本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕比司他关键中间体的合成方法。
背景技术：
帕比司他，诺华公司开发的用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物，美国食品和药品监管局(FDA)于2015年2月23日批准上市，化学名称为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化学结构如式I所示：
诺华公司在专利国际申请WO02/22577A2中公开了帕比司他化合物及其制备方法，以2-甲基-3-吲哚-草酰胺为原料，经四氢铝锂还原得到2-甲基色胺后，与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他，反应路线如下所示：
诺华公司在专利国际申请WO2007/146718A2中公开了另一种帕比司他的合成方法，该方法采用苯肼为原料，经与5-氯-2-戊酮反应得到2-甲基色胺，与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他，反应路线如下所示：
无论采用哪条路线制备帕比司他，都需要用到关键中间体(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，结构如式II所示，
但该中间体的纯度和收率始终不高，成为高纯度帕比司他制备的障碍，也为帕比司他原料药质量控制提高了难度。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐的制备方法，所述方法收率可高达85％以上，且杂质极少，纯度99.5％以上，同时操作简便。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种帕比司他关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：以2-甲基色胺和(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯为原料，反应制得亚胺化合物后，在pd-C/H2下还原制得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品；
步骤(2)：将步骤(1)所得粗品于醇类溶剂中与氯化氢成盐，加入酮类溶剂和水重结晶即得，所述醇类溶剂、酮类溶剂和水的体积比为10-15:5-10:1，以步骤(1)所得粗品计，每g步骤(1)所得粗品需所述醇类溶剂、酮类溶剂和水的总体积为2-10ml。
根据本发明的合成方法，步骤(1)中pd-C的用量是2-甲基色胺的0.01-0.1重量倍；优选地，步骤(1)中pd-C的用量是2-甲基色胺的0.05-0.1重量倍。
根据本发明的合成方法，步骤(2)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；优选地，步骤(2)中所述的醇类溶剂选自甲醇和乙醇中的一种或多种；进一步优选地，步骤(2)中所述的醇类溶剂为甲醇中的一种或多种。
根据本发明的合成方法，步骤(2)中所述的酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、环己酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；优选地，步骤(2)中所述的酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮和甲基丁酮；进一步优选地，步骤(2)中所述的酮类溶剂为丙酮。
根据本发明的合成方法，步骤(2)中所述的醇类溶剂、酮类溶剂和水的体积比为10-15:5:1；优选地，步骤(2)中所述的醇类溶剂、酮类溶剂和水的体积比为12:5:1。
根据本发明的合成方法，以步骤(1)所得粗品计，每g步骤(1)所得粗品需所述醇类溶剂、酮类溶剂和水的总体积为2-5ml。
具体实施例
原料2-甲基色胺参照文献CN201110062948制备得到，(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯和其它试剂均可商购获得。
实施例1(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐的制备
称取5.0g 2-甲基色胺和5.75g(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯于反应瓶中，加入甲醇50ml溶解，室温下搅拌1h，加入钯碳0.05g，室温、氢气氛围下继续搅拌4h，反应结束，硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品。
称取4.5g所得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品溶于10ml甲醇中，滴加氯化氢甲醇溶液2.4g，室温下搅拌0.5h，加入丙酮5ml，水1ml，0-4℃下放置8h，得到标题化合物5.53g，收率90％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例2(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐的制备
称取5.0g 2-甲基色胺和5.75g(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯于反应瓶中，加入甲醇50ml溶解，室温下搅拌1h，加入钯碳0.25g，室温、氢气氛围下继续搅拌4h，反应结束，硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品。
称取3.0g所得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品溶于12ml乙醇中，滴加氯化氢甲醇溶液1.6g，室温下搅拌0.5h，加入丙酮5ml，水1ml，0-4℃下放置8h，得到标题化合物3.1g，收率88％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例3(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐的制备
称取5.0g 2-甲基色胺和5.75g(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯于反应瓶中，加入甲醇50ml溶解，室温下搅拌1h，加入钯碳0.25g，室温、氢气氛围下继续搅拌4h，反应结束，硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品。
称取3.0g所得(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯粗品溶于10ml甲醇中，滴加氯化氢甲醇溶液1.6g，室温下搅拌0.5h，加入甲乙酮5ml，水1ml，0-4℃下放置8h，得到标题化合物3.55g，收率93％，HPLC检测纯度99.5％。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。