本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及呋喃并[2,3-b]吡啶类化合物的合成方法及其在提高水溶性方面的应用。
技术背景
苯并呋喃类化合物是一类重要的天然存在的杂环化合物，它们由于具有广泛的生物及药物活性，越来越受到研究者的关注，并成为新药发展中的优势结构分子。但经典的苯并呋喃类化合物具有水溶性差的明显缺点，限制了其应用。虽然可以通过在底物母体上引入水溶性基团而提高水溶性，但由于引入多余的官能团往往造成化合物活性降低，此外增加了成本。呋喃并吡啶类化合物是苯丙呋喃类化合物的生物电子等排体，但由于结构中含有吡啶环而具有较好的水溶性，而且已有大量文献报道了有关呋喃并吡啶类化合物的药用活性和价值。可用来治疗皮肤病，是生物物理领域的核酸试剂；具有抗癌、抗恶性细胞增生、抗病毒的功效，还可用作杀虫剂，预防癌变细胞的活性、抗HIV病毒；经常也用于治疗多血症、偏头痛、丙肝、促进睡眠、神经退行性等疾病。钙阻断剂和植物雌激素中的重要成分含有呋喃并吡啶类化合物。
通过人工合成的方式得到呋喃并吡啶类化合物，或者通过对呋喃并吡啶母核的结构进行修饰而形成新的呋喃并吡啶衍生物，是目前呋喃并吡啶类化合物开发研究的主要方向。已知的合成方法大多局限于以2-卤或2-甲氧基取代的吡啶为原料，在金属催化剂作用下关环得到呋喃并[2,3-b]吡啶类化合物。但是，该方法由于原料较难获取，所得产物有限，并不是一种理想的合成目标化合物的方法，因而也并未广泛地应用。仅有一篇文献报道了以吡啶氮氧化物为原料，与酸酐反应得到呋喃并[2,3-b]吡啶产物，但该方法仅仅局限于3-位为酯基的呋喃并[2,3-b]吡啶的合成。所以开发氮杂苯并呋喃简便高效的通用合成方法意义重大。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种呋喃并吡啶类化合物的简洁合成方法，本发明以吡啶氮氧化物为底物，乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，在120～140度下，反应生成呋喃并[2,3-b]吡啶类化合物。本方法具有操作简便，反应选择性高，底物易得，适用性广等显著优点。此外，该类化合物水溶性比其相应苯并呋喃类化合物显著提高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种呋喃并[2,3-b]吡啶类化合物，结构通式如下：
其中，R为在吡啶环4,5,6位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酰胺基，酯基，烷基或烷氧基。R1和R2为取代的氢，芳基或者烷基；
化合物I是通过以下合成路线得到的：
该反应所用的溶剂为乙酸酐。所用碱为碳酸钾，反应温度为120～140度，反应时长为6～14小时。
已合成的呋喃并吡啶类化合物的命名与结构如表1所示：
表1一类呋喃并吡啶类化合物
本发明的优点和积极效果：
1、本发明采用价廉易得的吡啶氮氧化物为原料，所发明的反应方法无需金属催化剂，具有位置选择性高，底物适用性广，产率高，绿色环保等显著优点。
2、本发明的关键反应不需无水无氧操作，操作简便，适合大规模生产和开发。
3、本发明方法能得到不同位置取代的呋喃并吡啶类化合物，且适用于各类取代基。可以按照本发明的原理进行推广使用，适用性很好。
4、本发明所涉及的呋喃并吡啶类化合物比相应的苯丙呋喃类化合物水溶性得到明显改善，但并未在母体结构中引入多余的水溶性基团。
附图说明
图1为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图2为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图3为化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图4为化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图5为化合物6在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图6为化合物6在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图。
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
一种呋喃并[2,3-b]吡啶类化合物，其特征在于：结构通式如下：
其中，R为在吡啶环4,5,6位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酰胺基，酯基，烷基或烷氧基。R1和R2为取代的氢，芳基或者烷基。
本发明还提供一种呋喃并[2,3-b]吡啶类化合物的无金属催化合成方法，步骤如下：
在圆底烧瓶中依次加入化合物II(1.0eq.)，碳酸钾(3.0eq.)、水(7.0eq.)，加入乙酸酐(底物浓度0.2mol/L)，然后加热至120～140度反应，TLC跟踪反应直到反应结束(需要6～14h)。降至室温后，加入乙酸乙酯与水，取上层有机相。对水相萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚：乙酸乙酯＝30:1～20:1作为流动相，柱层析得到I(表1所示各化合物)。
下面通过实施例具体说明。
实施例1
在圆底烧瓶中加入3-(2-氧代丙基)-吡啶氮氧化物(120mg)，碳酸钾(302mg)、水(92μl)，加入乙酸酐(3.6ml)，然后加热至120～140度反应，TLC跟踪反应直到反应结束(需要6～14h)。降至室温后，加入乙酸乙酯与水，取上层有机相。对水相萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚：乙酸乙酯＝30:1～20:1作为流动相，柱层析得到1(60mg,58％)。结构参数:H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.12(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.12(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.3,150.8,142.6,127.2,122.6,118.6,109.3,11.9,7.9.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC9H10NO 148.0757；found 148.0752.
实施例2
实施例2的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：47％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.13(dd,J＝7.6,4.2Hz,1H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.3,150.2,142.5,127.4,121.6,118.4,115.5,16.9,14.3,11.9.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C10H12NO 162.0913；found 162.0914.
实施例3
实施例3的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：49％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),3.07–3.00(m,1H),2.40(s,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.3,149.2,142.4,128.5,120.6,119.6,118.3,29.8,25.4,22.4,12.3.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC11H14NO 176.1070；found 176.1065.
实施例4
实施例4的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：55％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30–7.27(m,2H),7.22–7.19(m,3H),7.05(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.96(s,2H),2.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,151.7,142.8,139.2,128.7,128.4,128.0,126.5,121.7,118.7,112.8,29.8,12.2.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C15H14NO 224.1070；found 224.1069.
实施例5
实施例5的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：53％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.20(m,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.14(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.3,155.6,142.6,127.3,122.6,118.5,108.3,19.7,12.6,7.8.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC10H12NO 162.0913,found 162.0915.
实施例6
实施例6的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：51％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝4.8，1.6Hz,1H),7.87–7.85(m,3H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),2.49(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.2,150.6,144.1,130.7,128.9,128.6,128.2,127.1,123.5,119.0,110.5,9.7.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C14H12NO 210.0913；found 210.0911.
实施例7
实施例7的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：46％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.2Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H)7.10(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),3.65(d,J＝10.8Hz,1H),3.28–3.17(m,1H),2.74–2.62(m,1H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),1.86(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.6,153.5,142.6,141.6,129.2,128.6,128.5,126.7,120.23,120.18,118.4,52.0,31.8,25.6,22.7,22.5,21.9,21.6.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C20H24NO294.1852；found 294.1849.
实施例8
实施例8的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：59％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.48(sep,J＝6.8Hz,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,149.6,143.7,130.6,130.1,128.8,128.7,128.1,121.2,120.8,118.6,25.7,22.5.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C16H16NO 238.1226；found 238.1219.
实施例9
实施例9的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：50％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.81–7.79(m,2H),7.58(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.44–7.40(m,1H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,157.4,156.1,152.6,131.8(d,J＝30.0Hz),130.3,129.0(d,J＝21.0Hz),127.3,123.2(d,J＝7.0Hz),117.2(d,J＝4.0Hz),114.6(d,J＝22.0Hz),17.8,14.1.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C15H13NOF 242.0976,found 242.0970.
实施例10
实施例10的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：61％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(s,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.0,150.3,144.5,130.8,128.9,128.64,128.60,128.2,127.2,122.2,116.7,18.6,17.8,14.3.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C16H16NO 238.1226,found 238.1221.
实施例11
实施例11的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：62％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.65–7.64(m,2H),7.53–7.48(m,4H),7.43–7.39(m,2H),2.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.7,151.4,143.1,138.7,133.1,130.6,129.1,128.9,128.7,127.7,127.6,127.1,126.7,123.5,110.7,9.7.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C20H16NO 286.1226；found286.1224.
实施例12
实施例12的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：76％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.73–7.70(m,2H),7.49–7.42(m,5H),7.32(dd,J＝6.4,3.6Hz,3H),7.23(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.2,150.3,144.5,132.1,129.9,129.7,129.3,129.1,129.0,128.6,128.2,127.5,122.7,119.6,116.6.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C19H14NO 272.1070；found 272.1065.
实施例13
实施例13的合成方法同上述合成通法。
关环反应收率：46％；结构参数:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.49–7.44(m,5H),7.34–7.33(m,3H),7.26(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,150.8,146.0,131.6,131.0,129.6,129.40,129.37,128.8,128.4,127.3,121.4,120.0,116.5.HRMS(+ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC19H13ClNO 306.0680；found 306.0677.
为了研究呋喃并吡啶化合物在提高水溶性方面的应用，我们选取了上述合成的部分呋喃并吡啶及相应苯并呋喃，计算了其脂水分配系数LogP，结果如下表2所示。
表2呋喃并吡啶及苯丙呋喃类化合物的水溶性比较
表2结果表明，呋喃并吡啶化合物的脂水分配系数LogP比相应的苯丙呋喃要小约0.6个单位，因此呋喃并吡啶类化合物的水溶性比相应苯丙呋喃类化合物均得到明显改善。