本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法。
背景技术：
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。cn2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，cn201610042580.x中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，cn201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的6-溴-1-甲基异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
技术实现要素：
本发明主要是提供一种6-溴-1-甲基异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体化合物6-溴-1-甲基异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：
一种如权利要求1所述的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
s1：原料准备6-溴异喹啉200-300克、1.5l-2.5l的二氯甲烷以及有效含量80-90％的间氯过氧苯甲酸300-400克，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量80-90％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天tlc显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到含6-溴异喹啉氮氧化物的s1步骤产物混合物。
s2：取s1步骤产物混合物150-250g，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入400-600ml三氯氧磷并搅拌，将所述s1步骤产物混合物分批缓慢加入400-600ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至75-85℃反应30-90min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在tlc反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入4-6kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用400-600ml水冲洗2-4次，洗完后，分为固相和水相。
s3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗水相，用乙酸乙酯1.5-2.5l萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液2.5l-3.5l洗涤三次，用1.5l-2.5l饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用400-600g的100-200目的硅胶过柱，用洗脱剂a得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂a的比例，石油醚pe:乙酸乙酯ea＝30：1-15:1。
s4：选取一加有分水器的2l四口瓶，先加入90-100ml的乙腈，在搅拌下，缓慢加入8-12g的6-溴-1-氯异喹啉，再缓慢加入18-20g的三甲基溴硅烷，在四口瓶安装有干燥管的情形下，加热回流过夜，将反应混合物冷却，旋掉作为溶剂的乙腈，加入80-120ml的水，用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节ph值，直至ph值为7.5-8.5，混合物再用80-120ml的乙酸乙酯萃取三次，用足量饱和食盐水洗涤1-3次，加入8-12g无水硫酸钠干燥，旋干液体，得到s4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
s5：取一2l四口瓶，取3.5-4.5g的镁条建成细丝，放入四口瓶中，加入25-35ml的乙醚盖住镁条，加入0.2-0.4g的单质碘，另取25-35ml的乙醚，在其中加入23-25g的碘甲烷并搅拌至完全溶解，在配合以回流冷凝管的前提下，以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中，每次滴加量不超过2ml，且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加，滴加完毕后继续搅拌，待镁条完全消失后，再搅拌20-40min，得到自制格式试剂。
s6：选取一加有分水器的2l四口瓶，添加氮气保护和冷凝回流管，将8-10克的1,6-二溴异喹啉溶于50-70ml的乙醚之中，并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中，在氮气持续保护下，以极慢的速度滴加加入0.75-1克的二氯二三苯基膦钯，再加入前述自制格式试剂，滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可，在tlc显示反应完毕后，滴加90-110ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，然后经过抽滤、分液、乙醚萃取，将有机相干燥旋干，用200-300目的硅胶过柱纯化，得到产品粗品，将产品粗品再用25ml-35ml石油醚打浆，得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所用水均为去离子水或者是双蒸水。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以6-溴异喹啉、二氯甲烷以及间氯过氧苯甲酸为原料，反应形成混合物6-溴异喹啉氮氧化物；然后加入三氯氧磷，得到固相和水相产物，将固相产物烘干，将水相产物反复冲洗后萃取多次，旋干有机相，固相和水相都处理得到6-溴-1-氯异喹啉；合并固相粗品和水相粗品，用100-200目的硅胶过柱，用石油醚pe:乙酸乙酯ea洗脱剂a得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，三甲基溴硅烷和乙腈与6-溴-1-氯异喹啉反应，调节ph值为中性，得到1,6-二溴异喹啉；将1,6-二溴异喹啉加入二氯二三苯基膦钯和自制格式试剂，得到最终产品6-溴-1-甲基异喹啉。本文巧妙地利用了中间体1,6-二溴异喹啉的过渡作用，大大节约了合成步骤，体现了极强的发明构思和创造性，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，最后步骤中，利用了格式试剂和二氯二三苯基膦钯实现了合成目的和高产率，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明的6-溴-1-甲基异喹啉的hnmr谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法，其工艺路线如下：
其合成方法可以简述如下：是以6-溴异喹啉、二氯甲烷以及间氯过氧苯甲酸为原料，反应形成混合物6-溴异喹啉氮氧化物；然后加入三氯氧磷，得到固相和水相产物，将固相产物烘干，将水相产物反复冲洗后萃取多次，旋干有机相，固相和水相都处理得到6-溴-1-氯异喹啉；合并固相粗品和水相粗品，用100-200目的硅胶过柱，用石油醚pe:乙酸乙酯ea洗脱剂a得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，三甲基溴硅烷和乙腈与6-溴-1-氯异喹啉反应，调节ph值为中性，得到1,6-二溴异喹啉；将1,6-二溴异喹啉加入二氯二三苯基膦钯和自制格式试剂，得到最终产品6-溴-1-甲基异喹啉。
实施例1
s1：原料准备6-溴异喹啉200克、1.5l的二氯甲烷以及有效含量80％的间氯过氧苯甲酸300克，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量80％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天tlc显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到含6-溴异喹啉氮氧化物的s1步骤产物混合物。
s2：取s1步骤产物混合物150g，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入400ml三氯氧磷并搅拌，将所述s1步骤产物混合物分批缓慢加入400ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至75-85℃反应30min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在tlc反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入4kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用400ml水冲洗2次，洗完后，分为固相和水相。
s3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗用水相用乙酸乙酯1.5l萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液2.5l洗涤三次，用1.5l饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用400g的100-200目的硅胶过柱，用洗脱剂a得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂a的比例，石油醚pe:乙酸乙酯ea＝30：1。
s4：选取一加有分水器的2l四口瓶，先加入90ml的乙腈，在搅拌下，缓慢加入8g的6-溴-1-氯异喹啉，再缓慢加入18g的三甲基溴硅烷，在安装有干燥管的情形下，加热回流过夜，将反应混合物冷却，旋掉作为溶剂的乙腈，加入80ml的水，用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节ph值，直至ph值为7.5，混合物再用80ml的乙酸乙酯萃取三次，用足量饱和食盐水洗涤1次，加入8g无水硫酸钠干燥，旋干液体，得到s4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
s5：取一2l四口瓶，取3.5g的镁条建成细丝，放入四口瓶中，加入25ml的乙醚盖住镁条，加入0.2g的单质碘，另取25ml的乙醚，在其中加入23g的碘甲烷并搅拌至完全溶解，在配合以回流冷凝管的前提下，以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中，每次滴加量不超过2ml，且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加，滴加完毕后继续搅拌，待镁条完全消失后，再搅拌20min，得到自制格式试剂。
s6：选取一加有分水器的2l四口瓶，添加氮气保护和冷凝回流管，将8克的1,6-二溴异喹啉溶于50ml的乙醚之中，并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中，在氮气持续保护下，以极慢的速度滴加加入0.75克的二氯二三苯基膦钯，再加入前述自制格式试剂，滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可，在tlc显示反应完毕后，滴加90ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，然后经过抽滤、分液、乙醚萃取，将有机相干燥旋干，用200-300目的硅胶过柱纯化，得到产品粗品，将产品粗品再用25ml石油醚打浆，得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
实施例2
s1：原料准备6-溴异喹啉250克、2l的二氯甲烷以及有效含量85％的间氯过氧苯甲酸350克，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量85％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天tlc显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到s1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物。
s2：取s1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物200g，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入500ml三氯氧磷并搅拌，将所述混合物6-溴异喹啉氮氧化物分批缓慢加入500ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至80℃反应60min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在tlc反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入5kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用500ml水冲洗3次，洗完后，分为固相和水相。
s3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗用水相用乙酸乙酯2l萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液3l洗涤三次，用2l饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用500g的100-200目的硅胶过柱，用洗脱剂a得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂a的比例，石油醚pe:乙酸乙酯ea＝20：1。
s4：选取一加有分水器的2l四口瓶，先加入95ml的乙腈，在搅拌下，缓慢加入10g的6-溴-1-氯异喹啉，再缓慢加入19g的三甲基溴硅烷，在安装有干燥管的情形下，加热回流过夜，将反应混合物冷却，旋掉作为溶剂的乙腈，加入100ml的水，用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节ph值，直至ph值为8，混合物再用100ml的乙酸乙酯萃取三次，用足量饱和食盐水洗涤2次，加入10g无水硫酸钠干燥，旋干液体，得到s4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
s5：取一个2l四口瓶，取4g的镁条建成细丝，放入四口瓶中，加入30ml的乙醚盖住镁条，加入0.3g的单质碘，另取30ml的乙醚，在其中加入24g的碘甲烷并搅拌至完全溶解，在配合以回流冷凝管的前提下，以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中，每次滴加量不超过2ml，且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加，滴加完毕后继续搅拌，待镁条完全消失后，再搅拌30min，得到自制格式试剂。
s6：选取一加有分水器的2l四口瓶，添加氮气保护和冷凝回流管，将9克的1,6-二溴异喹啉溶于60ml的乙醚之中，并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中，在氮气持续保护下，以极慢的速度滴加加入0.9克的二氯二三苯基膦钯，再加入前述自制格式试剂，滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可，在tlc显示反应完毕后，滴加100ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，然后经过抽滤、分液、乙醚萃取，将有机相干燥旋干，用200-300目的硅胶过柱纯化，得到产品粗品，将产品粗品再用30ml石油醚打浆，得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
实施例3
s1：原料准备6-溴异喹啉250克、2l的二氯甲烷以及有效含量85％的间氯过氧苯甲酸350克，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量85％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天tlc显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到s1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物。
s2：取s1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物200g，选取一加有分水器的4l四口瓶，加入500ml三氯氧磷并搅拌，将所述混合物6-溴异喹啉氮氧化物分批缓慢加入500ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至80℃反应60min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在tlc反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入5kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用500ml水冲洗3次，洗完后，分为固相和水相。
s3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗用水相用乙酸乙酯2l萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液3l洗涤三次，用2l饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用500g的100-200目的硅胶过柱，用洗脱剂a得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂a的比例，石油醚pe:乙酸乙酯ea＝20：1。
s4：选取一加有分水器的2l四口瓶，先加入95ml的乙腈，在搅拌下，缓慢加入10g的6-溴-1-氯异喹啉，再缓慢加入19g的三甲基溴硅烷，在安装有干燥管的情形下，加热回流过夜，将反应混合物冷却，旋掉作为溶剂的乙腈，加入100ml的水，用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节ph值，直至ph值为8，混合物再用100ml的乙酸乙酯萃取三次，用足量饱和食盐水洗涤2次，加入10g无水硫酸钠干燥，旋干液体，得到s4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
s5：取一2l四口瓶，取4g的镁条建成细丝，放入四口瓶中，加入30ml的乙醚盖住镁条，加入0.3g的单质碘，另取30ml的乙醚，在其中加入24g的碘甲烷并搅拌至完全溶解，在配合以回流冷凝管的前提下，以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中，每次滴加量不超过2ml，且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加，滴加完毕后继续搅拌，待镁条完全消失后，再搅拌30min，得到自制格式试剂。
s6：选取一加有分水器的2l四口瓶，添加氮气保护和冷凝回流管，将9克的1,6-二溴异喹啉溶于60ml的乙醚之中，并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中，在氮气持续保护下，以极慢的速度滴加加入0.9克的二氯二三苯基膦钯，再加入前述自制格式试剂，滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可，在tlc显示反应完毕后，滴加100ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，然后经过抽滤、分液、乙醚萃取，将有机相干燥旋干，用200-300目的硅胶过柱纯化，得到产品粗品，将产品粗品再用30ml石油醚打浆，得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
一种医药中间体的应用，其具体用实施例1-3任意一个制备的6-溴-1-甲基异喹啉用作医药中间体以制备药物，用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制备。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。