本发明属于药物制备
技术领域：
，具体涉及一种3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的多晶型物。
背景技术：
：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerase，parp)，也称为聚腺苷二磷酸核糖合成酶(pars)或聚腺苷二磷酸转移酶(padprt)，是存在于真核细胞中的一个关键细胞核酶家族之一。到目前为止，已经确认的parp这个细胞核酶大家族有18个成员，其中含量最丰富的成员parp-1起到90％以上的二磷酸核糖的聚合作用。另一个成员parp-2结构上和parp-1最接近，二者都含有3个区域：一个是含有两个“锌指”结构的dna结合和核酸定位区域，这个区域通过“锌指”结构识别dna的损伤；其次是中心自修饰区域，包含15个高度保守的谷氨酸残基，被认为是自身聚腺苷二磷酸核糖化的靶位；第三是含有nad结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖催化位点的c端区域。在人的全身细胞中，尤其是在免疫细胞和生殖细胞中，parp的含量是相当丰富的。很多生理过程中都有聚adp核糖化发生，其多重作用包括染色质的降解、dna的复制、dna的修复、基因的表达、细胞的分裂和分化以及细胞的凋亡。parp还在转录水平调节各种蛋白的表达，包括介导炎症的no合成酶等。parp作为dna的单链或双链损伤的传感器，在dna损伤应答中起关键作用。当dna的双链或单链由于辐射、氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂时，parp活性会显著增强。一旦被激活，parp将nad切割为烟酰胺和adp核糖并将后者聚合到包括组蛋白、转录因子和parp本身的核受体蛋白上，形成一个与核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚体(par)。具有高度负电荷的此高聚体的形成，导致dna和组合蛋白之间的静电脉冲，染色质结构松弛。parp有利于染色质重组、dna修复及转录调节的进行。造成了其他诸如xrcc1/ligiii等dna修复酶的侵入，是dna修复机制的关键步骤。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在dna损伤中所起的作用有着相反的两个方面：一方面，parp是细胞存活并保持染色体稳定的一个重要因素；另一方面，parp过度激活是导致细胞死亡的重要原因之一。产生这个矛盾的主要原因在于外界刺激(如烷基化试剂、射线、氧化等)所造成dna损伤程度的不同。当细胞受到轻微的损伤时，parp被激活，修复损伤的部位；当细胞遭受较强的损伤时，parp被过度激活，将消耗大量的nad，进而耗竭细胞中的atp，使细胞处于能量缺乏状态，从而导致细胞的坏死或凋亡。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸，结构如：最早公开于wo2011147296，也是parp抑制剂药物，用来治疗乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌等肿瘤疾病。对用于原料药和药品开发的化合物(i)的其它固体形式存在着需求。本发明由此而来。技术实现要素：本发明目的在于提供一种3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的新晶型物，包括溶剂化物形式。这些多晶型显示可用于获得新的药理特性且可用于原料药和药物产品开发的新物理性质。为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：一种式(i)的化合物的结晶形式、或者式(i)的化合物的结晶形式的溶剂化物、或者式(i)的化合物的结晶形式的盐、或者式(i)的化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型a，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.412°、9.451°、12.094°、12.990°、13.459°、14.185°、14.674°、14.999°、16.499°、17.131°、18.090°、19.393°、19.606°、21.320°、21.961°、22.570°、23.238°、23.867°、24.117°、24.444°、25.822°、28.188°、29.099°、30.145°、30.732°、32.883°、33.784°、35.299°和38.492°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图1和表1所示的xrd光谱。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型b，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角5.509°、6.333°、8.367°、10.184°、12.785°、13.936°、14.568°、15.000°、16.670°、16.826°、17.186°、17.773°、18.630°、19.391°、20.750°、22.350°、23.038°、23.745°、24.900°、25.393°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图2和表2所示的xrd光谱。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型c，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.327°、8.506°、9.365°、10.257°、11.211°、12.013°、12.889°、13.431°、13.976°、14.665°、15.088°、15.731°、16.389°、16.962°、17.820°、18.679°、19.495°、21.232°、22.452°、23.153°、23.752°、24.984°、25.741°、26.876°、28.071°、29.989°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图3和表3所示的xrd光谱。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型d，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角8.862°、10.488°、11.212°、11.421°、12.717°、13.968°、14.335°、15.025°、17.959°、19.063°、19.627°、21.239°、21.978°、22.624°、23.437°、24.697°、26.667°、28.195°、31.235°、35.724°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图4和表4所示的xrd光谱。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有多晶型e，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.211°、8.949°、9.267°、10.633°、11.245°、11.505°、11.702°、12.799°、14.127°、15.269°、16.321°、18.187°、19.238°、21.247°、22.200°、22.898°、23.255°、23.653°、23.959°、25.771°、26.828°、28.477°、35.495°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图5和表5所示的xrd光谱。优选的式(i)的化合物，其具有多晶型f其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.268°、10.158°、13.020°、13.496°、14.708°、15.975°、16.972°、17.994°、19.582°、20.414°、21.226°、22.168°、23.085°、24.112°、26.290°、28.405°、30.936°、36.389°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物，其具有如图6和表6所示的xrd光谱。优选的式(i)的化合物，其具有多晶型g其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.306°、9.087°、10.704°、11.358°、11.732°、13.130°、14.285°、15.338°、16.949°、18.217°、19.312°、19.871°、21.677°、22.282°、23.253°、23.937°、24.995°、26.926°、28.691°、31.586°、35.946°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。优选的式(i)的化合物，其具有如图7和表7所示的xrd光谱。本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含所述的结晶化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的另一目的在于提供一种用于治疗由parp所介导的疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的所述的化合物。优选的，所述由parp所介导的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。本发明的另一目的在于提供一种所述的结晶化合物制备用于治疗由parp所介导的疾病的药物的用途。优选的，所述疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。其中所述结晶化合物为化合物的结晶形式、或者化合物的结晶形式的溶剂化物、或者化合物的盐的结晶形式、或者化合物的盐的结晶形式的溶剂化物。本发明的另一目的在于提供一种所述的化合物的制备方法，所述方法包括将式(i)的化合物用水或者水与其他溶剂的混合溶剂进行结晶的步骤。优选的，所述方法中其他溶剂选自正己烷、环己烷、乙基环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醚、苯甲醚、异丙醚、丙酮，环己酮、乙腈、四氢呋喃、dmf、二甲基亚砜的一种或者两种以上的任意组合。优选的，所述方法具体包括以下步骤：(1)将化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸加入到水或水与其他溶剂的混合溶剂中，加热溶解；(2)冷却至室温析出固体，过滤后自然风干后得到白色结晶粉末。优选的，所述方法还包括将已经制备得到的3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的一种晶型转化成其他晶型的步骤。优选的，所述方法中3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型选自3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的非溶剂化晶型和溶剂化晶型。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的多种晶型，包括与水的溶剂化物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与丙酮的溶剂化物、与四氢呋喃的溶剂化物、与n,n-二甲基甲酰胺的溶剂化物。本发明中结晶形式的溶剂化物与溶剂化晶型为同种含义。即3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的水溶剂化物即为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的水溶剂化晶型。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化物在180℃时熔融同时分解。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化物的制备方法是通过将化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸用水或者水与其他混合溶剂结晶。所使用的溶剂为但不局限于烷烃类，例如：正己烷、环己烷、乙基环己烷；芳香烃，例如：甲苯、二甲苯、氯苯；卤代烷，例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；醇类，例如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；酯类，例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯；醚类，例如：乙醚、苯甲醚、异丙醚；酮类，例如：丙酮，环己酮；腈类，例如：乙腈；呋喃类，例如：四氢呋喃；酰胺类，例如：dmf；亚砜类，例如：二甲基亚砜。具体可以包括下列步骤：通过将化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸加入到水或水与其他溶剂的混合物中，加热溶解然后冷却至室温析出固体或悬浮搅拌，过滤，滤饼加入到烧杯中，加入丙酮搅洗后，过滤，滤饼平摊在培养皿上，放置在阴凉通风处自然风干后得到白色结晶粉末。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化物可以在一定条件下转化生成其他晶型。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的其他晶型可以在一定条件下转化生成与水的溶剂化物。与水的溶剂化物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与丙酮的溶剂化物、与四氢呋喃的溶剂化物、与n,n-二甲基甲酰胺的溶剂化物在一定条件下可以相互转化。与水的溶剂化物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与丙酮的溶剂化物、与四氢呋喃的溶剂化物、与n,n-二甲基甲酰胺的溶剂化物这些化合物可以用于制备治疗parp介导的疾病的药物的用途，该药物用于parp抑制剂，用来治疗乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。附图说明下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：图1为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a的x射线粉末衍射光谱图；图2为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型b的x射线粉末衍射光谱图；图3为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型c的x射线粉末衍射光谱图；图4为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型d的x射线粉末衍射光谱图；图5为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型e的x射线粉末衍射光谱图；图6为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型f的x射线粉末衍射光谱图；图7为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型g的x射线粉末衍射光谱图；图8为3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a的dsc和tga的测量结果。具体实施方式多晶型和性质本发明涉及3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的结晶形式。3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸，也称为式(i)的化合物或者化合物ⅰ，最初描述于wo2011147296，该专利的内容以参考的方式并入本发明。如本发明所述，化合物ⅰ可以是以一种或多种多晶型形式而存在的结晶形式，包括溶剂化物形式。这些多晶型(可替换地，在本领域被称为多晶型或结晶形式)就它们的x射线粉末衍射图、光谱性质、理化性质和药代动力学性质、以及它们的热力学稳定性而言是不同的。由于某些原因，期望获得结晶化合物ⅰ的不同的多晶型、其溶剂化物、其盐和其盐的溶剂化物。例如，不同的多晶型在结晶时会包含不同的杂质，即包含于晶型a中的杂质也不必然包含于晶型b、c或d中。因此，可利用化合物i的不同多晶型的反复制备来提高最终所得结晶形式的纯度。另外，不同的多晶型会显示不同的物理性质(如熔点、吸湿性、溶解性、流动特性或热力学稳定性)，因此不同的多晶型允许选择用于给定用途或方面(例如用作药物制备过程中、不同的给药形式(如片剂、胶囊剂、软膏剂、悬浮剂或溶剂)中、或者制造具有最佳药代动力学性质的药物剂型过程中的中间体)的最适合形式。因此，在一个方面，本发明提供一种式(ⅰ)的化合物的结晶形式、或者式(ⅰ)的化合物的结晶形式的溶剂化物、或者式(ⅰ)的化合物的结晶形式的盐、或者式(ⅰ)的化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。式(ⅰ)的化合物可具有晶型a。可以参考来自分析测量的一个或多个特征信号来定义晶型a；所述分析测量包括但不必限于：图1的x射线粉末衍射图、ft-ir光谱、或者差示扫描量热法热分析图。在本发明的一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型a。晶型a是式(ⅰ)的化合物的一种特定溶剂化物，即3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化物。该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必限于图1的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型a：晶型a以2θ度数表示，在2θ衍射角7.412°、9.451°、12.094°、12.990°、13.459°、14.185°、14.674°、14.999°、16.499°、17.131°、18.090°、19.393°、19.606°、21.320°、21.961°、22.570°、23.238°、23.867°、24.117°、24.444°、25.822°、28.188°、29.099°、30.145°、30.732°、32.883°、33.784°、35.299°和38.492°处有峰，其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型a显示大致按照图1和表1的x射线粉末衍射图。表1晶型a的x射线粉末衍射结果这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。借助热分析，在30至300℃的范围内测量，可以进一步表征晶型a。图8显示dsc和tga的测量结果，图谱分别在taq200差式扫量热仪和taq500热重分析仪上采集。晶型a在34.9℃至100℃之间显示去结晶水的过程，16.45％的水失去，表明有五个结晶水的存在(含5个结晶水的溶剂化物中水含量的理论值为15.5％(重量比))。dsc测量结果表明在180℃至300℃之间熔融分解。在一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型b。晶型b是式(ⅰ)的化合物的另一种特定溶剂化物，即3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与甲醇的溶剂化物。该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括不必限于图2的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型b：在一个实施方式中，晶型b在2θ衍射角5.509°、6.333°、8.367°、10.184°、12.785°、13.936°、14.568°、15.000°、16.670°、16.826°、17.186°、17.773°、18.630°、19.391°、20.750°、22.350°、23.038°、23.745°、24.900°、25.393°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型b显示大致按照图2和表2的x射线粉末衍射图。表2晶型b的x射线粉末衍射结果峰数衍射角(2θ)d值i/i015.50916.042026.5626.33313.956222.1738.36710.5679100.00410.1848.686195.06512.7856.924296.16613.9366.354957.79714.5686.080761.09815.0005.906425.11916.6705.655529.091016.8265.269330.391117.1865.159633.311217.7734.990859.421318.6304.762857.191419.3914.577854.531520.7504.280836.921622.3503.977836.021723.0383.860626.011823.7453.747233.831924.9003.576019.262025.3933.507611.38这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。在一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型c。晶型c是式(ⅰ)的化合物的另一种特定溶剂化物，即3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与乙醇的溶剂化物。该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必限于图3的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型c：在一个实施方式中，晶型c显示具有以2θ度数表示，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.327°、8.506°、9.365°、10.257°、11.211°、12.013°、12.889°、13.431°、13.976°、14.665°、15.088°、15.731°、16.389°、16.962°、17.820°、18.679°、19.495°、21.232°、22.452°、23.153°、23.752°、24.984°、25.741°、26.876°、28.071°、29.989°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型c显示大致按照图3和表3的x射线粉末衍射图。表3晶型c的x射线粉末衍射结果峰数衍射角(2θ)d值i/i017.32712.064630.9828.50610.396167.0539.3659.444298.62410.2578.624137.57511.2117.892920.31612.0137.367371.04712.8896.868579.31813.4316.592630.14913.9766.336851.401014.6656.040461.441115.0885.872022.941215.7315.633621.941316.3895.408955.271416.9625.227437.271517.8204.977558.571618.6794.750438.911719.4954.553562.571821.2324.1847100.001922.4523.960052.202023.1533.841739.372123.7523.746289.452224.9843.564126.632325.7413.461038.182426.8763.317411.842528.0713.178821.822629.9892.979711.14这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。在一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型d。晶型d是式(ⅰ)的化合物的另一种特定溶剂化物，即3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与乙醇的溶剂化物。该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必限于图4的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型d：在一个实施方式中，晶型d显示具有以2θ度数表示，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角8.862°、10.488°、11.212°、11.421°、12.717°、13.968°、14.335°、15.025°、17.959°、19.063°、19.627°、21.239°、21.978°、22.624°、23.437°、24.697°、26.667°、28.195°、31.235°、35.724°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型d显示大致按照图4和表4的x射线粉末衍射图。表4晶型d的x射线粉末衍射结果峰数衍射角(2θ)d值i/i018.8629.978439.93210.4888.435325.27311.2127.8920100.00411.4217.748296.86512.7176.961013.37613.9686.340387.92714.3356.179025.90815.0255.896636.85917.9594.939474.471019.0634.655665.501119.6274.523222.661221.2394.183481.611321.9784.044353.551422.6243.930329.491523.4373.795817.621624.6973.605013.771726.6673.342913.911828.1953.165110.541931.2352.86365.542035.7242.51353.63这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。在一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型e。晶型e是式(ⅰ)的化合物的另一种特定溶剂化物，即3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸与丙酮的溶剂化物。该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必限于图5的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型e：在一个实施方式中，晶型e显示具有以2θ度数表示，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.211°、8.949°、9.267°、10.633°、11.245°、11.505°、11.702°、12.799°、14.127°、15.269°、16.321°、18.187°、19.238°、21.247°、22.200°、22.898°、23.255°、23.653°、23.959°、25.771°、26.828°、28.477°、35.495°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型e显示大致按照图5和表5的x射线粉末衍射图。表5晶型e的x射线粉末衍射结果这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。在一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型f。晶型f是式(ⅰ)的化合物的一种非溶剂化物。该非溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必限于图6的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型f：在一个实施方式中，晶型f显示具有以2θ度数表示，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.268°、10.158°、13.020°、13.496°、14.708°、15.975°、16.972°、17.994°、19.582°、20.414°、21.226°、22.168°、23.085°、24.112°、26.290°、28.405°、30.936°、36.389°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型f显示大致按照图6和表6的x射线粉末衍射图。表6晶型f的x射线粉末衍射结果这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。同时还分别提供了晶型f(见表6)以及晶型g(见表7)的x粉末衍射特征吸收峰(2θ)和d值如下，用cuka射线作为特征x射线，误差为±0.2。在一个实施方式中，式(ⅰ)的化合物具有晶型g。晶型g是式(ⅰ)的化合物的另一种非溶剂化物。该非溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必限于图7的x射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义晶型g：在一个实施方式中，晶型g显示具有以2θ度数表示，其中所述多晶型物由粉末xrd光谱表征，所述粉末xrd光谱在2θ衍射角7.306°、9.087°、10.704°、11.358°、11.732°、13.130°、14.285°、15.338°、16.949°、18.217°、19.312°、19.871°、21.677°、22.282°、23.253°、23.937°、24.995°、26.926°、28.691°、31.586°、35.946°处具有峰；其中2θ衍射角误差为+/-0.2°。在另一个实施方式中，晶型g显示大致按照图7和表7的x射线粉末衍射图。表7晶型g的x射线粉末衍射图这些特征信号是用cuka射线作为特征x射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2θ衍射角及d值，2θ衍射角误差为+/-0.2°。在一个实施方式中，晶型a、b、c、d、e、f或者g含有小于10重量％的总杂质。在另一个实施方式中，晶型a、b、c、d、e、f或者g含有小于5重量％的总杂质。在又一个实施方式中，晶型a、b、c、d、e、f或者g含有小于2重量％的总杂质。本发明使用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子配合物。这种溶剂分子是已知对接受者为无害的药学领域中常用的溶剂分子，例如水、乙醇等。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的无水晶型非常的不稳定，容易发生转晶的现象，不利于制剂等相关方面的研究。因此，对化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的多种晶型进行研究尤为重要和关键。寻找到适于药用的晶型，对促进本专利涉及的化合物的制剂以及临床的相关研究起到至关重要的作用，同时将进一步推动parp抑制剂抗肿瘤药物相关研究的发展。本发明人在研究过程中，发现化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸存在多晶型的现象，共发现了7种不同的晶型(晶型a、b、c、d、e、f、g)，同时还惊奇的发现，其中晶型a具有纯度高、稳定性好以及溶解度相对较大等优良的特性，适合制剂工艺过程和长期储存，并且制备工艺简单、成本低廉，适合工业化批量生产。本发明的一个目的，公开了化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的多种晶型。本发明的另一个目的，公开了化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸不同晶型的制备方法。本发明的又一个目的，公开了化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸适于药用的晶型。本发明人研究发现，化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸具有多晶型现象，发现了五种溶剂化晶型以及两种无水合物晶型。化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸可形成多种溶剂化晶型，包括水的溶剂化物；醇的溶剂化物，例如：甲醇、乙醇；酮的溶剂化物，例如：丙酮；四氢呋喃的溶剂化物；n,n-二甲基甲酰胺的溶剂化物。应当理解的是，本发明的溶剂化物可能含有未结合的水，也就是不是结晶水的水。制备如上所述，本发明还涉及一种用于制备式ⅰ的化合物的固体形式(优选结晶形式)、其溶剂化物、其盐和其盐的溶剂化物的方法。可以凭经验以及许多在实践中合适的方法来确定形成特定多晶型物的精确条件，包括如本发明所述的结晶条件。本发明还提供了制备晶型a的方法，包含:(1)将化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸分散在水或者水与一种或者多种其他溶剂的混合溶剂中。其他溶剂包括但不局限于烷烃类，例如：正己烷、环己烷、乙基环己烷；芳香烃，例如：甲苯、二甲苯、氯苯；卤代烷，例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；醇类，例如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；酯类，例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯；醚类，例如：乙醚、苯甲醚、异丙醚；酮类，例如：丙酮，环己酮；腈类，例如：乙腈；呋喃类，例如：四氢呋喃；酰胺类，例如：dmf；亚砜类，例如：二甲基亚砜。(2)在搅拌下，升温完全溶解后，冷却至室温，析出固体；(3)抽滤出固体，固体中加入丙酮搅洗5分钟后，抽滤出固体，固体晾干，得到晶型a。上述操作方法优选水做溶剂，结晶制备晶型a，具体操作如下：(1)将化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸分散在水中；(2)在搅拌下，升温至60-70℃完全溶解后，水浴冷却至室温后，析出固体；(3)抽滤出固体，固体中加入丙酮搅洗5分钟后，抽滤出固体，固体平摊在阴凉通风处晾干，得到晶型a。晶型a还可以通过晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g转化制备：(1)室温下将晶型b放在甲醇与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v甲醇>1:3，优选v水：v甲醇≥1:1，抽滤出悬浮物，得到晶型a；(2)室温下将晶型c放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v乙醇>1:2，优选v水：v乙醇≥1:1，抽滤出悬浮物，得到晶型a；(3)室温下将晶型d放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v乙醇>1:2，优选v水：v乙醇≥1:1，抽滤出悬浮物，得到晶型a；(4)室温下将晶型e放在丙酮与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v丙酮>1:10，优选v水：v丙酮≥1:5，抽滤出悬浮物，得到晶型a。(5)晶型f在相对湿度≥90％时，发生转晶，形成晶型a。(6)晶型g在水或者丙酮与水的混合物中悬浮搅拌，v水：v丙酮≥1:5，抽滤出悬浮物，得到晶型a同时，晶型a还可以通过转化分别制备晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f。(1)室温下将晶型a放在甲醇与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v甲醇<1:3，优选v水：v甲醇≤1:5，抽滤出悬浮物，得到晶型b；(2)室温下将晶型a放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v乙醇为1:1至1:5之间，优选v水：v乙醇为1:2至1:3之间，抽滤出悬浮物，得到晶型c；(3)室温下将晶型a放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v乙醇<5:1，优选v水：v乙醇≤1:10抽滤出悬浮物，得到晶型d；(4)室温下将晶型a放在丙酮与水的混合液中悬浮搅拌，v水：v丙酮<1:10，优选纯丙酮，抽滤出悬浮物，得到晶型e。(5)将晶型a在温度≥120℃，相对湿度≤7％下受热脱水后形成晶型f，同时在相对湿度≤7％条件冷却至25℃时，得到晶型f。同时，上述晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g之间也是可以相互转化的。例如：(1)室温下将晶型c加入到乙醇与水的混合液中，v水：v乙醇<5:1，优选v水：v乙醇≤1:10抽滤出悬浮物，得到晶型d；(2)晶型e在加热至150℃时，失水得到晶型g；(3)晶型g在40℃以及rh≤20％时，可以转化成晶型f。在该方法的一个实施方式中，升温温度是在30-70℃的范围内。在该方法的另一个实施方式中，升温温度是在50-70℃的范围内。在该方法的又一个实施方式中，升温温度是在55-70℃的范围内。在该方法的又一个实施方式中，升温温度是在60-70℃的范围内。在该方法的再一个实施方式中，用晶型a的一种或多种晶体对混合物进行播种(作为晶种seed)。本发明使用的术语“晶种(seed)”可以为描述式(ⅰ)的化合物的一种或多种晶体。术语“播种(seed)”用以描述将式(ⅰ)的化合物的所述一种或多种晶体导入环境(包括但不限于例如溶剂、混合物、悬浮液、或分散液)中由此导致更多的式(ⅰ)的化合物晶体形成的行为。可以利用实施例2至实施例17中叙述的方法来制备其他多晶型。治疗的方法本发明还提供一种用于预防、减轻或治疗在需要这种治疗的患者中多种因为parp活性异常而引起的临床病症，例如癌症的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的式(ⅰ)的化合物，特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g。本发明使用的术语“患者”是指哺乳动物，优选人。在一个方面，本发明提供一种用于治疗由parp介导的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的式(ⅰ)的化合物，特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g。可由本发明的方法或药物组合物治疗或预防的这类疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。因parp活性异常而引起的其他疾病还包括但不限于过度的细胞死亡，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。在该方法的又一个实施方式中，疾病是选自：乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。本发明的化合物可以用于制造药物，该药物用于parp抑制剂，用来治疗乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。在一个方面，本发明提供一种用于治疗上面所列出疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的式(ⅰ)的化合物，特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g。在另一方面，本发明提供一种用于治疗parp活性异常而引起的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的具有晶型a、b、c、d、e、f或者g的式(ⅰ)的化合物。本发明还提供式(ⅰ)的化合物，特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g用于制备预防、减轻或治疗由parp的激活所介导病情、病症或疾病的药物的用途。在一个方面，本发明提供式(ⅰ)的化合物，特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g用于制备治疗由parp所介导疾病的药物的用途。在该用途的一个实施方式中，疾病是癌症，如上面所列出的疾病。在另一方面，本发明提供式(ⅰ)的化合物，特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g用于制备治疗上面所列出疾病的药物的用途。药物组合物本发明化合物适用作药物组合物中的活性成分，该药物组合物可有效地治疗与parp相关的疾病(例如癌症)。各种实施方式中的药物组合物具有药学上有效量的式(ⅰ)的化合物(特别是晶型a、b、c、d、e、f或者g)以及其它药学上可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。“药学上有效量”或“药学上可接受的量”是指对于治疗或预防parp相关疾病，例如预防蛋白激酶相关疾病，特别是parp相关病症和/或本发明描述的疾病或病情的各种形态学症状和躯体症状而言是必需或足够的量。术语“药物组合物”包括适于给予哺乳动物(例如人)的制剂。当本发明化合物是作为药物给予哺乳动物(例如人)时，它们可以自身的形式或者以含有例如0.1％至99.9％(更优选地0.5至90％)活性成分连同药学上可接受载体的药物组合物的形式而给予。术语“药学上可接受的载体”是本
技术领域：
所承认的，并且包括适于将本发明化合物给予哺乳动物的药学上可接受的材料、组合物或载剂。载体包括参与将药剂从一个器官或身体一个部分带到或输送到另一器官或身体另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体必须在与制剂的其它成分相容且对患者无害方面是“可接受的”。可以用作药学上可接受载体的材料的一些例子包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素、及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。湿润剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于这些组合物中。本发明的制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部给药、口腔给药、舌下给药、直肠给药、阴道给药和/或胃肠外给药的制剂。这些制剂可以方便地采用单位剂型的形式并且可以利用药学领域中众所周知的任何方法制备。在另一方面，本发明提供一种包含晶型a、以及药学上可接受载体或稀释剂的药物组合物。在另一个实施方式中，该药物组合物包含晶型b、以及药学上可接受的载体或稀释剂。在又一个实施方式中，该药物组合物包含晶型c、以及药学上可接受的载体或稀释剂。在再一个实施方式中，该药物组合物包含晶型d、以及药学上可接受的载体或稀释剂。在一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含小于0.1重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在另一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含小于1重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在又一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含小于10.0重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在再一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含小于50.0重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在另一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含至少50.0重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在再一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含至少75.0重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在又一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含至少99.0重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。在又一个实施方式中，基于组合物中式(ⅰ)的化合物的总重量，药物组合物包含至少99.9重量％的晶型a、b、c、d、e、f或者g。以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。以下实施例中所用的3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸化合物，根据wo2011147296a1提供的方法合成，纯度为99.52％。实施例1晶型a的制备在装有温度计、搅拌、冷凝管的500ml的三口烧瓶中，加入50g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸，同时加入300ml纯净水搅拌，75℃水浴加热至完全溶清。水浴冷却搅拌30min析晶，析出大量白色固体，放置冰箱(5℃)冷藏4～5h，水泵抽滤至无液滴。25℃条件下，250ml丙酮搅拌洗涤滤饼30min，水泵抽滤，滤饼再用少量丙酮淋洗一次，水泵抽滤至无液滴，放置阴凉处自然风干24h，得48.5g白色结晶粉末，xrpd测定结果显示为晶型a，纯度99.91％(hplc归一法)。实施例2晶型b转化为晶型a称取0.5g的化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸晶型b，加入到50ml的烧杯中，向烧杯中加入10ml(v水：v无水甲醇＝3:1)的无水甲醇与纯净水的混合液，在室温条件下，悬浮搅拌0.5小时后，抽滤出固体悬浮物，与阴凉处晾干后得到类白色结晶固体粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型a，纯度99.56％(hplc归一法)。实施例3晶型c转化为晶型a称取0.5g的化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸晶型c，加入到50ml的烧杯中，向烧杯中加入20ml(v水：v无水乙醇＝1:1)的无水乙醇与纯净水的混合液，在室温条件下，悬浮搅拌0.5小时后，抽滤出固体悬浮物，与阴凉处晾干后得到类白色结晶固体粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型a，纯度99.52％(hplc归一法)。实施例4晶型d转化为晶型a称取0.5g的化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸晶型d，加入到50ml的烧杯中，向烧杯中加入20ml(v水：v无水乙醇＝1:5)的无水乙醇与纯净水的混合液，在室温条件下，悬浮搅拌0.5小时后，抽滤出固体悬浮物，与阴凉处晾干后得到类白色结晶固体粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型a，纯度99.53％(hplc归一法)。实施例5晶型e转化为晶型a称取0.5g的化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸晶型e，加入到50ml的烧杯中，向烧杯中加入15ml(v水：v丙酮＝1:5)的丙酮与纯净水的混合液，在室温条件下，悬浮搅拌0.5小时后，抽滤出固体悬浮物，与阴凉处晾干后得到类白色结晶固体粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型a，纯度99.59％(hplc归一法)。实施例6晶型f转化为晶型a取洁净干燥的称量瓶，称重为45.6278g，加入少量化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸晶型f后称重，样品与称量瓶总重45.7803g，将称量瓶放入恒湿恒温箱，温度控制在25℃，相对湿度90±5％条件下放置5天后称重，样品与称量瓶总重45.8061，增重量为16.92％，经x粉末衍射测定结果显示为晶型a，纯度99.56％(hplc归一法)。实施例7晶型g转化为晶型a称取0.5g的化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸晶型g，加入到50ml的烧杯中，向烧杯中加入15ml(v水：v丙酮＝1:5)的丙酮与纯净水的混合液，在室温条件下，悬浮搅拌0.5小时后，抽滤出固体悬浮物，与阴凉处晾干后得到类白色结晶固体粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型a，纯度99.53％(hplc归一法)。实施例8晶型a转化为晶型b在室温下，将2g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a化合物，加入到100ml的烧杯中，同时加入预先配制好的v水：v甲醇＝1:10的混合溶液12ml，搅拌30分钟后，抽滤出悬浮固体，抽至无液滴。滤饼摊平，放置在阴凉自然风干后得到1.76g白色结晶粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型b，纯度99.63％(hplc归一法)。实施例9晶型a转化为晶型c在室温下，将2g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a化合物，加入到100ml的烧杯中，同时加入预先配制好的v水：v乙醇＝1:3的混合溶液10ml，搅拌30分钟后，抽滤出悬浮固体，抽至无液滴。滤饼摊平，放置在阴凉自然风干后得到1.82g白色结晶粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型c，纯度99.59％(hplc归一法)。实施例10晶型a转化为晶型d在室温下，将2g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a化合物，加入到100ml的烧杯中，同时加入20ml无水乙醇，搅拌30分钟后，抽滤出悬浮固体，抽至无液滴。滤饼摊平，放置在阴凉自然风干后得到1.92g白色结晶粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型d，纯度99.63％(hplc归一法)。实施例11晶型a转化为晶型e在室温下，将2g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a化合物，加入到100ml的烧杯中，同时加入20ml无水丙酮，搅拌30分钟后，抽滤出悬浮固体，抽至无液滴。滤饼摊平，放置在阴凉自然风干后得到1.90g白色结晶粉末，经x粉末衍射测定结果显示为晶型e，纯度99.65％(hplc归一法)。实施例12晶型a转化为晶型f在室温下，将2g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a化合物，平摊在培养皿上，放置在恒湿恒温箱中，设置温度为40℃，相对湿度为10％，5小时后，取样品检测。外观仍为白色结晶粉末。经x粉末衍射测定结果显示为晶型f，纯度99.58％(hplc归一法)。实施例13晶型a转化为晶型g在室温下，将1g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型a化合物平坦在结晶皿上，放入恒温恒湿箱中，温度控制在120℃，相对湿度控制在7％左右，3小时后，在相对湿度保持在7％条件下冷却至25℃，取样品检测。外观仍为白色结晶粉末。经x粉末衍射测定结果显示为晶型g，纯度99.58％(hplc归一法)。实施例16晶型c转化为晶型d在室温下，将1g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型c化合物，加入到100ml的烧杯中，无水乙醇20ml，悬浮搅拌30分钟后，抽滤出悬浮固体，抽至无液滴。滤饼摊平，放置在阴凉自然风干后得到0.92g白色结晶粉末，xrpd测定结果显示为晶型d，纯度99.63％(hplc归一法)。实施例17晶型e转化为晶型g在室温下，将1g3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(s)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2h-吡喃-2-甲酸的晶型e化合物平坦在结晶皿上，放入烘箱中，温度控制在150℃，3小时后，取样品检测。外观仍为白色结晶粉末。xrpd测定结果显示为晶型g，纯度99.61％(hplc归一法)。实施例18晶型的物理性质考察通过对上述所有晶型进行进一步的稳定性、溶解度等相关性质的研究比较后，本发明人惊奇的发现，本发明中公开的晶型中，晶型a具有优良的特性：该晶型溶解度良好，这对药物发挥疗效极其重要，同时还具有纯度高、稳定性好，且工艺简单、成本低廉，在工业生产上具有极大的优越性，适合制剂工艺过程及长期储存。(1)加速稳定性试验晶型a的加速稳定性试验证实了上述的发现：稳定性试验结果表明，晶型a在加速稳定性试验中，外观、x粉末衍射、热分析图谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外，有关物质、含量也均未发生改变，说明晶型a化学稳定性较好，适合药物制剂的制造和长期储存。(2)晶型a的溶解度实验：按中国药典2010版二部凡例(十五)(2)项下规定的方法对晶型a进行了溶解度实验，结果：dmsoh2o晶型a1/3501/4.6本发明晶型的溶解度数据，以g/ml表示。溶解度实验结果表明，晶型a的溶解度较好，将在一定程度提高生物利用度，极大的促进药物疗效的发挥。上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12