本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成工艺。
背景技术：
替格瑞洛(ticagrelor)属于抗血小板聚集类抗血栓新药，于2011年7月被美国fda批准上市，2012年11月，获得国家食品药品监督管理局(sfda)颁发的进口药品许可证，正式在中国上市。替格瑞洛与抗血小板药物氯吡格雷、普拉格雷相比，具有见效快、药效高、副作用小的优点，就被众多国际治疗指南推荐用于急性冠状动脉综合征(acs)治疗。
替格瑞洛的环戊醇结构复杂，戊烷环上五个位置中四个位置有取代基，合成难度最大。开发其简单高效的合成工艺，对降低替格瑞洛合成成本，具有重要的意义。中间体iii是替格瑞洛的关键中间体，可以为替格瑞洛提供环戊醇结构，结构如下式所示：
文献(tetrahedron，1997，53[9]：3347-3362)报道了一条此中间体的合成工艺，但存在以下缺点：(1)其中一个原料需要在线制备，制备过程需要用到剧毒的氯气，存在较大安全隐患，放大生产也有问题；(2)关键反应步骤(双羟基化)收率偏低，不到60％，且需要在-65℃下反应，条件苛刻，不利于工业化生产；(3)部分中间体没有明显发色基团，常规配备普通紫外检测器的液相色谱无法分析检测。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体的合成工艺，该合成工艺简单高效，具有原料廉价易得、过程易监控、条件温和、操作简单、收率高的优点，更适合工业大规模生产。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种替格瑞洛中间体的合成工艺，
具体包括以下步骤：
第一步，盐酸羟胺与氯甲酸苄酯反应，得到化合物i；
第二步，化合物i与环戊二烯反应，得到化合物ii；
第三步，化合物ii双羟基化，得到化合物iii。
优选地，在第一步反应中，盐酸羟胺与碱和氯甲酸苄酯在溶剂中反应，萃取，除去溶剂后得化合物i的粗品；将化合物i的粗品溶解，结晶，得到化合物i。
进一步优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸钠或碳酸钾；所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种，优选为二氯甲烷。
进一步优选地，所述结晶溶剂为石油醚与二氯甲烷的混合溶剂；石油醚与二氯甲烷的混合比例为1～10:1，优选为3～5:1。
进一步优选地，盐酸羟胺与氯甲酸苄酯的反应温度为室温，优选为18～28℃；析晶温度为-5～30℃，优选为0～5℃。
优选地，在第二步反应中，化合物i与氧化剂和环戊二烯在混合溶剂中反应，分液、萃取水层、洗涤、干燥，除去溶剂得化合物ii。
进一步优选地，所述氧化剂为高氯酸钠、氯酸钠、高碘酸钠、双氧水中的一种，优选为高碘酸钠；所述混合溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯中的一种与水的混合溶剂，优选为乙酸乙酯与水的混合溶剂；反应温度为0～30℃，优选为0～10℃。
优选地，在第三步反应中，反应溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种，优选为四氢呋喃；反应温度为室温，优选为18～28℃。
进一步优选地，在第三步反应中，催化剂为四氧化锇，催化剂加入的摩尔比例为0.1～2.0％，优选为0.8～1.2％。
进一步优选地，在第三步反应中，助氧化剂为n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液，助氧化剂加入的摩尔比例为1.0～3.0，优选为1.1～1.8。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所提供的替格瑞洛中间体的合成工艺具有以下优点：
(1)原料简单易得，盐酸羟胺和氯甲酸苄酯均是大宗通用商品试剂，价格便宜；
(2)反应条件温和，所有步骤均在-5～35℃温度范围内反应；
(3)所有中间体均带有苯环，用普通液相色谱就可分析检测，易于控制质量；
(4)产品分离纯化容易，均通过重结晶、萃取减压蒸馏等常用手段就进行分离纯化；
(5)反应选择性高，有两步的收率大于90％，关键步骤双羟基化的收率也大于90％，远高于现有工艺；
综上所述，本发明提供的合成工艺简单高效，具有原料廉价易得、过程易监控、条件温和、操作简单、收率高的优点，更适合工业大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
一种替格瑞洛中间体的合成工艺，具体包括以下步骤：
第一步、盐酸羟胺与氯甲酸苄酯反应，得到化合物i；
第二步，化合物i与环戊二烯反应，得到化合物ii；
第三步，化合物ii双羟基化，得到化合物iii。
实施例1：
第一步反应：n-羟基氨基甲酸苄酯(化合物i)的制备
将92.9g(0.876mol)na2co3和300ml纯化水加入到1l三口瓶中，机械搅拌使na2co3全部溶解，加入46.83g(0.674mol)盐酸羟胺，室温搅拌下，滴加220ml含有100g(0.587mol)氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液，约4h滴完；室温搅拌反应1h后，加入300ml纯化水，分液，水层用二氯甲烷萃取(150ml×3)；合并二氯甲烷相，用300ml饱和食盐水洗涤，20.0g无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液在45℃下减压蒸馏除去溶剂得粗品化合物i。
粗品加入100ml二氯甲烷加热使其完全溶解，冷却，冰水浴下，滴加300ml石油醚，0℃下养晶1h，抽滤，用预冷的(200ml，石油醚：二氯甲烷＝3：1，体积比)混合溶剂洗涤，35℃减压干燥5h，得白色粉末状固体63.0g，总收率：64％。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：7.37～7.30(m,5h)，5.15(s,2h)；esi-ms(m/z)：168.1(m+h+)，185.1(m+nh4+)。
第二步反应：3-氧杂-2-氮杂-双环[2,2,1]-5-庚烯-2-碳酸苄酯(化合物ii)的制备
将105.2g(0.4914mol)naio4加入1l三口瓶，加入300ml纯化水，避光下搅拌冷却至5℃左右，滴加含有63.5g(0.378mol)化合物i和30g(0.454mol)环戊二烯的乙酸乙酯溶液(230ml)，约2.5h滴完；滴完后，继续在5℃下左右搅拌，tlc检测无化合物i，停止搅拌；分液，水层用200ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用300ml10％na2s2o3溶液洗涤，220ml饱和食盐水洗涤，30.0g无水硫酸钠干燥，45℃减压旋蒸除去溶剂得化合物ii。黄褐色油状液体90.6g，收率：98％。
esi-ms(m/z)：232.1(m+h+)。
第三步反应：5,6-二羟基-3-氧杂-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-2-碳酸苄酯(化合物iii)的制备
依次将103.0g(0.439mol)n-甲基-n-氧化吗啉(50％水溶液)、100ml纯化水、78.4g(0.338mol)化合物ii和350ml四氢呋喃加入2l三口瓶中。加入1.0goso4，室温下搅拌4h。加入116.0g固体na2s2o3·5h2o，搅拌30min。加入乙酸乙酯250ml萃取，分液，水层用乙酸乙酯萃取(250ml×2)，合并乙酸乙酯相，依次用饱和nahco3水溶液(500ml×2)、500ml饱和食盐水洗涤，35.0g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在50℃下减压旋掉溶剂得化合物iii。黄色粘稠液体82.0g，收率：91％。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：7.35～7.30(m,5h)，5.21～5.13(m,2h)，4.46～4.44(m,2h)，4.02(d,j＝1.2hz,2h)，3.77～3.72(br,2h)，2.13(d,j＝11.4hz1h)，1.77～1.73(m,1h)；esi-ms(m/z)：266.2(m+h+)。
实施例2：
第一步反应：n-羟基氨基甲酸苄酯(化合物i)的制备
将241.6g(1.75mol)k2co3和600ml纯化水加入到2l三口瓶中，搅拌使固体全部溶解后，加入94.0g(1.35mol)盐酸羟胺，控制温度在20℃左右，滴加400ml含有200.0g(1.17mol)氯甲酸苄酯的乙酸乙酯溶液，滴毕，继续反应约1h；加入600ml纯化水，分液，水相用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，40.0g无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液在50℃下减压蒸馏除去溶剂得粗品化合物i。
用200ml二氯甲烷溶解粗品，室温搅拌下滴加800ml石油醚，滴毕冷却到0～5℃养晶2h。过滤，固体用预冷的混合物溶剂(500ml，石油醚：二氯甲烷＝4：1，体积比)洗涤，45℃下真空干燥得白色固体121.9g，总收率：62％。
第二步反应：3-氧杂-2-氮杂-双环[2,2,1]-5-庚烯-2-碳酸苄酯(化合物ii)的制备
将265.5gnaio4(1.24mol)加入2l三口瓶中，加入600ml纯化水。避光下冷却到0～5℃，滴加含有160.4g(0.95mol)化合物i和75.7g(1.14mol)环戊二烯的甲苯溶液(500ml)，约4.0h滴完。滴毕，继续在0～5℃下搅拌，hplc检测无化合物i后，停止搅拌。静止分层，水层用500ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用500ml10％na2s2o3溶液、500ml饱和食盐水洗涤，150.0g无水硫酸钠干燥，过滤，55℃减压旋蒸除去溶剂得化合物ii，黄色油状液体218.2g，收率：99％。
第三步反应：5,6-二羟基-3-氧杂-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-2-碳酸苄酯(化合物iii)的制备
将289.6g(1.23mol)n-甲基-n-氧化吗啉(50％水溶液)、232.4g(0.95mol)化合物ii和600ml四氢呋喃依次加入2l三口瓶中；再加入1.0goso4，控制温度25℃左右下搅拌4h；加入120g固体na2s2o3·5h2o，搅拌1h。加入乙酸乙酯500ml萃取，分液，水层用乙酸乙酯萃取(500ml)，合并乙酸乙酯相，依次用饱和nahco3水溶液(600ml×2)、600ml饱和食盐水洗涤，86.0g无水硫酸钠干燥；过滤，滤液在50℃下减压蒸馏掉溶剂得化合物iii，黄色油状液体235.0g，收率：93％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。