本发明涉及一种2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛，简称为“十碳烯醛”，分子式为c10h12o2，分子量为164.2，cas：5056-17-7，十碳烯醛通常为淡黄色粉末状固体，熔点157.0-159.0℃，易溶于甲醇、二氯甲烷，溶于石油醚、乙酸乙酯，微溶于水，是合成类胡萝卜素的关键中间体，在β-胡萝卜素、角黄素、虾青素、番茄红素的合成中有重要的应用。
目前文献报道的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛合成方法主要有以下几种：
上述路线为专利us20020128520、us6673972、us5300658、us5382732等报道的工艺路线，以呋喃为起始原料，与甲醇经过两步加成得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯，1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在路易斯酸催化下与丙烯基甲醚缩合反应得到十碳烯醛骨架，再经碱处理消除甲醇形成双键得到产物。此路线使用到溴素，其价格高、毒性大、且化学性质活泼不稳定，此外缩醛的加成反应中副反应较多，加成的产物仍然是双缩醛结构，可以进一步与丙烯基甲醚缩合发生调聚反应形成多聚物。
上述路线为专利us5276209工艺路线，以1-乙氧基-1-丙烯为起始原料，与原甲酸三乙酯在路易斯酸催化下加成得到1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷，在酸作用下消除一分子乙醇形成2-甲基-3-乙氧基-2-丁烯醛化合物，与乙炔双格氏试剂加成，再脱水形成烯键，三键部分氢化形成双键，最后缩醛脱保护，经七步反应合成十碳烯醛，该工艺反应步骤长，前三步反应控制较难，十碳烯醛总收率只有21％。
专利us6297416b1及us6403838报道了上述以合成维生素a的原料4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛为起始原料，首先用新戊二醇形成缩醛保护物，再碱水解，得到的羟基化合物卤代，与硫化钠反应形成硫醚化合物，硫醚经氧化变成亚砜，再与连二亚硫酸钠反应脱硫双聚缩合得到十碳烯醛的方法。该条路线共有七步反应，反应中涉及保护与脱保护，反应工艺繁琐，不利于工业化生产。
专利ep523534a2以苯亚磺酸钠作连接剂，与两分子的2-(3-氯-1-甲基-1-丙烯基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷反应得到砜化合物，再通过强碱消除苯磺基得到十碳烯醛。该条路线使用的原料2-(3-氯-1-甲基-1-丙烯基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷是由合成维生素a的原料4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛经过缩醛保护、碱水解、卤代三步反应得到，反应路线繁琐，难以工艺化。此路线反应收率较低，总收率只有15％。
专利us5471005a报道丙醛与甲酸甲酯进行claisen缩合反应，再酯化，得到2-甲基-3-烷氧基-2-丙烯醛，而后与乙炔双格氏试剂加成，还原三键成双键，再脱水形成共轭双键得到十碳烯醛。该条工艺路线繁琐，反应步骤长，难以进行工业化生产。
专利us5107030a以1,4-二卤-2-丁烯为原料，经abrozov重排反应得到双膦酸酯化合物，再与丙酮醛缩二甲醇进行wittig-horner反应、脱保护基得到十碳烯醛，总收率报道有39％，该条路线的主要原料丙酮醛缩二甲醇未有工业化产品供应，难以用于工业化合成十碳烯醛。
专利cn101234957a对十碳烯醛的合成方法做出了改进，反式-1,4-二氯-2-丁烯为起始原料，经格氏反应、缩合反应与酸性水解反应合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛，该条路线的难点同样是在于丙酮醛缩二甲醇未见大规模生产报道。
综上可以看出，目前制备2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的方法存在原料难以购买，反应收率低，选择性差，反应路线长，三废较高等难题，因此需要寻求一种新的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成方法解决上述技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛制备方法。该方法使用到的原料易得，反应收率高，操作简便，易于工业化生产。
为达到以上目的，本发明的技术方案如下：
一种2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的制备方法，包括以下步骤：
a)式ⅱ的1,4-二溴-2-丁烯与镁反应得到式ⅲ的格氏试剂，
b)式ⅲ的格氏试剂与式ⅳ的环氧乙烷反应，酸解得到化合物ⅴ，
c)化合物ⅴ经过氧化反应得到化合物ⅵ，
d)化合物ⅵ与甲醛发生羟醛缩合反应得到化合物ⅶ，
e)化合物ⅶ经过临氢异构反应得到式ⅰ的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛；
其反应方程式如下：
本发明方法中，步骤a)中式ⅱ的1,4-二溴-2-丁烯与镁反应得到式ⅲ的格氏试剂。反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种，优选溶剂为四氢呋喃；溶剂用量为1,4-二溴-2-丁烯质量的1-10倍，优选4-6倍；镁与1,4-二溴-2-丁烯的摩尔比为1.9-2.2，优选2.0-2.1；1,4-二溴-2-丁烯的加料方式可以一次性加入，也可滴加加入，优选滴加加入，滴加时间为1-5h、优选2-3h，滴加完成后继续反应0.5-2h、优选1-1.5h，若一次性加入,其与镁的反应时间为1-5h，优选2-3h；格氏反应温度为20-80℃，优选温度为50-60℃；格氏反应的引发剂选自碘单质、溴乙烷、溴丁烷中的一种或多种，优选引发剂为碘单质；引发剂用量为1,4-二溴-2-丁烯的摩尔量的0.01％-10％，优选0.1％-5％。
本发明方法中，步骤b)中，式ⅲ的格氏试剂与式ⅳ的环氧乙烷反应，反应完成后进一步酸解得到化合物ⅴ。环氧乙烷的加料方式可以一次性加入，也可滴加加入，优选滴加加入，滴加时间为1-5h、优选2-3h，滴加完成后继续反应0.5-2h、优选1-1.5h，若采用一次性加入，则环氧乙烷与格氏试剂ⅲ的反应时间为1-5h、优选2-3h；加入环氧乙烷的反应温度为0-100℃，优选30-60℃；环氧乙烷与初始加入的1,4-二溴-2-丁烯的摩尔比例为2.0-2.2，优选为2.05-2.1；反应结束后采用酸溶液进行酸解，所述酸溶液选自硫酸、盐酸、醋酸、磷酸水溶液，优选盐酸水溶液，所述酸溶液浓度为2-20wt％、优选5-10wt％；所述酸溶液用量与初始加入的镁的质量比例为5-50、优选10-15；酸解温度为0-60℃，优选10-30℃；酸解反应时间为10-90min，优选30-60min。反应完成后可以通过减压蒸馏方式脱除溶剂，减压蒸馏绝对压力为100-5000pa，优选为500-2000pa；减压蒸馏温度为30-60℃，优选40-50℃；然后采用真空油泵进行烘干，真空绝对压力为10-100pa，优选20-50pa，烘干温度为30-100℃，优选50-60℃。
本发明方法中，步骤c)中化合物ⅴ经过氧化反应得到化合物ⅵ，氧化反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选溶剂为二氯甲烷；溶剂用量为化合物ⅴ质量的1-20倍，优选5-10倍；氧化反应温度为0-100℃，优选20-30℃；氧化反应时间为2-20h，优选4-6h；氧化剂选自空气、氧气、二氧化锰、双氧水、次氯酸钠中的一种或多种，优选氧气；氧化剂用量为化合物ⅴ的摩尔量的3-30倍，优选为5-10倍；催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、分子筛、沸石中的一种或多种，优选2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)，催化剂用量为化合物ⅴ的摩尔量的0.1-10％，优选为0.5-2％。反应完成后可以通过减压蒸馏方式脱除溶剂，减压蒸馏绝对压力为100-5000pa，优选为500-2000pa；蒸馏温度为20-50℃，优选25-35℃；然后采用真空油泵进行烘干，真空绝对压力为10-100pa，优选20-50pa，烘干温度为30-100℃，优选50-60℃条。
本发明方法中，步骤d)中：化合物ⅵ与甲醛发生羟醛缩合反应得到化合物ⅶ。羟醛缩合反应的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚、石油醚、乙酸乙酯、水中的一种或多种，优选水和/或四氢呋喃；溶剂用量为化合物ⅵ质量的1-10倍，优选3-6倍；甲醛与化合物ⅵ的摩尔比例为2-4，优选为2.1-2.5；通常的，甲醛溶液的质量分数可以是35-45wt％，优选40wt％；反应温度为20-100℃，优选40-60℃；反应时间为2-10h，优选3-5h；羟醛缩合反应的催化剂为碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠；催化剂碱的用量与化合物ⅵ的摩尔比例为0.01-10,优选0.1-1。反应完成后，抽滤即得化合物ⅶ，然后在30-100℃、优选50-60℃条件下将化合物ⅶ烘干。
本发明方法中，步骤e)中，化合物ⅶ经过临氢异构反应得到式ⅰ的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛；反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、正己烷中的一种或多种，优选溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；溶剂用量为化合物ⅶ质量的1-20倍，优选5-10倍；反应温度为0-200℃，优选80-100℃；反应时间为2-20h，优选4-6h；反应绝压为0.1-20mpa，优选1-5mpa；临氢异构反应的催化剂选自镍、钯、钌、铑、铂中的一种或多种，优选钯；催化剂用量为化合物ⅶ摩尔量的0.01-1％,优选为0.05-0.1％；催化剂以负载形式使用，载体可为活性炭、分子筛、沸石，优选为活性炭，催化剂活性组分含量范围为0.5-10wt％，优选1-5wt％。
反应完成后可以通过减压蒸馏方式脱除溶剂，减压蒸馏绝对压力为100-5000pa，优选为500-2000pa；蒸馏温度为30-60℃，优选40-50℃；然后采用真空油泵进行烘干，真空绝对压力为10-100pa，优选20-50pa，烘干温度为30-100℃，优选50-60℃。
本发明的积极效果：本发明提供了一种新的制备2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的方法，该条路线原料易得，经过五步反应得到2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛，反应收率可以达到78-84％，工艺简单，便于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其它任何公知的改变。
气相色谱分析条件：安捷伦气相色谱的聚硅氧烷柱hp-5进行在线测定，气化室温度为250℃，检测器温度250℃，柱温为程序升温：50℃，1min；80℃，1min；10℃/min至250℃，10min，进样量0.2μl。
1hnmr采用brukeravanceⅲ500mhz(cdcl3作溶剂，tms为内标)
实施例1化合物ⅴ的制备
称取100g四氢呋喃、24g(1mol)镁片于2l三口瓶中，而后加入0.1g碘引发反应，而后向体系内滴加106.5g(0.5mol)1,4-二溴-2-丁烯与500g四氢呋喃的混合溶液，控制反应内温在55-60℃，约2h滴加完全，滴加完全后继续保温反应1h，而后向反应液中滴加44.1g环氧乙烷，控制反应温度不超过60℃，2h滴加完全，滴加完全后继续保温反应2h，将反应液缓慢倒入300g5wt％的盐酸中进行酸解，酸解温度不超过10℃，加入完全后继续搅拌30min，分液，减压脱除四氢呋喃(绝对压力1000pa，温度45℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力30pa，烘干温度50℃)得到68.6g化合物ⅴ，产品气相纯度99.2％，收率95.3％。
实施例2化合物ⅴ的制备
称取100g四氢呋喃、25.2g(1.05mol)镁片于2l三口瓶中，而后加入0.1g碘引发反应，而后向体系内滴加106.5g(0.5mol)1,4-二溴-2-丁烯与500g四氢呋喃的混合溶液，控制反应内温在55-60℃，约3h滴加完全，滴加完全后继续保温反应1h，而后向反应液中滴加44.1g环氧乙烷，控制反应温度不超过60℃，约3h滴加完全，滴加完全后继续保温反应1h，将反应液缓慢倒入300g5％的盐酸中进行酸解，酸解温度不超过10℃，加入完全后继续搅拌30min，分液，减压脱除四氢呋喃(绝对压力1000pa，温度45℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力30pa，烘干温度50℃)，得到69.6g化合物ⅴ，产品气相纯度99.2％，收率96.7％。
实施例3化合物ⅵ的制备
称取实施例1制备的28.8g(0.2mol)化合物ⅴ，200g二氯甲烷，0.3g(0.002mol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物于500ml三口瓶中，20℃下搅拌，向体系内鼓入氧气，速度为100ml/min，气相检测反应进程，约5h化合物ⅴ反应完全，向体系内加入100g水终止反应，分液，减压蒸馏脱除有机相溶剂(绝对压力1000pa，温度30℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力20pa，烘干温度50℃)，得到25.6g化合物ⅵ，产品气相纯度99.5％，收率91.4％。
实施例4化合物ⅵ的制备
称取实施例2制备的28.8g(0.2mol)化合物ⅴ，200g二氯甲烷，0.6g(0.004mol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物于500ml三口瓶中，30℃下搅拌，向体系内鼓入氧气，速度为100ml/min，气相检测反应进程，约4h化合物ⅴ反应完全，向体系内加入100g水终止反应，分液，减压蒸馏脱除有机相溶剂(绝对压力800pa，温度25℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力20pa，烘干温度50℃)，得到26.5g化合物ⅵ，产品气相纯度99.5％，收率94.6％。
实施例5化合物ⅶ的制备
称取实施例3制备的28.0g(0.2mol)化合物ⅵ，30g40％的甲醛水溶液，100g5wt％的氢氧化钠水溶液于250ml三口瓶中，60℃保温搅拌4h，而后降温至5℃抽滤，滤饼为淡黄色固体，60℃烘干，得到30.2g化合物ⅶ，产品气相纯度98.1％，收率为92.1％。
实施例6化合物ⅶ的制备
称取实施例3制备的28.0g(0.2mol)化合物ⅵ，30g40％的甲醛水溶液，100g5％的氢氧化钠水溶液于250ml三口瓶中，40℃保温搅拌5h，而后降温至5℃抽滤，滤饼为淡黄色固体，60℃烘干，得到30.8g化合物ⅶ，产品气相纯度98.1％，收率为93.9％。
实施例7化合物ⅶ的制备
称取实施例4制备的28.0g(0.2mol)化合物ⅵ，37.5g40％的甲醛水溶液，160g5％的氢氧化钠水溶液于250ml三口瓶中，60℃保温搅拌4h，而后降温至5℃抽滤，滤饼为淡黄色固体，60℃烘干，得到30.6g化合物ⅶ，产品气相纯度98.1％，收率为93.3％。
实施例8化合物ⅰ的制备
称取实施例5制备的16.4g(0.1mol)化合物ⅶ，100g四氢呋喃，0.164g活性钯含量5wt％的钯碳加入到500ml高压反应釜中，氢气置换三次后，反应压力为1mpa，反应温度为80℃，保温反应5h后，停止反应，反应液抽滤后，减压蒸馏脱除溶剂(绝对压力1000pa，温度45℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力20pa，烘干温度50℃)，得到15.8g化合物ⅰ，产品收率为96.3％，产品气相纯度为99.2％，熔点为157.5-158.6℃。产物经核磁分析，数据为：1hnmr(500mhz，cdcl3)：1.92(s,6h,2ch3)；7.00-7.10(m，4h，2ch＝ch)；9.54(s，2h，2cho)。
实施例9化合物ⅰ的制备
称取实施例6制备的16.4g(0.1mol)化合物ⅶ，100g甲苯，0.164g活性钯含量1wt％的钯碳加入到500ml高压反应釜中，氢气置换三次后，反应压力为5mpa，反应温度为100℃，保温反应4h后，停止反应，反应液抽滤后，减压蒸馏脱除溶剂(绝对压力1000pa，温度45℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力20pa，烘干温度50℃)，得到15.8g化合物ⅰ，产品收率为96.3％，产品气相纯度为99.5％，熔点为157.6-158.4℃。
实施例10化合物ⅰ的制备
称取实施例7制备的16.4g(0.1mol)化合物ⅶ，100g四氢呋喃，0.164g活性钯含量2wt％的钯碳加入到500ml高压反应釜中，氢气置换三次后，反应压力为5mpa，反应温度为90℃，保温反应5h后，停止反应，反应液抽滤后，减压蒸馏脱除溶剂(绝对压力1000pa，温度45℃)，而后真空油泵烘干(真空绝对压力20pa，烘干温度50℃)，得到16.0g化合物ⅰ，产品收率为97.6％，产品气相纯度为99.5％，熔点为157.9-158.6℃。
对比例1
化合物ⅰ的制备
将179.1g(1.013摩尔)1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和0.35g(2.16mmol)无水氯化铁引入2升甲苯。在4小时内送入147.6g(2.026摩尔)丙烯基甲醚。在此期间，反应温度保持在25℃。在进料结束后，混合物在+25℃下搅拌2小时。然后加入400g浓度2％的硫酸水溶液，然后将混合物加热到80℃并且在该温度下搅拌4小时。然后分离水相。再次加入400ml浓度2％的硫酸，并且在于80℃搅拌2小时后分离水相。该操作再重复一次。然后加入1000g浓度5％的碳酸氢钠水溶液，混合物在80-85℃下搅拌3小时。分离出下部的水相，上部的有机相在80℃下用80℃的500ml水洗涤。分离除去水相，并且在减压下将有机相浓缩到1升。将浓缩的有机相冷却到0℃，获得的i的悬浮液在0℃下搅拌1小时。抽滤得到黄色固体，真空油泵烘干(真空绝对压力20pa，烘干温度50℃)，得到65.8g化合物ⅰ，收率40.1％。
以上具体实施方式，并非对本发明的技术方案作任何形式的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围之内。