本发明属于有机合成和制药领域，具体地涉及一种治疗糖尿病药物的合成方法。
背景技术：
具有式4结构的一种治疗糖尿病的药物活性分子(2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮)能有效抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hsd-l)的活性，从而有效降低2型糖尿病患者的胰岛素抵抗(ir)(us2010/0234363)。
2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备方法目前有以下几种：
1.cyanamidesinthesynthesisof1,3-thiazoleand1,3-thiazinederivatives(russianjournaloforganicchemistry,2007,43,1825-1829)描述了一种以邻巯基苯甲酸和n-氰基苯胺为原料，先进行巯基与氰基的亲核加成反应，再进行分子内脱水得到2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮。
2.us2010/0234363a1(heterocyclicderivativehavinginhibibitoryactivityontype-ii11data-hydroxysteroiddehydrogenase)中描述了一种以邻巯基苯甲酸甲酯为原料，先和溴化氰常温反应15小时得到中间体，该中间体再与苯胺和苯甲酸常温反应17小时得到2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮。
3.alkylationof1,3-benzothiazin-4-one2-oxo-,2-arylimino-,and2-thioxoderivatives(chemistryofheterocycliccompounds,2015,51,370-376)描述了一种以邻巯基苯甲酸和氰基胍为原料，水溶液回流反应1小时得到收率为67％的胍类中间体，该胍类中间体在150℃条件下的浓盐酸中和苯胺反应15min得到2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮。
迄今为止，现有2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的方法，或者收率偏低，或者条件比较苛刻，或是生成污染环境的物质，或是需要加入过渡金属，或其反应试剂中的一些因存在毒副作用或者污染性，阻碍其实施应用。
因此，本发明提供2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的合成方法，该合成方法简便，易于工业化生产，原料成本低，中间产物少，且中间产物无污染性。
技术实现要素：
本发明提供一种治疗糖尿病药物2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的合成方法，合成路线如下所示，该合成方法操作简便、成本低、收率高，原子经济，环境友好。
本发明的技术方案为：一种具有式4结构的治疗糖尿病药物的合成方法，步骤包括：
(1)有机溶剂中，邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚氧化生成邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜；
(2)有机溶剂中，邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜与苯异腈发生分子内多组分反应生成具有式4结构的2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮。
步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中至少一种，优选为二氯甲烷；氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾中至少一种，优选为间氯过氧苯甲酸；邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚与氧化剂的摩尔比为1～10:1，优选为9～10:1，更优选为9.5:1；邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚与有机溶剂的用量比为1g:(25～40)ml，优选为1g:(30～33)ml。
步骤(1)中，氧化反应温度为-15℃～25℃，优选为-10℃～10℃，更优选为-10℃～0℃，再优选为-10℃～-5℃，本发明的一个优选方式中，氧化反应温度为-10℃；氧化反应时间为20～45分钟，优选为25～30分钟。
步骤(1)中，氧化反应结束后，去除未反应的氧化剂、碱洗去除未反应的酸、干燥后所得有机相用硅胶柱洗脱，得到邻胺甲酰基叔丁基亚砜。优选地，有机相减压浓缩后再进行硅胶柱洗脱。用饱和亚硫酸钠、饱和亚硫酸钾等去除氧化剂，优选为饱和亚硫酸钠。碱洗所用碱液为饱和碳酸钠、饱和碳酸钾等，优选为饱和碳酸钠。用无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硫酸镁、硅胶等进行干燥，优选为无水硫酸钠。洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯混合液，优选为体积比3:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
步骤(2)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中至少一种，优选的为甲苯；邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜与苯异腈的摩尔比为1:1～2，优选的为1:1.1。
步骤(2)中，分子内多组分反应温度为40℃～120℃，优选为80℃～120℃更优选为90℃～120℃，再优选为100℃。反应时间为2～12小时，优选为3～6小时，更有选为4小时。
步骤(2)中，分子内多组分反应结束后，反应液用硅胶柱洗脱得2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮，优选的，反应液浓缩后再进行硅胶柱洗脱。洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯混合液，优选为体积比8:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
步骤(2)的分子内多组分反应方法，在无金属催化剂的情况下，将三种官能团高效地转换成一种新的官能团，且收率高。
步骤(1)中，邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚的合成方法为：碱性催化剂作用下，2-氰基苯基叔丁基硫醚水解生成邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚。
碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中至少一种，优选为氢氧化钠；水解溶剂为体积比1:0.1～10的甲醇-水溶液，优选为体积比1:5的甲醇-水溶液；2-氰基苯基叔丁基硫醚与碱性催化剂的摩尔比为1:1～10，优选的为1:4～5；2-氰基苯基叔丁基硫与水解溶剂的用量比为1g:(25～40)ml，优选的为1g:(30～33)ml。
水解反应温度为40～100℃，优选为80℃；水解反应时间为2～16小时，优选为6～10小时，更优选为8小时。
水解反应结束后，萃取所得有机相硅胶柱洗脱得邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚，优选地，萃取所得有机相减压浓缩后硅胶柱洗脱。萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚等，优选为二氯甲烷。洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯混合液，优选为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
2-氰基苯基叔丁基硫醚的合成方法为：碱性催化剂作用下，2-氰基氟苯与叔丁基硫醇在有机溶剂中取代生成2-氰基苯基叔丁基硫醚。
碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂中至少一种，优选为碳酸钠；有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中至少一种，优选为二甲基甲酰胺；2-氰基氟苯与叔丁基硫醇的摩尔比为1:1～10，优选为1:2；2-氰基氟苯与有机溶剂的用量比为1g:(15～25)ml，优选为1g:(20～23)ml。
取代反应温度为60℃～100℃，优选的为60℃～80℃，更优选为80℃；取代反应时间为2～12小时，优选为2～8小时。
取代反应结束后，加入水和有机溶剂洗涤萃取，取有机相水洗1～3次，取有机相，干燥、浓缩得2-氰基苯基叔丁基硫醚。萃取所使用的有机溶剂为二氯甲烷，优选的，二氯甲烷和水的体积比为1:2。用无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水氯化钙干燥，优选为无水硫酸钠。
本发明还提供合成治疗糖尿病药物2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的中间体，具有式2结构的邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚或者具有式3结构的邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜。
相对于现有技术，本发明具有以下优点：本发明合成方法简便，易于操作；合成原料易得，成本低；且中间产物无污染性，环境污染小，合成步骤少，中间产物和副产物少，总收率可达70％以上，纯度可达98％以上，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方案对本发明进行进一步描述。
实施例1合成2-氰基苯基叔丁基硫醚
在100ml三口瓶中，将2.42g2-氰基氟苯(20mmol)溶于50ml二甲基甲酰胺中，再加入2.12g碳酸钠固体，升温至60℃后滴加1.80g叔丁基硫醇(40mmol)，反应2h后加入200ml水和100ml二氯甲烷萃取，有机相水洗两次后(2*100ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到3.7g2-氰基苯基叔丁基硫醚(式1结构)，收率97％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(m,2h),7.58(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.49(td,j＝7.6,1.2hz,1h),1.38(s,9h)。
实施例2合成邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚
在100ml三口瓶中，加入50ml水和10ml甲醇溶液，再加入1.6g氢氧化钠固体，溶解后加入1.91g2-氰基苯基叔丁基硫醚(10mmol)，加热到80℃反应8小时，反应结束后冷却至室温后，加入50ml二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得1.9g邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚(式2结构)，收率91％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(m,1h),8.04(s,1h),7.62(m,1h),7.51(m,1h),7.45(m,1h),5.97(s,1h),1.32(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.5,140.0,139.5,131.2,130.6,129.6,129.3,48.7,30.8.hrms(esi)m/zcalcdforc11h15nos[m+h]+210.0947,found210.0940。
实施例3合成邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜(1)
在100ml三口瓶中，加入30ml二氯甲烷和2.09g邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚(10mmol)，-10℃条件下搅拌的同时，将溶于30ml二氯甲烷的2.12g间氯过氧苯甲酸(85％，1.05eq.1.05mmol)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完后反应30min，取出快速抽滤，滤液用饱和亚硫酸钠洗两次，每次50ml，除去过量间氯过氧苯甲酸，再用50ml饱和碳酸钠洗一次除去多余的酸。有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得1.9g邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜(式3结构)，收率92％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(m,1h),7.75(m,1h),7.65(m,1h),7.57(td,j＝7.5,1.2hz,1h),6.75(s,1h),5.98(s,1h),1.20(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.5,139.4,135.0,131.0,130.9,128.7,126.9,58.4,23.2.hrms(esi)m/zcalcdforc11h15no2s[m+h]+226.0896,found226.0876。
实施例4合成邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜(2)
在100ml三口瓶中，加入30ml二氯甲烷和1.9g邻胺甲酰基苯基叔丁基硫醚，10℃条件下搅拌，将溶于30ml二氯甲烷的1.9g间氯过氧苯甲酸(85％，1.05eq.0.94mmol)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完后反应30min，取出快速抽滤，滤液用饱和亚硫酸钠洗两次，每次50ml；再用50ml饱和碳酸钠洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得1.2g邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜(式3结构)，收率57％。
实施例5合成2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮(1)
将2.2g邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜(10mmol)和1.3g苯基异氰(11mmol)加入到30ml甲苯中，升温至100℃反应4小时，反应结束后，浓缩反应液，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得2.0g2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮(式4结构)，收率79％。
实施例6合成2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮(2)
在100ml三口瓶中，将2.2g邻胺甲酰基苯基叔丁基亚砜(10mmol)和1.3g苯基异氰(11mmol)加入到30ml甲苯中，升温至80℃反应4小时，反应结束后，浓缩反应液，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得0.7g2-(苯氨基)-4h-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮(式4结构)，收率27％。