本发明涉及药物化学领域，具体涉及[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为c-met激酶抑制剂的用途。
(二)
背景技术：
目前全球正面临着癌症这一大难题，癌症治疗已迫在眉睫。各国药物研究中心、制药公司长期处于抗肿瘤药物研究第一线，其中新药研究已成为当前最活跃的研究领域之一。恶性肿瘤的治疗也已由传统治疗手段手术(切除、放疗、化疗)转向针对性更强的药物治疗。
在肿瘤发展进程中，基因突变和配体持续性活化均会引起人类受体酪氨酸激酶活性的提高。目前针对肿瘤发生、发展信号转导通路的人类受体酪氨酸激酶抑制剂已陆续被批准上市，如用于治疗非小细胞肺癌的小分子抑制剂，靶向抑制突变型egfr的厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)以及抑制c-met、alk以及ros1的克里唑替尼(crizotinib)等。
c-met是肿瘤信号通路中的关键蛋白，在胃癌、肺癌等多种癌中过度表达，其异常激活，在肿瘤的生长、侵袭和转移等各个环节中发挥关键作用。c-met的过度激活是导致肿瘤形成和转移中许多通路的交叉点，因此以c-met为靶标可实现对多条通路的同时干扰。hgf/c-met信号转导通路的异常对癌症的发生发展和耐药性的产生起到重要的推动作用(naturereviewscancer，2004，4(5)：361-370.；gherardie，birchmeierw，birchmeierc，etal.naturereviewscancer，2012，12(2)：89-103.；mapc，tretiakovams，mackinnonac，etal.geneschromosomescancer，2008，47(12)：1025-1037)。因此，hgf/c-met信号转导通路已成为抗肿瘤药物研究热点和癌症治疗中的领先靶标通路之一。其中c-met激酶小分子抑制剂是调控hgf/c-met信号转导通路的重要手段之一。
目前针对hgf/c-met信号转导通路的抑制剂主要是以hgf和c-met为靶标的抑制剂，包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂，如hgf拮抗剂(nk2和nk4)、hgf抗体、c-met单克隆抗体和c-met小分子抑制剂。nk2和nk4为hgf的天然拮抗剂可抑制hgf诱导的人结直肠癌细胞株ht115的细胞运动和迁移作用。ficlatuzumab(av-299)、rilotumumab(amg102)、tak701(hul2g7)为hgf的单克隆抗体，以较高的亲和性与hgf配体结合而特异性抑制hgf/c-met活化。onartuzumab(oa-5d5，oam4558g，metmab)是大肠杆菌衍生物，人源化抗c-met单克隆抗体。在c-met小分子抑制剂中，ia类c-met抑制剂crizotinib，ii类多靶点c-met抑制剂cabozantinib，已经被fda批准分别用于治疗非小细胞肺癌和转移性甲状腺髓样癌。
(三)
技术实现要素：
本发明通过研究c-met蛋白晶体结构模型，设计并合成了一系列含有[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑母核的全新结构的化合物，药理实验结果表明，本发明的化合物具有良好的c-met激酶抑制活性。
本发明的技术方案如下：
1、通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，式(i)所示的化合物中：
l1表示1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中的碳原子可以一个或多个独立地被n、o、s原子替代；
l2表示0-3个碳原子的直链或支链烷基，其中的碳原子可以一个或多个独立地被n、o、s原子替代；
r1表示苯基、萘基或het，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、ocor3、och2cor4；
r2任意地选自烷基、苯基、萘基或het，苯基和萘基可任选被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳氨基、苯氨基甲酰基；
r3表示芳基或het；
r4表示1-6个碳原子的直链、支链或者环状烃基，其中个碳原子可以一个或多个独立地被n、o、s原子替代；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het；
het选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d][1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自c3-c8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式i化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
本发明的优选方案在于：
l1表示-ch2-；
l2表示0个c原子；
r1表示取代的苯环，取代基独立地选自羟基、ocor3、och2cor4；
r3表示n-甲基-吡唑基，吲哚基；
r4表示吗啉基，甲胺基，二甲胺基；
r2表示n-甲基-吡唑基，吲哚基。
本发明的另一优选方案在于：
l1表示-och2-；
l2表示0-2个c原子的直链饱和烃基或-och2-；
r1表示甲氧基取代的喹啉；
r2表示n-甲基-吡唑-4-基，2-吲哚基，n-甲基-吲哚-2-基，4-噻唑基，2-吡咯基，3-吡咯基，5-苯并咪唑基，2-咪唑基，n-甲基-吡咯-2-基，5-氟-吲哚-2-基，n-(2-甲氧基乙基)-吡咯-3-基，n-(环丙基甲基)-吡咯-3-基，n-环戊基-吡咯-3-基，4-甲基-苯并咪唑-2-基，4-吡啶基，3，4，5-三氟苯基，3-甲氧基苯基，5-甲氧基吲哚-2-基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，7-甲氧基-喹啉-4-基。
通式i的化合物优选以下结构化合物：
4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯基-1h-吲哚-2-羧酸酯(i-1)
4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸苯酯(i-2)
2-(4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧)-n-甲基乙酰胺(i-3)
2-(4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧)-n，n-二甲基乙酰胺(i-4)
n-甲基-2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺(i-5)
n，n-二甲基-2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺(i-6)
2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧基)-1-乙基吗啉-1-酮(i-7)
4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑吡啶-3-基)甲基)苯氧基)乙基)吗啉(i-8)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-9)
6-(1h-吲哚-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-10)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-11)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-12)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1h-吡咯-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-13)
6-(1h-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-14)
6-(1h-咪唑-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-15)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1h-吡咯-3-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-16)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-17)
6-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-18)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-19)
6-(3-甲氧基苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-20)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-21)
6-(4-甲氧基苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-22)
6-(5-甲氧基-1h-吲哚-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-23)
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-24)
6-(4-氟苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-25)
6-(3-氟苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-26)
6-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡咯-3-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-27)
6-(1-(环丙基甲基)-1h-吡咯-3-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-28)
6-(1-环戊基-1h-吡咯-3-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-29)
3，6-双((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(1-30)
本发明的部分化合物制备方法如下：
方法一：
方法二：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式i的化合物及其药学上可接受的盐对具有优良的抑制活性，因此，通式i化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与c-met有关的临床病症。所述与c-met有关的疾病可以是非小细胞肺癌、肝癌、乳头状肾细胞癌、胃癌、食道癌、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞、肾癌、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤等。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物的c-met抑制活性测定
所合成的化合物用荧光共振能量转移(fret)法测定对c-met的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。c-met通过纯化或直接购买试剂盒获得。具体方法：c-met用激酶稀释液稀释至合适浓度后使用。激酶反应混合物中含c-met、peptidesubstrate、hepes(ph7.5)、brij-35、mgcl2和edta。c-metphospho-peptidesubstrate用作100％磷酸化对照，不加atp用作0％磷酸化对照。室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的developmentreagenta。室温下继续反应1h，加入stopreagent中止反应。激发波长400nm，同时检测波长为445nm(coumarin)和520nm(fluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率。
(2)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
用mtt法测定对乳腺癌细胞株mda231、胃癌细胞株mgc803、胃癌细胞株bsg823、白cn104530045a说明书2215/45页23血病细胞株k562、乳腺癌细胞株mcf7、耐药乳腺癌细胞株mcf7、白血病细胞株nb4、肝癌细胞株hepg2、脐静脉血管内皮细胞株huvec、肺癌细胞株a549、结肠癌细胞株hct116、大细胞肺癌细胞株h460、肝癌细胞smmc7721、肺癌细胞h1299等肿瘤细胞株的抑制作用。
mtt法利用活细胞线粒体中存在与nadp相关的脱氢酶能使外源性的mtt还原成难溶性的蓝紫色结晶物(formazan)，并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(dmso)或三联液(10％sds-5％异丁醇-0.01mol/lhcl)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其od值间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％co2条件下继续培养48小时后，加入mtt继续培养4小时，用dmso溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
(3)、下表是部分化合物的体外c-met激酶活性及体外癌细胞活性测试结果：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号，nd表示未测试)
药理测试结果表明，本发明化合物具有良好的c-met抑制活性，并且具有良好的抗肿瘤细胞活性，可用于预防或治疗与c-met抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：非小细胞肺癌、肝癌、乳头状肾细胞癌、胃癌、食道癌、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞、肾癌、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤等。
(四)具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1hnmr用jeolfx90q型傅立叶变换核磁共振仪、brukeracf-300型核磁共振仪和brukeram-500型核磁共振仪完成(tms内标)；ms用nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和mat-212型质谱仪测定。
实施例1
4-((4-氨基-5-巯基-4h-1，2，4-三唑-3-基)甲基)苯酚(x-1)
在100ml单颈瓶中加入4-羟基苯乙酸5.0g(32.86mmol)，硫代卡巴肼3.8g(35.80mmol)，甲磺酸7.0g(72.83mmol)，环丁砜6ml和水6ml，90度反应过夜，tlc检测反应完全。将反应液冷却至室温后加入30ml水，用饱和na2co3溶液调ph至7-8，抽滤得白色固体3.8g，产率52％。esi-msm/z：223.3[m+h]+.
实施例2
4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯基-1h-吲哚-2-羧酸酯(i-1)
在100ml单颈瓶中加入x-11.0g(4.50mmol)，2-吲哚甲酸0.85g(4.69mmol)，环丁砜3ml和pocl312ml，90度反应过夜。将反应液冷却至室温后缓慢倒入冰水中，用naoh调ph至7，抽滤得棕色固体。将滤饼用二氯甲烷/甲醇溶解后制砂，柱层析得260mg白色固体，产率11.8％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.30(s，1h)，12.13(s，1h)，7.69(t，j＝8.6hz，2h)，7.56-7.44(m，4h)，7.43-7.23(m，6h)，7.12(ddt，j＝8.5，6.1，2.0hz，2h)，4.53(s，2h).esi-msm/z：491.1[m+h]+.
实施例3
4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸苯酯(i-2)
合成方法同i-1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.55(d，j＝25.0hz，2h)，8.08(d，j＝0.8hz，1h)，8.00(s，1h)，7.47-7.37(m，2h)，7.22-7.12(m，2h)，4.44(s，2h)，3.93(s，3h)，3.91(s，3h).esi-msm/z：421.1[m+h]+.
实施例4
4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯酚(x-2)
在100ml单颈瓶中加入500mgi-1和30ml1nnaoh水溶液，室温搅拌过夜，tlc检测反应完全，用1nhcl调节ph至6，制砂，柱层析得210mg白色固体，产率59.3％。esi-msm/z：347.2[m+h]+.
实施例5
2-(4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧)-n-甲基乙酰胺(i-3)
在100ml单颈瓶中加入x-2100mg(0.288mmol)，2-氯-n-甲基乙酰胺37mg(0.344mmol)，cs2co3281mg(0.862mmol)和10mldmf，50度反应过夜，tlc检测反应完全。将反应液倾入50ml水中，ea萃取30ml*3，有机相合并制砂柱层析，得80mg白色固体，产率66.4％。1hnmr(500mhz，chloroform-d)δ9.34(s，1h)，7.78(dt，j＝7.5，1.6hz，1h)，7.65(dd，j＝7.7，1.3hz，1h)，7.49(dt，j＝7.6，1.1hz，2h)，7.16-7.08(m，2h)，7.04-6.96(m，3h)，6.43(s，1h)，4.45(s，2h)，3.81(d，j＝2.2hz，1h)，3.81(s，1h)，2.82(s，3h).esi-msm/z：419.1[m+h]+.
实施例6
2-(4-((6-(1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧)-n，n-二甲基乙酰胺(i-4)
合成方法同i-3。1hnmr(500mhz，chloroform-d)δ9.45(s，1h)，7.82(dt，j＝7.2，1.9hz，1h)，7.62(dd，j＝7.4，1.4hz，1h)，7.42(dt，j＝7.6，1.2hz，2h)，7.11(ddd，j＝14.9，7.5，1.5hz，2h)，7.08-6.96(m，3h)，4.88(s，2h)，3.63(d，j＝1.2hz，2h)，3.10(s，6h).esi-msm/z：433.3[m+h]+.
实施例7
n-甲基-2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺(i-5)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.59(s，1h)，8.08(d，j＝0.8hz，1h)，8.00(s，1h)，7.33-7.23(m，2h)，6.97-6.87(m，2h)，4.42(s，2h)，4.33(s，2h)，3.93(s，3h)，2.62(s，2h).esi-msm/z：384.2[m+h]+.
实施例8
n，n-二甲基-2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺(i-6)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.59(s，1h)，8.08(s，1h)，7.25(d，j＝8.6hz，2h)，6.87(d，j＝8.6hz，2h)，4.76(s，2h)，4.33(s，2h)，3.93(s，3h)，2.98(s，3h)，2.83(s，3h).esi-msm/z：398.3[m+h]+.
实施例9
2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)苯氧基)-1-乙基吗啉-1-酮(i-7)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.59(s，1h)，8.08(d，j＝0.8hz，1h)，7.25(d，j＝8.3hz，2h)，6.88(d，j＝8.6hz，2h)，4.79(s，2h)，4.32(s，2h)，3.92(s，3h)，3.51-3.61(brs，4h)，3.48-3.40(s，4h).hrms(esi+)m/z462.1307(462.1319calcdforc20h21n7nao3s+，[m+na]+).
实施例10
4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑吡啶-3-基)甲基)苯氧基)乙基)吗啉(i-8)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.59(s，1h)，8.08(s，0h)，7.31-7.20(m，2h)，6.95-6.84(m，2h)，4.32(s，2h)，4.05(t，j＝5.7hz，2h)，3.93(s，3h)，3.61-3.51(m，4h)，2.68(t，j＝5.4hz，2h)，2.46(s，4h).esi-msm/z：426.2[m+h]+.
实施例11
4-氯-7-甲氧基喹啉(y-1)
在250ml单颈瓶中加入4-羟基-7-甲氧基喹啉10g(57.08mmol)和pocl328ml，110℃回流反应2h，tlc检测反应完全，冰浴下，将反应液滴加入250ml冰水混合物中，用饱和naoh溶液调节ph至6，有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇溶解后浓缩，硅胶柱色谱分离纯化(pe∶ea＝2∶1)，浓缩干燥，得固体5.90g，产率45.2％。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.77(dd，j＝5.0，2.5hz，1h)，8.10(dd，j＝9.2，2.4hz，1h)，7.59(dt，j＝3.5，1.7hz，1h)，7.48(t，j＝2.5hz，1h)，7.41(dt，j＝9.1，2.3hz，1h)，3.94(s，3h).esi-msm/z：193.1[m+h]+.
实施例12
2((7-甲氧基-4-喹啉基)氧基)乙酸(y-2)
在250ml单颈瓶中加入乙醇酸5g(65.74mmol)和氢氧化钾6g(106.93mmol)，升温至170℃，加入y-15g(25.82mmol)的dmso溶液，170℃回流反应3h，tlc检测反应完全，反应液至静置室温后倒入盛有100ml水的250ml烧杯中，用浓盐酸调节ph至3，有黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗后真空干燥，得淡黄色固体6.02g，产率51.6％。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.46(d，j＝7.5hz，1h)，8.06(d，j＝7.4hz，1h)，6.95(m，2h)，6.30(d，j＝7.5hz，1h)，4.71(s，2h)，3.89(s，3h).esi-msm/z：233.1[m+h]+.
实施例13
4-氨基-5-((7-甲氧基-4-喹啉基)氧基)甲基-1，2，4-三唑-3-巯基(y-3)
在250ml单颈瓶中加入i-b1.5g(6.43mmol)，硫代卡巴肼0.75g(7.06mmol)，甲磺酸0.918ml(14.15mmol)，环丁砜4ml和水4ml，90℃回流反应12h，tlc检测反应完全，反应液静置至室温后倒入盛有100ml水的250ml烧杯中，用饱和nahco3溶液调节ph至7，有固体析出，抽滤，滤饼水洗后石油醚洗，真空干燥，的墨绿色固体1.95g，产率90.6％。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.51(d，j＝7.5hz，1h)，7.99(d，j＝7.5hz，1h)，7.01(d，j＝1.6hz，1h)，6.96(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，6.45(d，j＝7.5hz，1h)，5.26(s，2h)，3.92(s，3h)，3.43(s，2h)，3.35(s，1h).esi-msm/z：303.1[m+h]+.
实施例14
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-9)
在100ml单颈瓶中加入y-31.0g(3.27mmol)，n-甲基吡唑-3-甲酸0.45g(3.60mmol)，pocl312ml和环丁砜3ml，90度反应过夜后将反应液倾入冰水中，用naoh调节ph至7，抽滤，将滤饼溶于二氯甲烷/甲醇溶液，制砂柱层析，得120mg灰色固体，产率9.3％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.73(d，j＝5.2hz，1h)，8.62(s，1h)，8.09(s，1h)，8.01(d，j＝9.2hz，1h)，7.35(d，j＝2.5hz，1h)，7.27-7.12(m，2h)，5.81(s，2h)，3.92(s，3h)，3.90(s，3h).esi-msm/z：394.4[m+h]+.
实施例15
6-(1h-吲哚-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-10)
合成方法同i-10。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.33(s，1h)，8.76(s，1h)，8.02(d，j＝9.2hz，1h)，7.67(d，j＝8.0hz，1h)，7.51-7.21(m，5h)，7.21-7.05(m，2h)，5.83(s，2h)，3.89(s，3h).esi-msm/z：429.4[m+h]+.
实施例16
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-11)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ8.88(s，1h)，8.24(d，j＝7.5hz，1h)，7.78(dt，j＝7.2，1.5hz，1h)，7.45(dd，j＝7.6，1.6hz，1h)，7.43-7.36(m，2h)，7.27-7.18(m，3h)，7.12(td，j＝7.4，1.6hz，1h)，5.20(s，2h)，3.98(s，3h)，3.88(s，3h).esi-msm/z：443.2[m+h]+.
实施例17
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-12)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ8.94(d，j＝2.0hz，1h)，8.74(d，j＝5.4hz，1h)，8.29-8.07(m，2h)，7.41(d，j＝2.6hz，1h)，7.18-7.08(m，1h)，7.04(d，j＝5.4hz，1h)，5.78(s，2h)，3.94(s，3h).hrms(esi+)m/z397.0528(380.0536calcdforc17h13n6o2s2+，[m+h]+).
实施例18
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1h-吡咯-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-13)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.38(s，1h)，8.73(d，j＝5.3hz，1h)，7.99(d，j＝9.2hz，1h)，7.35(d，j＝2.6hz，1h)，7.31-7.07(m，3h)，6.30(dt，j＝4.4，2.3hz，1h)，5.77(s，2h)，3.90(s，3h).esi-msm/z：379.1[m+h]+.
实施例19
6-(1h-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-14)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ13.12(s，1h)，8.79(d，j＝5.5hz，1h)，8.44(s，1h)，8.20(s，1h)，8.10(d，j＝9.1hz，1h)，7.78(s，2h)，7.40-7.28(m，2h)，7.21(dd，j＝9.3，2.6hz，1h)，5.93(s，2h)，3.91(s，3h).hrms(esi+)m/z430.1069(380.0536calcdforc21h16n7o2s+，[m+h]+).
实施例20
6-(1h-咪唑-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-15)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ13.83(s，1h)，8.77(d，j＝5.4hz，1h)，8.01(d，j＝9.0hz，1h)，7.52(s，1h)，7.36(d，j＝2.5hz，1h)，7.28(d，j＝5.2hz，2h)，7.18(dd，j＝9.2，2.6hz，1h)，5.82(s，2h)，3.90(s，3h).hrms(esi+)m/z380.0914(380.0924calcdforc17h14n7o2s+，[m+h]+).
实施例21
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1h-吡咯-3-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-16)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ11.76(s，1h)，8.72(d，j＝5.3hz，1h)，8.02(d，j＝9.1hz，1h)，7.71(s，1h)，7.34(d，j＝2.4hz，1h)，7.22(dj＝5.3hz，1h，)7.17(dd，j＝9.2hz，j＝2.5hz，1h)，6.99(d，j＝2.0hz，1h)，6.57(d，j＝1.7hz，1h)，5.81(s，2h)，3.89(s，1h).esi-msm/z：379.1[m+h]+.
实施例22
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-17)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.71(d，j＝7.3hz，1h)，8.04(d，j＝9.2hz，1h)，7.33(d，j＝7.5hz，1h)，7.20(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，6.95(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，6.75(d，j＝1.6hz，1h)，6.68(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，6.28(t，j＝7.5hz，1h)，5.20(s，2h)，3.90(s，3h)，3.81(s，3h).esi-msm/z：393.1[m+h]+.
实施例23
6-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-18)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ12.47(s，1h)，8.76(d，j＝4.7hz，1h)，8.02(d，j＝9.3hz，1h)，7.45(d，j＝7.5hz，1h)，7.43(d，j＝7.5hz，1h)，7.37(d，j＝9.8hz，2h)，7.27(d，j＝4.7hz，1h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，7.14(d，j＝8.8hz，1h)，5.83(s，2h)，3.89(s，3h).esi-msm/z：447.1[m+h]+.
实施例24
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-19)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.74(d，j＝5.6hz，1h)，8.13(d，j＝9.2hz，1h)，7.54(s，1h)，7.54(d，j＝7.5hz，2h)，7.19(dd，j＝9.2hz，j＝2.4hz，1h)，7.12(d，j＝5.6hz，1h)，5.84(s，2h)，3.96(s，3h).esi-msm/z：444.0[m+h]+.
实施例25
6-(3-甲氧基苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-20)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.56(d，j＝75.6hz，1h)，8.20(d，j＝9.2hz，1h)，7.43(d，j＝9.1hz，1h)，7.38-7.31(m，2h)，7.23(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，7.16(dt，j＝7.5，2.0hz，1h)，6.89(dt，j＝7.5，2.0hz，1h)，6.83(d，j＝1.6hz，1h)，5.20(s，2h)，3.87(s，6h).esi-msm/z：420.0[m+h]+.
实施例26
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-21)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：68.25(d，j＝5.4hz，1h)，8.18(d，j＝9.1hz，1h)，7.47(dd，j＝9.1，1.6hz，1h)，7.35(dd，j＝9.2，1.7hz，1h)，7.28-7.20(m，3h)，6.77(d，j＝1.6hz，1h)，5.20(s，2h)，3.87(s，3h)，2.45(s，3h).esi-msm/z：444.1[m+h]+.
实施例27
6-(4-甲氧基苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-22)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.66(d，j＝5.5hz，1h)，8.07(d，j＝9.2hz，1h)，7.81-7.66(m，2h)，7.40(d，j＝2.6hz，1h)7.08(dd，j＝9.2，2.5hz，1h)，7.02(d，j＝5.5hz，1h)，6.99-6.87(m，2h)，5.72(s，2h)，3.88(s，3h)，3.82(s，3h).esi-msm/z：420.0[m+h]+.
实施例28
6-(5-甲氧基-1h-吲哚-2-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-23)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ12.22(s，1h)，8.74(d，j＝5.1hz，1h)，8.01(d，j＝9.0hz，1h)，7.35-7.25(m，4h)，7.18-7.10(m，2h)，6.93(dd，j＝6.9，2.5hz，1h)，5.82(s，2h)，3.89(s，3h)，3.77(s，3h).esi-msm/z：459.1[m+h]+.
实施例29
3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-6-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-24)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.85-8.83(m，2h).8.73(d，j＝5.3hz，1h)，8.04(d，j＝9.2hz，1h)，7.92-7.90(m，2h)，7.35(d，j＝2.3hz，1h)，7.25(d，j＝5.3hz，1h)，7.18(dd，j＝9.2，2.3hz，1h)，5.90(s，2h)，3.90(s，3h).esi-msm/z：391.1[m+h]+.
实施例30
6-(4-氟苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-25)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.66(d，j＝5.3hz，1h)，8.06(d，j＝9.1hz，1h)，7.83-7.78(m，2h)，7.36(s，1h)，7.19-7.13(m，2h)，7.07(d，j＝9.2，2.3hz，1h)，6.98(d，j＝5.3hz，1h)，5.72(s，2h)，3.88(s，3h).esi-msm/z：408.1[m+h]+.
实施例31
6-(3-氟苯基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-26)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.73(d，j＝5.4hz，1h)，8.14(d，j＝9.2hz，1h)，7.65-7.58(m，2h)，7.56-7.46(m，2h)，7.32(d，j＝7.9hz，1h)，7.16(dd，j＝9.2，2.4hz，1h)，7.07(d，j＝5.4hz，1h)，5.82(s，2h)，3.94(s，3h).esi-msm/z：408.0[m+h]+.
实施例32
6-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡咯-3-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-27)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.72(d，j＝5.3hz，1h)，8.02(d，j＝9.1hz，1h)，7.71(s，1h)，7.34(d，j＝2.4hz，1h)，7.22(d，j＝5.3hz，1h)，7.17(dd，j＝9.2，2.5hz，1h)，7.01-6.99(m.1h)，6.54-6.53(m，1h)，5.79(s，2h)，4.12(t，j＝5.1hz，2h)，3.98(s，3h)，3.62(t，j＝5.1hz，1h)，3.24(s，3h).esi-msm/z：437.2[m+h]+.
实施例33
6-(1-(环丙基甲基)-1h-吡咯-3-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-28)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.72(d，j＝5.2hz，1h)，8.02(d，j＝9.2hz，1h)，7.76(s，1h)，7.35(d，j＝2.5hz，1h)，7.22(d，j＝5.3hz，1h)，7.17(dd，j＝9.2，2.6hz，1h)，7.06(d，j＝2.6hz，1h)，6.60-6.53(m，1h)，5.80(s，2h)，3.90(s，3h)，3.82(d，j＝7.1hz，2h)，1.22(m，1h)，0.52(d，j＝7.5hz，2h)，0.37(d，j＝5.1hz，2h).esi-msm/z：433.2[m+h]+.
实施例34
6-(1-环戊基-1h-吡咯-3-基)-3-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-29)
合成方法同i-3。1h-nmr[300mhz，dmso-d6]：δ8.72(d，j＝5.3hz，1h)，8.02(d，j＝9.2hz，1h)，7.78(t，j＝1.9hz，1h)，7.35(d，j＝2.6hz，1h)，7.22(d，j＝5.3hz，1h)，7.17(dd，j＝9.1，2.5hz，1h)，7.08(t，j＝2.6hz，1h)，6.55(dd，j＝3.0，1.8hz，1h)，5.80(s，2h)，4.57-4.45(m，1h)，3.90(s，3h)，2.12(s，2h)，1.79(s，4h)，1.63(s，2h).esi-msm/z：447.2[m+h]+.
3，6-双((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(i-30)
合成方法同i-3。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.70(dd，j＝7.4，5.2hz，2h)，8.07(d，j＝9.1hz，1h)，7.97(d，j＝9.1hz，1h)，7.36(dd，j＝8.5，2.5hz，2h)，7.30-7.20(m，2h)，7.15(dd，j＝9.2，2.6hz，1h)，7.07(d，j＝5.3hz，1h)，5.85(s，4h)，3.92(s，3h)，3.90(s，3h).