brno5:c,63.83；h,5.36；n,2.48，o,14.17；found:c,63.76；h,5.31；n,2.58；o,14.25；
实施例13
9-o-(6-苯氧基己基)溴化小檗碱的合成小檗碱的合成(5i)
方法同实施例3，所不同的是用6-溴己基苯醚代替苯氧溴乙烷，得到黄色固体粉末，收率72％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6):δ(ppm)＝9.75(s,1h),8.91(s,1h),8.15(d,j＝9.0,1h),8.04(d,j＝9.0，1h),7.77(s,1h),7.30-7.35(m,2h),7.06(s,1h),6.78(m,3h),6.23(s,2h),5.92(t,j＝6.4,2h),4.35(m,2h),4.11(s,3h),3.78(m,2h),3.19(d,2h),1.86-1.78(m,4h),1.45(m,4h).lc/ms(esi)m/z:[m-br]+＝498.5；anal.calcdforc31h32brno5:c,64.36；h,5.58；n,2.42.found:c,64.28；h,5.43；n,2.67.
以上是本发明合成9-o取代苯氧烷氧基小檗碱衍生物的方法，应当指出的是上述实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围之内，还可以做出若干的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。